硫酸氢氯吡格雷合成方法的改进

化学试剂,2009,31(8),664～666硫酸氢氯吡格雷合成方法的改进刘杰,王文峰3,杨琰,迟晓巍(北京赛科药业有限责任公司,北京　100021)摘要:标题化合物的合成需要经过比较苛刻的溴化步骤,对该步骤进行了改良,在收率变化不大的情况下,大大简化了反应过程,使之更有利于工业化生产,具有一定的经济意义。

关键词:硫酸氢氯吡格雷合成;溴化;一锅法中图分类号:R973 文献标识码:A 文章编号:025823283(2009)0820664203收稿日期:2008208225作者简介:刘杰(19812),男,湖南湘乡人,硕士,主要从事心血管及循环系统药物的研究。

硫酸氢氯吡格雷化学名为(S )2α2(22氯苯基)26,72二氢噻吩并[3,22c ]吡啶25(4H )乙酸甲酯硫酸氢盐,是新一代的抗血小板聚集剂,由法国山诺菲(Sanofi )公司研制,商品名为Plavix 。

本品可抑制ADP 诱导的血小板聚集,作用强度和耐受性均高于同属噻吩并吡啶类衍生物噻氯匹定(T iclo 2pidine ),且副作用少。

临床用于预防心肌梗塞、中风或有外周动脉疾病史患者的动脉粥样硬化。

目前国内对硫酸氢氯吡格雷以及其前体氯吡格雷碱的合成报道较少,尚未有完整的全合成的记载。

我们知道,氯吡格雷的结构是一个噻吩和吡啶的骈环和一个取代苯环通过手性的乙酸甲酯侧链连接起来。

根据国外已报道的文献,其合成路线最主要有以下两种:1)以22噻吩乙胺为起始原料,连接手性或消旋的取代苯乙酸甲酯侧链,再拼合吡啶环,消旋体拆分,得到氯吡格雷碱后再成盐,合成路线如下。

2)以邻氯苯乙酸和4,5,6,72四氢噻吩[3,22c ]并吡啶为起始原料,连接手性或消旋的取代苯乙酸甲酯侧链,消旋体拆分,得到氯吡格雷碱后再成盐,合成路线如左下。

其中,第2种路线反应步骤少,各步骤的收率高,适合工业化生产。

但是,在α2溴代侧链邻氯苯乙酸甲酯时,按照通常的溴化方法,反应温度高达130℃以上,可操作性很低。

我们研究发现在溴的回流温度60～70℃左右,反应也能顺利进行,在收率相差不大的情况下,大大提高了操作的便利,使之更有利于工业化生产。

反应温度对溴化反应的影响见表1。

表1　反应温度对溴化反应的影响T ab.1　The effects of temperature on the bromination reaction 序号1234反应温度/℃1301006025反应时间/h 22612收率(HP LC )/%989792541　实验部分111　主要仪器与试剂Y RT 23熔点仪(天津大学精密仪器厂);Unityi 2nova 600型超导核磁共振仪(美国Varian 公司);Z abS pec 高分辨磁式质谱仪(英国VG 公司);岛津LC 210ATP 高效液相色谱仪(日本岛津公司)。

4,5,6,72四氢噻吩[3,22c ]并吡啶盐酸盐(上海氟德化工有限公司);22(22氯苯基)乙酸(江苏海翔化工有限公司);L 2樟脑2102磺酸(上海飞祥化工厂);其他试剂均为工业级。

112　实验操作11211　22(22氯苯基)乙酰氯的合成取500m L 三口瓶,加入340m L 二氯甲烷,加466化　学　试　剂2009年8月入170g(1m ol)22(22氯苯基)乙酸。

搅拌,保持温度20～25℃,缓慢滴加110m L(115m ol)氯化亚砜。

温度升至40～45℃,搅拌2h。

反应中止后,减压蒸发,得到22(22氯苯基)乙酰氯粗品。

11212　22溴222(22氯苯基)乙酰氯的合成向500m L三口瓶中加入上述22(22氯苯基)乙酰氯粗品,加热至58～65℃,搅拌下缓慢滴加52m L(1m ol)干燥过的Br2,加入完毕后回流搅拌2h。

反应终止后,得到22溴222(22氯苯基)乙酰氯粗品。

11213　22溴222(22氯苯基)乙酸甲酯的合成取1L三口瓶,加入上述22溴222(22氯苯基)乙酰氯粗品,搅拌下缓慢加入500m L甲醇,待反应平缓后缓慢加入135m L(1m ol)三乙胺,20～25℃反应2h。

反应终止后蒸干溶剂,加入500m L二氯甲烷,以50m L水洗涤2次,弃去水相,有机相干燥,蒸干,得到237g22溴222(22氯苯基)乙酸甲酯粗品,收率90%。

11214　(R,S)222(22氯苯基)222(4,5,6,72四氢噻吩[3,22c]并吡啶25)乙酸甲酯盐酸盐的合成取2L三口瓶,加入1200m L乙腈,将132g (0175m ol)4,5,6,72四氢噻吩[3,22c]并吡啶盐酸盐和152g(1181m ol)碳酸氢钠加入到乙腈中。

升温至30℃搅拌1h。

加入上述237g(0190m ol)22溴222(22氯苯基)乙酸甲酯。

升温至80～85℃反应8h。

反应结束后,停止加热,自然冷却至20～25℃,过滤,滤液蒸干,加入1200m L乙酸乙酯,搅拌溶解,以10%盐水洗涤3次,弃水相,冷却至0～5℃,加入6215m L浓盐酸,保持温度不变。

固体充分析出后抽滤,滤饼烘干,得到(R,S)222(22氯苯基)222(4,5,6,72四氢噻吩[3,22c]并吡啶25)乙酸甲酯盐酸盐粗品。

向上述粗品中加入800m L乙酸乙酯,加热至回流搅拌泡洗2h,停止加热,自然冷却到20～25℃,过滤,滤饼烘干,得到(R,S)222(22氯苯基)2 22(4,5,6,72四氢噻吩[3,22c]并吡啶25)乙酸甲酯盐酸盐精品230g,收率8514%。

11215　S(+)222(22氯苯基)222(4,5,6,72四氢噻吩[3,22c]并吡啶25)乙酸甲酯的L2樟脑2102磺酸盐的合成将42g(015m ol)碳酸氢钠加800m L去离子水溶解,制成5%碳酸氢钠溶液。

向2L三口瓶内加入900m L二氯甲烷,加入172g(0148m ol)22(22氯苯基)222(4,5,6,72四氢噻吩[3,22c]并吡啶25)乙酸甲酯盐酸盐,搅拌015h,加入上述5%碳酸氢钠溶液,调pH8～9。

停止搅拌,静置1h,取有机相,以去离子水洗涤,分液,有机相加无水硫酸镁干燥,过滤,滤液减压蒸干,得到无色油状液体。

向上述油状液体中加入500m L甲苯,搅拌1h,加入58g(0125m ol)L2樟脑2102磺酸,搅拌溶解后保持反应液温度15～20℃,静置3～4d,过滤。

向滤饼中加入200m L丙酮,25～30℃搅拌5h,15～20℃静置1d,过滤,抽干,得到72g S (+)222(22氯苯基)222(4,5,6,72四氢噻吩[3,22c]并吡啶25)乙酸甲酯的L2樟脑2102磺酸盐,收率27%。

11216　硫酸氢氯吡格雷的合成取250m L三口瓶,加入150m L丙酮,加入72g(0113m ol)S(+)222(22氯苯基)222(4,5,6,72四氢噻吩[3,22c]并吡啶25)乙酸甲酯的L2樟脑2 102磺酸盐,加入11g(0113m ol)NaHC O3固体,升温至60～65℃,反应6h,停止加热,自然冷却至15～20℃,过滤,冰盐浴下将滤液冷却至-5～0℃,缓慢滴加7m L(0113m ol)浓硫酸,搅拌12h,过滤,烘干滤饼,称重,得到41g硫酸氢氯吡格雷,收率75%,纯度9911%(HP LC)。

m1p1 184℃。

1H NMR(600MH z,DMS O2d6),δ:3110(br, 2H,—CH2);3148,3164(d,2H,—CH2);3176(s, 3H,—CH3);3189,4124(d,2H,—CH2);5167(s,H,—CH);6189,6190(br,H,Ar—H);7144,7145(d,H, 3J=6H z,Ar—H);7152～7158(m,2H,Ph—H); 7166,7167(d,H,3J=6H z,Ph—H);7171,7172(d, H,3J=6H z,Ph—H);10151(br,2H,NH+2)。

13C NMR(150MH z,DMS O2d6),δ:2214;4911;5014; 5317;6516;12511;12515;12815;13013;13017; 13117;13213;13413;16714。

FAB2MS,m/z,%: [M+H]+,32210。

参考文献:[1]陈子明,杜玉民,鲍春和,等.氯吡格雷合成路线图解[J].中国医药工业杂志,2002,33(4):2062208.[2]BOUISSET M,RADISS ON J.Process for the preparation ofphenylacetic derivatives of thienopyridines:EP,420706[P].1991204203.[3]E DW ARD L,C OMPERE J R.Synthesis ofα2hydroxyarylacetic acids from brom oform,arylaldehydes,and potassium566第31卷第8期刘杰等:硫酸氢氯吡格雷合成方法的改进hydroxide with lithium chloride catalyst[J].Chem., 1968,33(6):256522566.[4]DESC AMPS M,RADISS ON J.Preparation of methylα2[4,5,6,72tetrahydrothieno[3,22c]pyrid252yl]22′2chlorophenyl ac2 etate:EP,466569[P].1992201215.[5]BAK ONYI M,CS AT ARI N M,M O LNAR L M,et al.New pro2cess for preparation of methyl(22halophenyl)(6,72dihydro2 4H2thieno[3,22c]pyridine252yl)acetate with antithrombotic activity:W O,9851689[P].1998211219.[6]W ANGLi2xin,SHE N Jian2fen,T ANG Y i,et al.Synthetic im2provements in the preparation of clopidogrel[J].Org.Process Res.Dev.,2007,11:4872489.Improved synthesis of clopidogrel bisulfate LIU Jie,WANG Wen2feng3,Y ANG Yan,CHI Xiao2wei(Beijing Seike Pharma2 ceutical C o.,Ltd.,Beijing100021,China),Huaxue Shiji,2009, 31(8),664～666Abstract:As reported,the bromination step in the synthesis of clopidogrel bisulfate was proved to be less feasible.In this arti2 cle,the bromination method was m odified to obtain the yield al2 m ost as high as the conventional one,and made the new route m ore feasible and economical for batch operation in a commercial scale.K ey w ords:synthesis of clopidogrel bisulfate;bromination;one pot synthesis(上接第662页)Synthesis of room2temperature ionic liquid[Bmim]PF6and study on excess molar volumes of[Bmim]PF6with acetoni2 trile XU Ying2jie31,SHEN Jian2feng2,WANG Qi2wei2,LIN Hui1 (1.C ollege of Chemistry&Chemical Engineering,Shaoxing Uni2 versity,Shaoxing312000,China;2.Zhejiang Zhenyuan Pharma2 ceutical C o.,Ltd.,Shaoxing312000,China),Huaxue Shiji, 2009,31(8),661～662;666Abstract:A room temperature ionic liquid212butyl232methylimi2 dazolium hexafluorophosphate([Bmim]PF6)———was prepared,and its structure was characterized and con firmed by IR spec2 trometry.The excess m olar v olumes(V E)of binary liquid mix2 tures of[Bmim]PF6with acetonitrile were determined in the whole range of composition using the Anton Paar DM A602digital densimeter at25℃.Excess m olar v olumes of the binary liquid mixture were negative in value,which indicated that the interac2 tion of binary liquid mixtures was dominated by weak chemical interaction.Excess m olar v olumes reached an extreme point,when the m ole fraction of[Bmim]PF6was0125,which indicated that the interaction of binary liquid mixtures was at its maximum.K ey w ords:imidazole;ionic liquid;density;excess m olar v olumes(上接第663页)参考文献:[1]上海医药工业研究院.药品集[M].上海:上海科学技术出版社,1985:135.[2]MICHE L B,LOUIS F.N2(Hydroxyalkyl)cinnamamides:DE,2015447[P].1970210215.[3]许景峰.肌松药羟乙桂胺的合成[J].中国医药工业杂志,1988,12(2):78.[4]Y AN T ing2ren,W U Y in2wen,Y UAN Feng2yan,et al.Im2proved preparation of muscle relaxant idrocilamide[J].Chin.J.Pharm.,1991,22(10):4432444.[5]ZH ANG Jing2sheng.S tudy on the synthetic conditions of N2(22hydroxy ethyl)cinnamamide[J].J.Shanxi Univer sity, 2001,24(3):2442245.Studies on synthesis of N2(22hydroxyethyl)cinnam amide XIU Jing2hui a,QUAN Ying2chun a,ZHENG Guang2hao a,G UAN Li2ping3a,b(Y anbian University,a.C ollege of Pharmacy,Y anji 133000,China;b.K ey Laboratory of Natural Res ources of Chang2 bai M ountain&Functional M olecules,Ministry of Education, Y anji133002,China),Huaxue Shiji,2009,31(8),663;666 Abstract:N2(22Hydroxy ethyl)cinnamamide was synthesized by one2step reaction using cinnamic acid as the starting material. The m olar ratio of cinnamic acid to methyl chloroformate,and ethanolamine was1∶1108∶2.The chemical structure of the target compound was con firmed by IR,1H NMR and MS.The yield of the title compound was75%.K ey w ords:N2(22hydroxyethyl)cinnamamide;synthesis666化　学　试　剂2009年8月。