药物合成反应(第三版_闻韧)第二章烃化反应

镇痛药美沙酮（methadone) 中间体 镇痛药美沙酮（ 苯 乙
CH CN Cl
CH 3 CH CH 2 N(CH 3 ) 2 , N aN H 2
CN C
月青
烃 化 反 应
回流,
3h
CH CH3
C H 2 N(C H 3 ) 2
37%
镇静催眠药格鲁米特中间体
CN H2 C CN
C2H5Br, NaNH2 回流, 4h
CH C CH3 H2
95%
药
H 3C O
米中间体
H 3C O CN
H 3C O
H2 C
(C H 3 ) 2 C H B r , Na O H CN r.t. , 8h
H 3C O
CH C H (C H 3 ) 2
80%
2. 烯胺的C-烃化 烯胺的C
H O R1 R3 OH CH R2 R4 N R4 R3 C CH R2 R3 H N C C R2
O C H C Bu-n
O C OEt + Br
n-Bu
O CH3CCH2COOEt + n-BuBr NaOEt 69~72% Cl
O CH3CCH2CHOOEt Bu-n
CH2(CO2Et)2 +
NaOEt 61%
CH(CO2Et)2
CH3COCH2 COCH3 + CH3 I
K2 CO3 75~77%
3. 烃基的异构化
碳正离子重排
CH3 H3C C H
+ CH2CH2 CH2Cl
AlCl3
+
HCl
H3C CH2 CH2CH2Cl + AlCl3 CH3CH2CH2 AlCl4 H 3C

生溶剂化作用，明显降低其亲核活性。而在极性的
非质子溶剂中，醇盐的亲核性和其碱性一样，得到
了加强，有利于反应的进行。
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（3）应用特点
① 二苯甲醚的合成 苯海拉明-主要用途
抗组胺药，具有抗组织胺H1受体 的作用，对中枢神经有较强的抑 制作用。适用皮肤粘膜的过敏性 疾病，如荨麻疹、枯草热，过敏 性鼻炎等。还可用于预防晕船、 晕车、晕飞机等晕动病。
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合成路线
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② 改进的Williamson反应用于醚的合成（自学）
用醇铊代替醇钠，使得反应条件温和且选择性高
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③ 环醚的制备
卤代醇在碱性条件下的环化反应, 即分子内Williamson 反应 , 是制备环氧乙烷、环氧丙烷及高环醚类化合物 的方法。
分子内亲核取代 (Intramolecular Nucleophilic Substitution )
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下一次课程预习内容
第二节 氮原子上的烃化反应
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二、亲电取代反应（Friedel-Crafts烃化)
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第二节 氧原子上的烃化反应
（The O-Alkylation Reaction ）
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基本要求
1. 熟悉醇和酚的氧原子烃化反应的机理；
2. 掌握反应的影响因素、各类烃化试剂的特点 与应用范围； 3. 了解不常见烃化试剂的应用。
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一、醇（alcohol）的O-烃化（醚化）（重点）
（1）反应机理 反应机理可以是SN1，也可以是SN2，取决于卤代 烃的结构。 ① SN2 （双分子亲核取代）
从X的背面进攻
构型翻转
伯卤代烷（RCH2X）按SN2历程 随着与X相连的C的取代基数目增加，趋向SN1历程

O
O
C2H5 C2H5
NH ONa
HCl
C2H5
NH
C2H5
NH O
NH
O
O
盐酸普鲁卡因（ProcaineHydrochloride)的合成
➢ 盐酸普鲁卡因为局部麻醉药，作用强，毒性低 ➢ 临床上主要用于浸润、脊椎及传导麻醉 ➢ 化学名为对氨基苯甲酸2-二乙胺基乙酯盐酸盐 ➢ 化学结构式为：
H2N
化学选择性 化学选择性
区域选择性
化学选择性
我国抗癌药物紫杉醇合成成功
文章来源: 健康报
第四军医大学化学教研室张生勇教授课题组经过9年攻关， 在国内首次利用手性催化技术合成出抗癌药物紫杉醇。
紫杉醇和多烯紫杉醇是高效、低毒、广谱的抗癌药，广 泛用于治疗乳腺癌、卵巢癌、子宫癌等妇科肿瘤，对于某些 晚期肿瘤也有明显疗效。
Br2 CH3 COOH
P
O BrCH2 C-Br
X
溴乙酰溴
Br2 PCl3
BrCH2COOH
NH3 NH2-CH2COOH
第三节 醇、醚的卤素置换反应
一、醇的卤素置换反应
1 与HX反应 HI﹥HBr﹥HCl﹥HF 叔﹥仲﹥伯
2 与氯化亚砜、氯化砜的反应
S O2Cl
o C2O H H P y
o C2C H l
1S,2S (+)
仅1R,2R（-）型有抗菌活性, 临床使用
合成路线如下
O2N
Br2 , C6H5Cl COCH3
O2N
COCH2Br (CH2)6N4 , C6H5Cl O2N
COCH2Br(CH2)6N4
C2H5OH HCl , H2O O2N
(CH3CO)2O COCH2NH2 . HCl CH3COONa O2N

谢谢！
在使用得当时很 少遇到 抵抗。 ——塞 ·约翰 逊 2、权力会使人渐渐失去温厚善良的美 德。— —伯克
3、最大限度地行使权力总是令人反感 ；权力 不易确 定之处 始终存 在着危 险。— —塞·约翰逊 4、权力会奴化一切。——塔西佗
5、虽然权力是一头固执的熊，可是金 子可以 拉着它 的鼻子 走。— —莎士 比
61、奢侈是舒适的，否则就不是奢侈 。——CocoCha nel 62、少而好学，如日出之阳；壮而好学 ，如日 中之光 ；志而 好学， 如炳烛 之光。 ——刘 向 63、三军可夺帅也，匹夫不可夺志也。 ——孔 丘 64、人生就是学校。在那里，与其说好 的教师 是幸福 ，不如 说好的 教师是 不幸。 ——海 贝尔 65、接受挑战，就可以享受胜利的喜悦 。——杰纳勒 尔·乔治·S·巴顿