4-羟基香豆素类化合物与对醌的Michael加成反应

２０ｏ８年６月　

第２９卷第６期　韶关学院学报・自然科学　

Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｓｈａｏｇｕａｎ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ。Ｎａｔｕｒａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅ　Ｊｕｎ．２００８　

Ｖｏ１．２９　Ｎｏ．６　

４一羟基香豆素类化合物与对醌的Ｍｉｃｈａｅｌ加成反应　

张圣领　

（韶关学院化学与环境工程学院，广东韶关５１２００５）　

摘要：综述了不同条件下４一羟基香豆素类化合物与对醌的Ｍｉｃｈａｅｌ加成反应及其反应机理．在丙酮一水中，４一羟基　香豆素类化合物与１，４一苯醌反应生成２，３一二取代一１，４一苯醌，与１，４一萘醌反应生成２，３－－＂取代～１，４一蔡醌．在丙　

酮一水中，吡啶存在下，４一羟基香豆素类化合物与１，４一苯醌反应生成两性离子化合物；类似反应条件下，得到４一羟　

基喹啉酮两性离子化合物．４一羟基香豆素类化合物与２，３一二氯一５．６－－＂氰基对苯醌反应获得了新的螺环化合物．　

关键词：４一羟基香豆素；对醌；Ｍｉｃｈａｅｌ加成反应　

中图分类号：Ｏ６２１．３　文献标识码：Ａ　文章编号：１００７－５３４８（２００８）０６－００６９－０５　

４一羟基香豆素衍生物具有广泛的生物活性，如抗凝血Ⅲ、抗菌　和抑制ＨＩＶ—ｌ蛋白水解酶［３　等．利用４一　

羟基香豆素类化合物３一碳原子的亲核性是合成４一羟基香豆素衍生物的重要方法之一『４　酒昆结构单元是许多　

生物活性化合物的活性必需部位。如维生素Ｋ１和Ｋ２、大黄素、辅酶Ｑ、蒽醌类抗生素等都含有醌结构单元．　基于此。４一羟基香豆素类化合物与醌的Ｍｉｃｈａｅｌ加成反应研究得以开展．但主要集中于与邻醌反应的研究，　

反应生成Ｃｏｕｍｅｓｔａｎ类化合物［５］．而４一羟基香豆素类化合物与对醌进行Ｍｉｃｈａｅｌ加成反应的研究报道较少．　

Ｗａ　等［６］报道了，４一羟基香豆素与对苯醌反应生成单取代对苯醌１；Ｂｕｇｇｌｅ等　研究了４一羟基香豆素与　

１，４一萘醌的反应，产物为一多环化合物２（图１）．　

ｏ　

化合韧１　化合物２　ｏＨ　

图１化合物１和２的分子结构　深化４一羟基香豆素类化合物与对醌的Ｍｉｃｈａｅｌ加成反应的研究，在合成方法学和发现具有生物活性的　

４一羟基香豆素衍生物上，具有重要意义．对这一反应的系统研究，发现了一些新的反应特点，合成出了系列结　

构新颖的化合物．本文报道相关的研究结果和研究思路．　

１　４一羟基香豆素类化合物与对醌的ＭｉｃｈａｅＩ加成反应　

１．１　４一羟基香豆素类化合物与１。４一苯醌的Ｍｉｃｈａｅｌ加成反应　

前期，笔者按文献报道的方法，使４一羟基香豆素与１＇４一苯醌反应，粗产物经重结晶、真空干燥，得到一黄色　

化合物．反应现象、产物外观与文献报道一致．但ＭＳ（ＥＳＩ）分析表明该化合物分子量为４２８，说明产物是二一ｆ４一羟　基香豆素基）一１，４一苯醌３（图２），而不是文献报道的单＿４一羟基香豆素基一１，４一苯醌１（其分子量是２６８）．１Ｈ　ＮＭＲ　

检测和化合物晶体结构（图２）进一步表明，化合物为双　羟基香豆素基）一１，４－苯醌，而不是单取代一１＇４一苯醌ｒ８］．　

收稿日期：２００８—０３—２１　基金项目：国家冉然科学基金资助项目（２０６７２１４８）　作者简介：￣（１９６７一），男，江西信丰人，韶关学院化学与环境Ｔ程学院副教授，博士，主要从事具有生物活性有机小分子的设计与合成研究．

　维普资讯 http://www.cqvip.com ・７Ｏ・　韶关学院学报・自然科学　２００８焦　

图２化合物３的合成反应式和晶体结构　４一羟基香豆素类化合物与１，４一苯醌反应生成２，３一二取代一１，４一苯醌的反应机理推测如图３所示．４一羟基　香豆素与１，４一苯醌进行１，４一亲核加成生成单取代对苯二酚４，接着被１，４一苯醌氧化生成单取代一１，４一苯醌５；　第二个４一羟基香豆素分子进攻单取代一１，４一苯醌５，然后异构成对酚，对酚再被对苯醌氧化得到最终产物．从　

反应有对苯二酚生成和氮气保护下仍得到２，３一二取代一１，４一苯醌可知：１，４一苯醌不但参与反应，而且在反应　中起氧化对酚的作用．　

ｏ　ＯＨ　／　，　，　、　＼夕、ｏ　。　

化台袖４　化台匏５　ＯＨ　）《　。　

２）ｏ　ｏ　

图３合成化合物３的反应机理　有关活泼亚甲基化合物与Ｉ，４一苯醌的Ｍｉｃｈａｅｌ加成反应的研究结果表明，反应产物均为２，５一二取代产　物或其环化物（图４）ｃ引．４一羟基香豆素作为一典型亚甲化合物与１，４一苯醌进行Ｍｉｃｈａｅｌ加成反应却得到２，３一　二取代产物，这是目前报道的唯一例外．　

Ｏ．．　ｏＨ　ＣＮ　《》＋ＮＣＣＨ２ＣＯＨ　售　ｒｃ２　。ｃ∥…　ｓ　

０　ＣＮ　ＯＨ　

一　∞　ＯＨ　ＣＯＲ　＇

一　∞　

Ｒ　图４亚甲基化合物与１，４’苯醍的反应　１－２　４一羟基香豆素类化合物与１，４一萘醌的Ｍｉｃｈａｅｌ加成反应　

在此基础上，笔者研究了４一羟基香豆素类化合物与１，４一萘醌的Ｍｉｃｈａｅｌ加成反应．同样，反应也生成　２，３一二取代产物６　们，且与Ｂｕｇｇｌｅ的报道不同（图５）．　

图５化台物６的合成反应式　２　４一羟基香豆素两性离子化合物的合成　

根据４一羟基香豆素类化合物与１　苯醌反应生成Ｚ３一二取代一１，４一苯醌的反应机理，笔者设想，在４＿羟基香　豆素与ｌ，４一苯醌的反应体系中加人吡啶，这样，反应过程中生成的单取代～１　苯醌Ａ在吡啶作用下失去酚羟基　质子转化为阴离子Ｂ（图６）．Ｂ、Ｃ、Ｄ之间的共振互变，可以把负电荷传递到单取代对醌的３位上．如此可以消弱３　

位的亲电性，阻止４＿羟基香豆素亲核进攻单取代１　苯醌，从而可获得２＿（４＿羟基香豆素基）一１，４－苯醌Ａ．　。　

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一　

ｏ　２　、　、　

一　一　

图６碱性条件下４一－羟基香豆素与１，４一苯醌反应过程的推测　为此，在合成２，３一二取代对苯醌的反应体系中，加入两倍当量的吡啶，意外地，反应并没有生成２一（４一羟　

基香豆素基）一１，４一苯醌，而是得到了一个结构新颖的两性离子化合物７（图７）．其波谱特征及晶体结构（图７）　

确证了化合物的分子结构…３．　

ＯＨ　

＋　＼　、。，，　＋　

Ｏ　Ｒ化台铀７　

图７两性离子化合物的合成反应式和晶体结构　合成两性离子化合物的反应机理如图．８所示，４一羟基香豆素与对苯醌生成单取代对苯二酚８，８被对苯　

醌氧化生成单取代对苯醌９，吡啶从单取代对苯醌９的３位亲核加成得到产物７．由于毗啶翁盐的强吸电子　

性，化合物７不能被对苯醌氧化而保持对酚形式．　

Ｏ　＂ｌ，４￣Ｎｕｄｅｏｐ　卫　

化合物８　化台物９　化合物７　

图８两性离子化合物的合成反应机理　３　４一羟基一２一喹啉酮两性离子化合物的合成　

４一羟基喹啉一２一酮是４一羟基香豆素的电子等排体．４一羟基喹啉酮类化合物有多样的生物活性，如能拮抗　Ｎ一甲基一Ｄ一门冬氨酸受体　和５一羟基色胺酸受体［１３】．最近，Ｆｒｅｅｍａｎ等发现这类化合物是具有潜在开发价值　

的非核苷ＨⅣ一１逆转录酶抑制剂［１４－．　

与４一羟基香豆素类似，４一羟基喹啉一２一酮的３一碳原子也具有较好的亲核性．如在碱性条件下。４一羟基喹　

啉一２一酮与卤代烃能进行亲核取代反应（图９）［１５１．　

Ｎ—ａＯＨ，２４ｈｒ　

图９　４一羟基喹啉一２一酮与卤代烃的反应式　笔者设想，在合成香豆素两性离子化合物的类似条件下，４一羟基喹啉一２一酮、１，４一苯醌与吡啶反应，也能　

合成到相应的两性离子化合物．实验结果表明，反应能得到相应的两性离子化合物ｌｏ（Ｉ￣ｌ０）　３．

　维普资讯 http://www.cqvip.com ・７２・　韶关学院学报・自然科学　２００８拄　

Ｒ　Ｈ　

化台物１０　

图１　０　４一羟基喹啉—２一酮两性离子化合物的合成反应式　４　４一羟基香豆素类化合物与２，３一二氯一５，６一二氰基对苯醌的反应　

在研究４一羟基香豆素类化合物与对醌的反应中，笔者发现，４一羟基香豆素类化合物与２，３一二氯一５，６一二　氰基对苯醌（ＤＤＱ）间的一个新的反应，通过这个反应合成了一类结构新颖的螺环化合物ｌ１（图１１）㈣．化合　物中常规的酰胺键以罕见的烯醇形式存在．这个反应的发现有助于进一步理解ＤＤＱ的化学性质．　

＋　礅０　９　＋　

ｏ　Ｎ　嗽　

Ｎ　ｇｌａ　ｃｉａＩ　ａｃｅａｃ　ａｃｉｄ　

化合物１１　

图１　１螺环化合物的合成反应式　５结语　

研究了４一羟基香豆素类化合物与对醌的Ｍｉｃｈａｅｌ加成反应，发现了一些新的反应特点，合成出了系列结　构新颖的化合物．研究还发现，部分化合物表现出生物活性，如抑制　一糖苷酶活性、抗肿瘤活性．近期，笔者利　

用４一羟基香豆素类化合物与对醌的Ｍｉｃｈａｅｌ加成反应特点，开展合成苯并嗯唑两性离子化合物１２和　Ｃｏｕｍｅｓｔａｎ类化合物１３的研究（图１２）．苯并嗯唑和Ｃｏｕｍｅｓｔａｎ类化合物是具有广泛生物活性的化合物．　

化台怕１２　化合袖１３　

图１２苯并嗯唑两性离子化合物１２和Ｃｏｕｍｅｓｔａｎ类化合物１３的分子结构　

参考文献：　［１］Ｃａｍｐｂｅｌｌ　Ｈ　Ａ，Ｌｉｎｋ　Ｋ　Ｐ．Ｔｈｅ　ｉｓｏｌａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃ　ａｇｅｎｔ［Ｊ］．Ｊ　Ｂｉｏｌ　Ｃｈｅｍ，１９４１，１３８：２１—３３．　［２］Ｌａｕｒｉｎ　Ｐ，Ｆｅｒｒｏｕｄ　Ｄ，Ｋｌｉｃｈ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ａｎｄ　ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｎｏｖｅｌ　ｒａｇｈｌｙ　ｐｏｔｅｎｔ　ｃｏａｍａｒｉｎ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ［Ｊ］．Ｂｉｏｏｒｇ　＆Ｍｅｄ　Ｃｈｅｍ　Ｌｅｔｔ，１９９９，９：２０７９—２０８４．　［３］Ｂｏｕｒｉｎｂａｉａｒ　Ａ　Ｓ，Ｔａｎ　Ｘ，Ｎａｇｏｍｙ　Ｒ．Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆｔｈｅ　ｏｒａｌ　ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔ，ｗａｒｆａｒｉｎ　ｏｎ　ＨＩＶ一１　ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＡＩＤＳ，　１９９３，７：１２９—１３０．　［４］蒋虹，屠树江，房芳，等．微波辐射下“一锅煮”法合成２一氨基一３一氰基＿４一芳基－４Ｈ，５Ｈ一吡喃一［３，２－ｃ］苯并吡喃＿５一酮［Ｊ］．有　机化学，２００４，２４（１　１）－１４５８—１４６２．　［５］Ｂｈａｌｅｒａｏ　Ｕ　Ｔ，Ｍｕｒａｌｉｋｒｉｓｈｎａ　Ｃ，Ｐａｎｄｅｙ　Ｇ．Ａｎ　ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ　ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｆ　ｃｏｕｍｅｓｔａｎｓ：ａ　ｐｒｏｂａｂｌｅ　ｂｉｏｇｅｎｅｔｉｃ　ａｐｐｒｏａｃｈ［Ｊ］．Ｓｙｎｔｈ　Ｃｏｍｍｕｎ．１９８９：１３０３．—１３０７．　［６］Ｗａｇｈ　Ｕ　Ｍ，Ｕｓｇａｏｎｄａｒ　Ｒ　Ｎ．Ｃｏｕｐｌｉｎｇ　ｏｆ　４－ｈｙｄｒｏｘｙｃｏｕｍａｒｉｎ　ｗｉｔｈ　ｐ－ｂｅｎｚｏｑｕｉｎｏｎｅ：ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｆ　ＩＩ—ｈｙｄｒｏｘｙｃｏｕｍｅｓｔａｎｓ［Ｊ］．Ｉｎｄｉａｎ　Ｊ　Ｃｈｅｍ，１９７６，１４Ｂ：８６１—８６３．　［７］Ｂｕｇｇｌｅ　Ｋ，Ｄｏｎｎｅｌｌｙ　Ｊ　Ａ，Ｍａｈｅｒ　Ｌ．Ｒｅａｃｔｉｏｎ　ｏｆ　４－ｈｙｄｒｏｘｙｃｏｕｍａｒｉｎ　ｗｉｔｈ　１，４一ｑｕｉｎｏｎｅｓ［Ｊ］．Ｊ　Ｃｈｅｍ　Ｉｎｄ（Ｌｏｎｄｏｎ）．１９７３：８８—８９．　［８］Ｚｈａｎｇ　Ｓ　Ｌ，Ｈｕａｎｇ　Ｚ　Ｓ，Ｓｈｅｎ　Ｙ　Ｄ，ｅｔ　ａ１．Ｔｈｅ　ｕｎｉｑｕｅ　ｒｅｇｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｆｏｒｍａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｄｉｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ一１．４一ｂｅｎｚｏｑｕｉｎｏｎｅｓ　ｇｅｎｅｒａｔｅｄ　ｆｒｏｍ　ｔｈｅ　ｒｅａｃｔｉｏｎ　ｏｆ　４－ｈｙｄｒｏｘｙｃｏｕｍａｒｉｎｓ　ｗｉｔｈ　１，４－ｂｅｎｚｏｑｕｉｎｏｎｅ［Ｊ］．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ，２００６，４７：６７５７—６７６０．　ｏ　ｏ　Ｉｚ