胃癌侵袭转移的规律及防治对策研究进展

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胃癌侵袭转移的规律及防治对策研究进展

张燕华’李雁

【关键词】胃癌；侵袭转移；复发；防治

【中图分类号】Ｒ７３５．２【文献标识码】Ａ【文章编号】１００４－５５１１（２０１０）０３－０１７９－０４

胃癌（ｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒ，ＧＣ）是世界范围内第二常见

恶性肿瘤¨’２１，其中４２％发生在我国ｐＪ。２００５年我国胃癌新发病例４０万，死亡病例３０万，居我国癌症死因

第三位，仅次于肝癌和肺癌”声１。目前胃癌治疗是以

手术为主的综合治疗模式，但术后复发转移为治疗失

败的主要原因，也是胃癌的首要死因。本文重点探讨

胃癌侵袭转移的方式及临床防治策略。

１ＧＣ侵袭转移的规律・１７９・

肿瘤侵袭转移是一个多因素参与、多步骤演变的

动态过程，主要包括原发瘤形成、肿瘤细胞进入循环

系统、从循环系统进入继发器官形成转移瘤几个过

程。侵袭转移途径主要有直接蔓延、经淋巴道、经血

道及种植转移等。

１．１ＧＣ转移复发形式ＧＣ术后复发与转移率均较

高，主要有腹膜复发、局部复发（包括胃局部淋巴结、

胃床、吻合口复发）、血行转移（包括肝脏、肺、骨、脑等

器官）及淋巴道转移等几种形式（见表１）。

表１ＧＣ转移复发形式

ＮＲ：未报告

腹膜转移癌（ｐｅｒｉｔｏｎｅａｌｃａｒｃｉｎｏｍａｔｏｓｉｓ，ＰＣ）是ＧＣ

最常见转移复发形式，常见的临床表现为肠梗阻与腹

水㈨。１５％。５０％或更多的病人在手术探杳时已发

生ｐＣｔ川，进展期患者术后和／或行辅助治疗后Ｐｃ也

基金项目：教育部新世纪优秀人才支持计划（编号：ＮＣＥＴ—０４—０６６９）；全国优秀博士学位论文作者专项资金资助项目（编号：２００４６４）作者单位：４３００７１湖北武汉，武汉大学中南医院肿瘤科肿瘤生物学行为湖北省藿点实验室通信作者：李雁，Ｅ—ｍａｉｌ：ｌｉｙａｎｓｄ２＠１６３．ｃｏｒｎ・现在昆明医学院第一附属医院放疗科工作为首位复发原因，约３５％～６０％的复发患者为腹膜复发捧“副（表１）。发生ＰＣ的患者预后差，中位生存期

不足６个月¨４“引。Ｇｃ腹膜转移的机制尚无定论，目

前有三种理论№’１¨：①肿瘤细胞剥脱理论。肿瘤浸润

穿透浆膜层（Ｉ＂３期及以上），肿瘤细胞即可能从原发

瘤剥离、脱落、种植于腹腔，形成ＰＣ¨引；②种子一土壤

理论。为防止脱落至腹腔的肿瘤细胞播散至循环系

统，腹膜屏障限制肿瘤细胞进一步侵袭移动，但腹膜

屏障本身分泌的生长因子、营养素等粘蛋白分子也是肿瘤生长的丰富“土壤”，促进ＰＣ形成；③腹膜淋巴孔

理论。Ｙｏｎｅｍｕｒａ¨９’驯提出了一种新的腹膜淋巴孔解

万方数据・１８０・

剖学结构，称为淋巴孑Ｌ（１ｙｍｐｈａｔｉｃｏｒｉｆｉｃｅｓ），与腹膜下

淋巴隙和乳斑（一种微小细胞器，含淋巴管、淋巴细胞、腹膜巨噬细胞，主要分布于大网膜和盆腔腹膜）交

通，腹腔内游离癌细胞常种植于腹膜淋巴扎并在间皮细胞下淋巴间隙内增殖，形成ＰＣ。腹膜淋巴孔常在

膈肌底面、小肠系膜、大网膜、大肠肠脂垂和盆腔腹膜

等特定位置分布，这也解释了上述位置较晚发生转移的现象。ＧＣ远处转移（血道与淋巴道转移）发生率仅次于ＰＣｆ８’１０’１１’１３】，在进展期ＧＣ中发生甚至超过ＰＣ【９’１２Ｊ。肝脏为ＧＣ血道转移最常见靶器官，其次为肺脏、骨等

器官‘１０’１３’２１’２２３。早期ＧＣ患者预后较进展期ＧＣ好，转移复发率

低于进展期ＧＣ，复发形式也不同于进展期旧。１。韩

国一项大样本研究∞副中，３８８３例早期ＧＣ有２．２％（８５例）复发，５５．７％为远处转移，３４％局部复发，１０．

３％腹膜复发。国内的一项研究Ⅲ１则显示，３０８例早期ＧＣ行根治术后，２４５例完成随访，１２．２４％（３０例）

复发，其中有８例血行转移，４例腹膜复发，７例吻合

口复发，９例胃床复发。由此，早期ＧＣ患者最常见的复发形式为远处转移与局部复发（胃床及吻合口），腹

膜复发率则低于前两者。肝脏仍然为远处转移最常

见器官，其次为肺、骨。早期ＧＣ复发后预后差，死亡率近９４％［２３１。

１．２复发时间了解ＧＣ复发时间有助于Ｉ临床工作中针对ＧＣ不同阶段的主要复发形式进行重点随访监

测。Ｒｏｖｉｅｌｌｏ等１１圳的研究显示，ＰＣ平均复发时间１６

（２—７３）个月。５２％病例在第一年复发，２９％于第二年复发，１９％两年之后复发。Ｕｆｉａ¨纠的报道中，ＧＣ中

位复发时间１６（２—５０）个月，其中８２％的病例发生于

术后２年内。Ｍｏｏｎ等埔１对进展期ＧＣ进行了１５年随访，发现ＧＣ术后５年内复发率最高（４１％），主要为

ＰＣ；５一１０年内８．８％复发，主要为远处转移；１０年后

仍有２％复发，主要为远处转移。可见，ＧＣ术后复发时间可能短至２个月，４０％一

８３％或更多的病例５年内转移复发，尤其多见于前２

年，最常见的复发形式为Ｐｃ。术后两年远处转移发生率升高，而ＰＣ发生率降低，总复发率降低。局部胃

床及吻合口复发平均时间则稍长¨０’１２。引。因此，ＧＣ患者术后或治疗后２年内随访对发现疾病进展非常

重要，由于术后５年仍有较多转移复发病例，７年内的

严格随访都非常必要，甚至是１０年之后口１。早期Ｇｃ平均复发时间稍长∞埘Ｊ，４．３～１０３．６个

月，远处转移平均３６个月，局部复发３０．６个月，ＰＣ３１．６个月；第２、３、５年总复发率为４３．５％、６７．１％、

８５．６％∞１。可见，超过５０％的早期ＧＣ复发于２年星导须翅筮童！Ｑ！Ｑ堡筮垫鲞筮！期

后，主要为远处转移，因此早期ＧＣ术后或治疗后２年

的随访具有重要价值。１．３危险因素ＧＣ复发是多因素参与的过程，多项病理特征及分子指标都町能与侵

袭转移相关。肿瘤浸润深度与淋巴结状态两项病理特征为确定的独立预测ＧＣ预后的因素【１０’１２，１３埘瑚’。其他病理特征中，Ｆａｎｅｌｌｉ等１２８Ｊ认为印戒细胞癌、肿瘤血管侵袭为独立预测ＰＣ复发的危险因素，

Ｒｏｖｉｅｌｌｏ等【１叭则发现Ｌａｕｒｅｎ组织学分型弥漫型及浆

膜侵犯（Ｔ３及以上）为最强烈的预测ＰＣ复发的因素，淋巴结侵犯或肿瘤直径超过８ｃｍ则可能以其他形式

复发。在Ｇｒａｕ【２¨的研究中，辅助化疗、肿瘤ＴＮＭ分期、性别也为独立预测复发因素。Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｓａｉ・

ｔｏｌｌｌ’２２ｊ等发现肝癌衍生生长因子（ｈｅｐａｔｏｍａ—ｄｅｒｉｖｅｄ

ｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ，ＨＤＧＦ）表达水平可独立预测预后…１，树突状细胞浸润及淋巴结转移可能提示ＰＣ复发，ＶＥＧＦ

阳性表达提示有血行转移可能，ｐ５３蛋白表达则为淋巴结转移独立预后指标旧“。

对于淋巴结阴性的ＧＣ患者，Ｋｏｏｂｙ等Ⅲ１研究发现，肿瘤侵袭深度（Ｔ分期）与血管侵袭为强烈预测转

移复发的独立因素。Ｈｕａｎｇ等Ⅲｏ认为，Ｌａｕｒｅｎ分刑弥漫型、浆膜侵犯（１ｒ３期及以上）、淋巴管侵犯、硬癌型

间质反应等多项因素可提示淋巴结阴性ＧＣ患者ＰＣ复发；浆膜侵犯，肿瘤超过４ｃｍ者町能局部复发；淋巴管浸润提示血行转移町能。

由于喝期病人生存明显差于Ｔｌ及ｒ１２期，我国一项研究１３１Ｊ评价Ｊ，肿瘤大小在乃期Ｇｃ预后评估中

的价值，发现肿瘤大小为简单且可靠的评价Ｂ期ＧＣ的预后指标；肿瘤≤６ｃｍ时，淋巴结状态可独立预测

预后，肿瘤＞６ｃｍ时，切除类型为独立预后指标。

Ｍｏｏｎ的研究悼。则屁示，预测ＧＣ进展的指标随术后时间变化。肿瘤病理分期为术后５年内预测预后

的有效指标，术后５一ｌＯ年仅ＩＶ期为不良预后指标，

ｌＯ年之后则没有独立预后指标，但第二肿瘤发生率增

高。另一项研究¨孔发现，术后２年内复发的独市危险因素有Ｌａｕｒｅｎ分型弥漫型、浆膜侵犯、淋巴结转移、全

胃切除术，２年后复发独立危险因素为淋巴结转移、浆膜侵犯、弥漫型、肿瘤＞４ｃｍ、未分化癌、近端胃癌。

早期ＧＣ患者中，淋巴结状态、老龄（≥５７—６０

岁）、淋巴管及粘膜下侵犯、阳性肿瘤家族史等Ⅲｍ１为复发危险因素。

其他因素，如手术方式¨川、腹腔细胞学检查阳

性汹］、ＨＥＲ２表达ｍ】、性别¨训等也可能与转移复发及不良预后相关。

２ＧＣ转移复发防治对策

由上我们认识到Ｐｃ为ＧＣ最常见复发形式，大多

万方数据数病例发生于术后或治疗后２年内，肿瘤浸润深度、

淋巴结状态等多项病理特征可提示疾病恶化。因此，临床工作中应根据ＧＣ患者特征而制定个体化的防治

对策。而Ｐｃ的高发生率与不良预后使其成为ＧＣ转

移复发防治中的重点。２．１普及与深化专业人员对ＧＣ转移播散规律的认

识对ＧＣ侵袭转移主要形式及其相关危险因素的认识对于临床工作人员术前预测疾病进展及制定个体

化治疗方案、术中规范治疗、术后严格针对性随访，及

时发现疾病进展并采取相应治疗措施非常重要。因此，专业人员加强对ＧＣ转移播散规律的认识十分必

要。２．２开发新的检测方法目前诊断ＧＣ转移复发的常用方法罔际上已达成共识口“，认为ＣＴ为最基础实

用的检测手段，ＭＲＩ、全身ＰＥＴ、腹腔镜在检测远处转移及腹膜复发中非常有效。ＧＣ腹膜复发目前最可靠

的诊断方法为腹腔灌洗液细胞学检查，但敏感性较

低。腹腔灌洗液检测分子标志物简便易行，是诊断ＰＣ的重要方向。应用ＲＴ—ＰＣＲ检测腹腔灌洗液中的ＣＥＡ或联合传统细胞学检查有助于提高诊断ＰＣ复发的敏感性与特异度旧３’川。Ｙｏｎｅｍｕｒａ＂５ｊ等也应用ＲＴ—

ＰＣＲ方法检测腹腔灌洗液中的ＭＭＰ一７，诊断Ｐｃ复

发阳性率可达４６％，高于传统细胞学检查，两项联合则可提高Ｐｃ诊断率至６２％。腹腔镜检查则为诊断

ＧＣ患者ＰＣ的最敏感方法，可直接发现远处转移，尤

其对于小复发痛灶敏感性高，诊断率可达８５％Ｄ６］，是其他检查的重要补充，并可在诊断同时进行相应治疗

措施：３引。国内张应天等［３８’驯采用术中道格拉斯窝腹膜活

检确定胃癌隐匿性腹膜转移（ｄｉｓｔａｎｔｏｃｃｕｌｔｐｅｒｉｔｏｎｅａｌｍｅｔａｓｔａｓｉｓ，ＤＯＰＭ），２０．７％阳性，认为远处腹膜隐匿性转移是腹膜转移的早期形式，为术中或术后腹腔内化

疗提供依据。２．３转移复发治疗措施ＧＣ转移复发先前被视为

终末期疾病，仅行姑息治疗。近年来则取得了长足进

步，尤其是ＰＣ的治疗。Ｓｕｇａｒｂａｋｅｒ等提出的细胞减灭

术（ｃｙｔｏｒｅｄｕｃｔｉｖｅｓｕｒｇｅｒｙ，ＣＲＳ）加术中腹腔热灌注化疗（ｈｙｐｅｒｔｈｅｒｍｉｃｉｎｔｒａｐｅｒｉｔｏｎｅａｌｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，ＨＩＰＥＣ）‘柏１治疗Ｐｃ的方法，即综合利用手术、区域化疗、热疗及

大容量液体的灌洗作用，清除和消灭腹盆腔游离癌细

胞与微癌灶，是日前治疗ＰＣ最有效的方法¨５’”ｏ。ＰＣ患者行腹腔内化疗也已达成国际共识Ｈ“，８３％的专家

建议肿瘤达Ｔ３／Ｔ４期或腹腔细胞学阳性，则应行常规

腹腔内化疗（ｉｎｔｒａｐｅｒｉｔｏｎｅａｌｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，ＩＰＥＣ），并且，超过４／５的研究者认为，肿瘤Ｔ分期可根据标本

大体形态在术中肉眼下观察判断，进而采取进一步治・１８１・

疗，而无需冰冻切片等更精确的判断；绝大部分研究

者（９２％）支持手术＋ＨＩＰＥＣ治疗，联合系统辅助治疗，并建议ＨＩＰＥＣ治疗时采用多药联合（丝裂霉素

８５％、顺铂７７％、氟尿嘧啶４６％、阿霉素３ｌ％等）。

为探索适合我国ＰＣ治疗的ＣＲＳ＋ＨＩＰＥＣ技术，本课题组先后进行了动物模型研究１４２Ｊ和Ｉ期临床试

验【４３１，显示腹腔内热灌注化疗能改善生活质量、延长

生存期。对于不能手术、出现腹水的ＰＣ患者，Ｆａｃｃｈｉａｎ

等＂¨应用腹腔镜对５例病例行ＨＩＰＥＣ治疗，病人平

均生存时间为８９（３３—１４４）天，提示对局部条件差并有继发性腹水的患者，腹腔镜行ＨＩＰＥＣ可能为一种微