卵巢肿瘤病理的热点问题-论文

中华临床医师杂志（电子版）２０１３年２月第７卷第４期Ｃｈｉｎ　Ｊ　Ｃｌｉｎｉｃｉａｎｓ（Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ　Ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｆｅｂｒｕａｒｙ１５，２０１３．ｖ０１．７．Ｎ０．４　卵巢肿瘤病理的热点问题　陈晓端　卵巢癌是女性生殖系统致死率最高的肿瘤，近年　来对卵巢肿瘤的研究，特别是有关其发生机制的研究　进展从根本上挑战了经典理论和传统观念。对很多病　理形态特点有了新的认识，对卵巢交界性肿瘤的病理　特征的评估，为临床治疗选择提供了新的启示。在此，　我们对有关卵巢癌发病机制及病理研究热点问题作一　简要介绍。　一、卵巢癌发病机制及起源新说　很长时间以来一直认为卵巢上皮性癌起源于卵巢　表面上皮，现在越来越多的证据显示，卵巢癌起源于卵　巢外盆腔器官。有关卵巢癌发病机制的最新学说，集　中体现在“二元发病模型”和“大部分卵巢癌可能起源　于卵巢外组织”两个方面　。　（一）卵巢癌的二元发病模式　通过对一系列的临床病理分析和分子遗传学研　究，认为卵巢上皮性肿瘤的发生有两种主要的模式：一　种为Ｉ型肿瘤模式，占卵巢癌的约２５％，包括低级别浆　液性癌、黏液性癌、子宫内膜样癌、恶性Ｂｒｅｎｎｅｒ瘤和部　分透明细胞癌等。肿瘤起源于卵巢表面上皮、卵巢上　皮包涵体或输卵管黏膜上皮及子宫内膜异位。相当一　部分内膜样癌和透明细胞癌可能继发于子宫内膜异位　组织　。Ｉ型卵巢癌生长缓慢，大多局限于卵巢内，有　比较明确的前驱病变。它们的遗传学相对稳定，拥有　比较特异的基因突变（包括ＫＲＡＳ、ＢＲＡＦ、ＥＲＢＢ２、　ＰＴＥＮ等），但很少有ＴＰ５３基因的突变。以低级别浆液　性癌为例，其过程包括了一个形态学和生物学渐进的　谱系：即从良性浆液性肿瘤一交界性浆液性肿瘤＿÷低　级别（微乳头型）浆液性癌。该类肿瘤临床进展缓慢，　恶性度低，预后好，有些病程可长达２０多年。超过半　数的患者最终死于广泛的腹腔内播散。　另一种为Ⅱ型肿瘤模式，约占上皮性卵巢癌的　７５％。包括高级别浆液性癌、恶性中胚叶混合瘤（癌肉　瘤）和未分化癌。Ⅱ型卵巢癌具有高度侵袭性，进展　快，常累及卵巢外盆腹腔脏器。组织学上早期的浆液　性癌已表现高级别特征，大多数显示ＴＰ５３基因的突　ＤＯＩ：１０．３８７７／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４－０７８５．２０１３．０４．００９　作者单位：３１０００６杭州，浙江大学医学院附属妇产科医院病理科　Ｅｍａｉｌ：ｃｈｅｎｘｉａｏｄ＠ｚｊｕ．ｅｄｕ．ａｌｌ　・专家笔谈・　变，而少有ＫＲＡＳ基因的突变　Ｊ。大部分Ⅱ型癌很可　能起源于输卵管伞端的上皮内癌，继而播散到卵巢，或　者正常的输卵管黏膜直接种植到卵巢表面形成上皮包　涵体，后者再发生恶性转化。目前尚未发现Ⅱ型卵巢　癌形态学上可识别的前驱病变。该类肿瘤生长迅速，　高度恶性，预后差，占死亡病例的９０％，早期即出现转　移。患者一般死于肿瘤的复发和转移。　（二）起源于输卵管伞端的恶性转变　“大部分高级别浆液性癌来自输卵管伞端”是近年　来研究最热、进展最多，相对比较成熟的学术观点，也　是新的卵巢癌发病理论的核心内容和最大亮点。研究　发现　，大约有４９％～７５％的卵巢原发浆液性癌及腹　膜原发浆腋性癌，伴有“浆液性输卵管上皮内癌（ｓｅｒｏｕｓ　ｔｕｂａｌ　ｉｎｔｒａｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ，ＳＴＩＣ）”和（或）输卵管上　皮异型增生及ＴＰ５３印记；在伴有ＢＲＣＡ突变的卵巢癌　病例，可以发现输卵管原发的病变；在遗传性ＢＲＣＡ突　变携带者的预防性切除标本中，存在不伴有浸润性病　灶的ＳＴＩＣ；９３％的输卵管黏膜恶性转化发生于输卵管　伞端，且有７％为双侧发生；早期输卵管癌、卵巢癌以及　腹膜浆液性癌在Ｐ５３突变的表达方面是一致的；加上　输卵管伞端靠近卵巢表面，动物模型中发现卵巢癌总　是同时伴有输卵管癌。提示肿瘤的起源来自输卵管，　即输卵管上皮恶性转化后，肿瘤细胞可剥脱到卵巢和　（或）腹膜表面形成卵巢和（或）腹膜的浆液性癌。伞　端成为浆液性癌的起源地之一，存在“伞端一卵巢”浆液　性肿瘤的模式。　已证实至少部分卵巢和腹膜的表面上皮性肿瘤与　ＢＲＣＡ基因突变携带者有关　，这些肿瘤可能更直接的　来自输卵管病变，而不是传统认为的全部来自卵巢或　子宫内膜，ＷＨＯ建议将输卵管癌视为遗传性乳腺癌一卵　巢癌综合征的一部分。如果这些认知能在临床上得到　进一步验证，则会给卵巢癌的筛查和预防带来新的希　望。多年来，无数研究致力于探索卵巢癌的早期筛查　方式，但由于Ⅱ型癌（占卵巢癌发病率的３／４和死亡率　的９／１０）很早即发生盆腔广泛播散，因此整体收效甚　微。如果能够确证输卵管是卵巢Ⅱ型癌的主要来源，　那么遗传性ＢＲＣＡ１／２突变及卵巢癌家族史的女性只　需切除双侧输卵管，即可起到很好的预防作用，因此会　大大提高她们的生活质量。我们相信，新的理论和学　中华临床医师杂志（电子版）２０１３年２月第７卷第４期Ｃｈｉｎ　Ｊ　Ｃｌｉｎｉｃｉａｎｓ（Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ　Ｅｄｉｔｉｏｎ）。Ｆｅｂｒｕａｒｙ　１５。２０１３，Ｙｏ１．７，Ｎｏ．４　说必将对卵巢癌的诊断、预防和治疗手段产生突破性　变革和深远影响。　二、对卵巢交界性肿瘤的再认识　（一）卵巢肿瘤的异质性　卵巢肿瘤的异质性是指同一肿瘤中可见到从良性　到恶性的多种形态特点。特别是卵巢黏液性肿瘤这一　特点尤为突出，在同一肿瘤，甚至在同一切片内可见良　性、交界性、恶性成分混合存在。肿瘤分化程度的异质　性，可因取材过少、观察不仔细被遗漏，有时会被部分　区域良性形态所迷惑，掩盖了恶性或交界性的肿瘤本　质。卵巢黏液性肿瘤往往大或巨大，应予充分重视，严　格对标本全面仔细观察，规范取材，避免不必要的　错误。　（二）不同卵巢肿瘤组织学亚型的不同临床病理学　特征　１．浆液性交界性肿瘤：分两种不同的组织学类型：　经典型和微乳头型。绝大多数（９０％）为经典性，微乳　头型仅占５％一１０％。微乳头型的病理特点是乳头粗　大，表面上皮呈绒毛状或细长的微乳头状，乳头轮廓规　整，不合逐级分支，表面纤细的微乳头密集，微乳头的　长度为宽度的５倍，形成水母头样表现。微乳头间互　不融合，轴心含极少量或没有间质。表面上皮核圆形，　胞质少，轻一中度异型，常有小核仁而无纤毛。在纤维血　管轴心周围围绕筛状上皮或微乳头与筛状结构相混合　者也被归入微乳头型中，因而又称微乳头／筛状型。微　乳头型的临床意义表现为，它的长期存活率相对于普　通型要低（前者约为７０％，后者可达９９％），尤其在伴　有外生性或存在卵巢外病灶时；发生淋巴转移的概率　较普通型的要大；微乳头型较经典型更易出现浸润性　腹膜种植，并且出现复发的间隔期也更短；微乳头型可　以合并或在复发后转化为低级别的浆液性癌。因而，　有人认为它是低度恶性浆液型癌的一种特殊类型，甚　至有作者称其为非浸润性微乳头型浆液性癌。但绝大　多数妇科病理学家仍将微乳头型肿瘤放在浆液性交界　性肿瘤中。　诊断微乳头型还应注意以下两点：（１）微乳头型不　能出现间质浸润；（２）微乳头中的核异型不能出现重度　异型性。反之，具备这两点则要考虑乳头状浆液性癌。　在大多数病例中，微乳头型常与经典型混合存在，因此　规定至少在一张切片中，出现微乳头或筛状结构、或二　者共同构成的连续区域融合呈片，其最大径应＞５　ｍｍ，　才能诊断为微乳头型或局部微乳头型。另外，对于这　型病变应充分取材，不要漏诊一些浆液性癌，导致临床　治疗不足。　２．卵巢黏液性肿瘤：分为肠型和宫颈内膜型两型，　肠型占黏液性交界性肿瘤的８５％一９０％，宫颈内膜型　仅占５％～１５％。总体预后良好。需要注意的是，除上　面提到的卵巢黏液性肿瘤的异质性外，肠型肿瘤还应　注意：（１）不能出现浸润，出现浸润要考虑癌变或转移　性病变；（２）一般不会种植，如果出现卵巢外病灶，需要　考虑癌的播散或转移性癌；（３）任何双侧性肠型病变都　必须除外转移性肿瘤。宫颈内膜型还应注意：（１）交界　性范畴涵盖普通交界、上皮内癌和微浸润；（２）可以与　苗勒管其他组织类型合并，特别容易嗜酸性变、子宫内　膜化生或鳞化；（３）常由子宫内膜囊肿演变而来；（４）　可以出现盆腔种植或卵巢以外肿瘤复发。　（三）卵巢交界性肿瘤的微浸润　卵巢交界性肿瘤伴有微浸润，其中以浆液性交界　性肿瘤的微浸润发生比率最高，达１０％～１５％。合并　妊娠的浆液性交界性肿瘤患者微浸润的发生比率更　高，有文献报道可高达８０％。微浸润灶的范围标准　（２００３年交界性肿瘤会议）：倾向任何单一病灶的最大　径≤５　ｍｍ，面积不超过１０　ｍｍ　。多个病灶不应叠加计　算。一般认为，如果微浸润的最大径不超过５　ｍｍ，细　胞的异型性未达到重度（高级别），其预后都非常好　。　（四）交界性肿瘤的淋巴转移　卵巢浆液性交界性肿瘤可以存在淋巴结转移。因　为尚不能确认淋巴结的上皮性病变是与卵巢肿瘤直接　相关还是独立性的病变，建议不使用“淋巴结转移”这　

一名词，而是使用“淋巴结累及”来描述此类病变。　淋巴结累及（１ｙｍｐｈ　ｎｏｄｅ　ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ）是指淋巴结　中出现类似卵巢交界性的上皮增生，通常受累的是盆　腔或主动脉旁及大网膜淋巴结。据报道，卵巢浆液性　交界性肿瘤患者中有５％～２５％的区域淋巴结受累。　这些淋巴结病灶可能是输卵管上皮异位，腺体结构简　单清晰，被覆上皮常可见纤毛；可能是窦中的间皮细　胞，表现为单个或成片的胞质嗜酸性的细胞，易误认为　是肿瘤细胞；可能是来源于Ｍｔｉｌｌｅｒｉａｎ包涵腺体的原发　性浆液性交界性肿瘤；也可能是淋巴窦中的真性转移，　其形态特征具有浆液性交界性肿瘤的特点。必要时免　疫组化标记可以鉴别。多项临床随访观察发现，伴有　淋巴结累及对预后无明显影响。　三、卵巢肿瘤的卵巢外种植　卵巢交界性肿瘤伴有较高频率的卵巢外病变。尤　以浆液性的发生率高，大约有２０％～４６％出现盆腹腔　浆膜及网膜表面的种植。有关腹膜种植病变究竟是真　正的种植（即从卵巢肿瘤上脱落的肿瘤细胞种植到腹　膜表面继续生长），还是独立于卵巢的原发腹膜肿瘤，　一直存在着争议。有学者认为卵巢浆液性交界性肿瘤　所合并的“腹膜种植”可能是来源于第二Ｍｔｉｌｌｅｒｉａｎ系