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胰腺癌基础研究的几个热点问题

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中华普外科手术学杂志(电子版)2011年2月第5卷第1期ChinJOperProcGenSurg(ElectronicEdition),Feb2011,Vol5,No.1

󰀁专家论坛󰀁

胰腺癌基础研究的几个热点问题

杨尹默󰀁田孝东

󰀁󰀁杨尹默主任医师,教授,博士生导师。主要研究方向:长期从事临床及医学教育工作,主攻胰腺疾病的基础和临床研究。学术任职:中华医学会胰腺学组成员,中国抗癌协会胰腺癌专业委员会委员,第三届北京市医疗器械评审专家委员会副主任委员,北京医师学会专家委员会副主任委员,担任󰀁中华肝胆外科杂志󰀁副主编,󰀁中华外科杂志󰀁、󰀁中华普通外科杂志󰀁、󰀁中华实验外科杂志󰀁、󰀁中华胰腺病杂志󰀁、󰀁中华临床营养杂志󰀁、󰀁中华疝和腹壁外科杂志󰀁、󰀁中国实用外科杂志󰀁、󰀁世界胃肠病学杂志󰀁、󰀁国际外科学杂志󰀁、󰀁外科理论与实践杂志󰀁、󰀁英国医学杂志中文版(BMJ)󰀁、󰀁LangenbeckArchivesofSurgery󰀁等杂志编委。主要学术业绩:主持完成国家科技支撑计划课题1项,在研国家自然科学基金课题2项,北京市自然科学基金项目1项,近年来在国内外核心期刊发表学术论著80余篇。

󰀁󰀁󰀁摘要󰀁󰀂胰腺癌预后极差,相关基础研究一直为学术界研究的热点。胰腺癌干细胞是最有希望改善胰腺癌预后的治疗靶点,于2007年首次分离和鉴定,具有多向分化潜能和自我更新能力,与胰腺癌易于复发、耐药性及侵袭、转移能力相关,针对CSC的靶向治疗已取得部分进展,然而其特异性信号通路研究等众多问题尚待解决。胰腺星状细胞与胰腺癌纤维结缔组织增生关系密切,参与促进胰腺癌的发展及转移,靶向治疗可能有助于提高胰腺癌的综合治疗效果。胰腺癌组织/细胞具有独特的microRNA(miRNA)表达谱,与胰腺癌增殖、凋亡、侵袭、转移及对化疗药物的耐药性相关。动物模型是胰腺癌实验研究中的重要组成部分,正确认识胰腺癌发病过程中的关键分子事件,诱导出与胰腺癌发生密切相关基因的表达将会更好地重现胰腺癌进展过程,为研究其发病机制和探索有效治疗方法提供更佳的研究平台。󰀁关键词󰀁󰀂胰腺肿瘤;󰀁肿瘤干细胞;󰀁胰腺星状细胞;󰀁微RNAs;󰀁模型,动物

Highlightsofadvancementsinpancreaticcancerexperimentalresearch󰀁YANGYin󰀁mo,TIANXiao󰀁dong.DepartmentofGeneralSurgery,PekingUniversityFirstHospital,Bei󰀁jing100034,ChinaCorrespondingauthor:YANGYin󰀁mo,Email:yangyinmo@263.net󰀁Abstract󰀁󰀁Pancreaticcancerisamalignantdiseasewithpoorprognosis.Experimen󰀁talstudiesofthisdiseasearestillthesubjectsofgreatconcern.Cancerstemcells(CSCs)mightbethemostpromisingtherapeutictargetofpancreaticcancer.Pancreaticcancerstemcellsfirstidentifiedin2007arecharacterizedbymultilineagedifferentiationandself󰀁renewalandresponsiblefortherecurrence,resistancetotherapy,invasionandmetastasisofthisma󰀁lignancy.TherapeuticadvancementstargetingatCSCshavebeenreportedrecently.Howevermanypuzzlesincludingtherelatedsignalpathwaysarestillunclear.Proliferationand

󰀁󰀁DOI:10.3877/cma..jissn.1674󰀁3946.2011.05.003󰀁󰀁基金项目:国家自然科学基金资助项目(30772120,30972897)󰀁󰀁作者单位:100034北京,北京大学第一医院普通外科󰀁󰀁通讯作者:杨尹默,电子邮箱:yangyinmo@263.net󰀁13󰀁中华普外科手术学杂志(电子版)2011年2月第5卷第1期ChinJOperProcGenSurg(ElectronicEdition),Feb2011,Vol5,No.1

activationofpancreaticstellatecells(PSCs)areessentialtothedesmoplasticreactionofpancreaticcancer.PSCsareinvolvedintheprogressionandmetastasisofpancreaticcancer.TargetingtherapybasedonPSCsmightbehelpfultoimprovetheprognosisofpancreaticcancer.RecentresearchshowedthatmicroRNAs(miRNAs)areabnormallyexpressedinpancreaticcancertissueorcelllines.TheabnormalexpressionofmiRNAsmayparticipateintheproliferation,apoptosis,invasion,metastasisandchemotherapy󰀁resistanceofpancreaticcancer.Animalmodelsofpancreaticcancerareimportantfortheresearchintothisdisease.Anidealpancreaticcanceranimalmodelbasedontheprogressionalmutationsofcancerrelat󰀁edgeneswouldbeeffectiveinexploringthetumorigenesisandtherapyofpancreaticcancer.󰀁󰀁󰀁Keywords󰀁󰀁Pancreaticcancer;󰀁Neoplasticstemcells;󰀁Pancreaticstellatecel;l󰀁MicroRNAs;󰀁Models,animal

胰腺癌的发病率仍呈逐年上升趋势,2009年美国有胰腺癌新增患者42470

例,同时有35240例患者死于此症,发病率与病死率相当,在因肿瘤致死疾患中

居第四位[1]。此外,胰腺癌手术切除率较前虽有很大提高,围手术期病死率及合并症发生率有显著下降,但治疗效果无显著改善,总体5年生存率仍小于5%。

数十年来胰腺癌相关的临床与基础研究一直为学术界研究的热点,在外科手术、

辅助与新辅助治疗及靶向治疗等方面不断有新技术、新方法及新药物问世的同

时,针对胰腺癌的发病原因、肿瘤发生发展及侵袭、转移机制方面的基础研究也取得了一定进展。本文就近年来胰腺癌基础研究方面的热点问题及取得的进展作

一综述。

一、胰腺癌干细胞研究进展肿瘤干细胞学说认为恶性肿瘤中存在极少数具有成体干细胞特征、能够自我

更新(self󰀁renewal)并具有分化潜能的细胞,即肿瘤干细胞也称癌干细胞(cancer

stemcel,lCSC)。CSC的分化潜能是肿瘤细胞异质性的基础,而其自我更新、无

限增殖能力与恶性肿瘤的发生、肿瘤生长以及转移能力均密切相关。与非干细胞性肿瘤细胞相同,CSC具有更强的致瘤能力,且对放、化疗均不敏感,是恶性肿瘤

难以根治的基础,只有完全消除CSC才有可能彻底治愈肿瘤。

2007年Li等[2]首次报道胰腺癌CSC细胞表面标志物,根据CD44、CD24及上皮特异性抗原(ESA)3个表面标志在人胰腺癌细胞中的不同表达情况进行分

选,比较不同表型的肿瘤细胞在非肥胖糖尿病/重症联合免疫缺陷(NOD/SCID)

小鼠体内成瘤能力,发现只占胰腺癌细胞总数的0.2%~0.8%的表面标志为

CD44+/CD24+/ESA+的细胞亚群致瘤能力最强,并具有自我更新和多向分化的能力。同年,Hermann等[3]也随后成功在人胰腺癌组织中及胰腺癌细胞系中分

离出具有不同细胞表型的胰腺癌CSC。应用磁式分选系统,作者发现占细胞总数

1.8%左右的CD133+细胞具有明显增强的致瘤性,同时具备自我更新的能力,形成的移植瘤具备与人胰腺癌组织相似的组织学特性[3]。

CSC是肿瘤细胞中具有干细胞特性的细胞群体,与成体干细胞及非CSC肿瘤细胞均不相同,必定存在决定这些差异的信号通路,确认其中起决定作用的通󰀁14󰀁中华普外科手术学杂志(电子版)2011年2月第5卷第1期ChinJOperProcGenSurg(ElectronicEdition),Feb2011,Vol5,No.1

路并通过药物阻断,就有可能找到只针对CSC的特异性靶向治疗方法。目前对

CSC特异性信号通路的研究均来源于对正常成体干细胞的研究,然而针对胰腺癌CSC特异性的分子机制研究尚待深入。同时CSC维持自我更新、分化能力需要

特殊的微环境对其进行滋养并保持稳定态,尽管目前已经能够在体外维持胰腺CSC的相对稳定性,但仍与真正的胰腺癌组织微环境相距甚远;免疫缺陷动物体

内种植瘤模型,尤其原位移植肿瘤模型可部分弥补这种不足,但为了更好地研究CSC相关分子机制,仍需在体外模拟出更接近人胰腺癌肿瘤微环境的培养条件。

目前研究认为胰腺癌CSC是胰腺癌对常规化疗不敏感的主要原因。Hermann等[3]比较了吉西他滨对CD133+与CD133󰀁胰腺癌细胞的治疗反应,结果

显示CD133+干细胞具有明显的耐药性,延长干预时间到5d后,胰腺癌细胞中CSC的比例反而增加至50%;加大药物剂量后也不能完全杀死干细胞;体内试验

发现吉西他滨治疗并不能使CSC移植瘤缩小。Lee等[4]的研究也发现应用放疗

和吉西他滨干预人胰腺癌组织异种移植瘤模型后,反而使CD44+/CD24+/ESA+的胰腺癌CSC比例增加。Shah等[5]应用治疗剂量吉西他滨干预胰腺癌细胞后,细胞出现选择性生长,耐药细胞的形态学及组织学均表现出上皮󰀁间质转

化的特征,且耐药细胞中CSC细胞表面标志物表达呈上升趋势。目前认为其耐

药机制主要与某些ABC多药外排转运蛋白(ATP󰀁bindingcassettemulti󰀁drugeffluxtransporter)在CSC细胞中的高表达相关,主要包括MDR1(ABCB1)基因编码的

P󰀁糖蛋白(P󰀁gp)、多耐药相关蛋白1(multi󰀁drugresistance󰀁associatedprotein1,MRP1)和乳腺癌耐药蛋白(ABCG2/BCRP1)等[6]。

胰腺癌CSC在肿瘤浸润、转移过程中也发挥重要作用。Hermann等[3]发现胰腺癌CSC的迁移能力与趋化因子家族基质细胞衍生因子1(SDF󰀁1)及其受体

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胰腺癌的治疗研究进展

胰腺癌的治疗研究进展

2010 Volume 12 No.6 (Serial No.80)920

胰腺癌的治疗研究进展

王俊杰,梅正平,王刚* ,朱爱萍(郧阳医学院附属太和医院中心手术室, 十堰 442000)

*通讯作者:男,博士,副主任药师, E-mail:wangan139@【关键词】胰腺癌;手术治疗;放疗;化疗;基因和分子靶向治疗;进展【中图分类号】R735.9 【文章标识码】B 【文章编号】1009-0959(2010) 06-0920-03

胰腺癌在世界范围内呈增多趋势,已成为癌症致死第4位病因,胰腺癌5年生存率小于5%[1]有“癌中之王”之称,

被国际医学界列为“2l世纪的顽固堡垒”, 其起病隐匿、病

情进展快、恶性程度高。缺乏有效的早期诊断手段,病

人就诊时往往已经是中晚期。仅有10%的肿瘤可手术切

除,40%~45%的患者就诊时已有远处转移,放疗和化疗综

合治疗是局部晚期和远处转移患者的主要治疗手段。本

文就胰腺癌手术治疗、放疗、化疗和分子靶向治疗的应

用,许多新方法也逐渐用于临床,现综述如下。1 胰腺癌手术方式的选择

有关胰腺癌切除术方式争论颇多,手术方式也有缩

小化和扩大化的两种趋势。经典的胰头十二指肠切除(Whipple)逐渐成为胰腺癌根治的主要治疗方式,而以此为

基础发展的保留幽门的胰十二指肠切除术、胰头十二指

肠切除加区域性淋巴结廓清术、胰头十二指肠切除联合

血管切除术、区域性胰腺切除术、全胰切除术和胰体尾

部切除术已逐渐应用于临床当中。1.1 保留幽门的胰腺十二指肠切除术

胰头十二指肠切除术(Whipple)为胰头癌切除的基本

方式。近年来以保留幽门的胰腺十二指肠切除术(PPPD)

治疗胰头癌的报告逐渐有增多趋势[1].反映出多数学者在对

胰头癌手术时根据胰头肿瘤浸润的范围及周围淋巴结转

移状况,与此同时充分考虑到根治性与功能性统一的趋势

权衡利弊。许多资料显示[2],对于十二指肠球部无肿瘤浸

润、胃周围淋巴结无转移的胰头癌,(PPPD)切除术可取得

胰腺癌

胰腺癌

胰腺癌

胰腺癌(pancreatic carcinoma)是常见的胰腺肿瘤，是一种恶性程度很高，诊断和治疗都很困难的消化道恶性肿瘤，约90%为起源于腺管上皮的导管腺癌，其发病率和死亡率近年来明显上升。5年生存率<1%，是预后最差的恶性肿瘤之一，胰腺癌早期的确诊率不高，手术死亡率较高，而治愈率很低，本病发病率男性高于女性，男女之比为1.5~2:1，男性患者远较绝经前的妇女多见，绝经后妇女的发病率与男性相仿。

一 引起胰腺癌的原因

1 吸烟（15%）：

动物试验已证明用烟草酸水饲喂动物可以引起胰腺癌，一组大样本调查结果显示吸烟者发生胰腺癌的机遇较不吸烟者高出1.5倍，吸烟量越大发生胰腺癌的机会越高，如每天吸烟1包者胰腺癌发生在男女两性各高出不吸烟者4及2倍，以上资料说明在一部分人中吸烟可诱发胰腺癌发生。

2 不适当的饮食（5%）：

近年来有学者把胰腺癌发生增多归因于饮食结构不当之故，动物试验证明，用高蛋白，高脂肪饮食饲养之动物，可使动物胰腺导管细胞更新加速且对致癌物质敏感性增强，国内学者沈魁等明确提出：饮食结构与胰腺癌发生关系密切，食肉食多者易发生本病，日本学者指出近年来日本胰腺癌发病率增加与日本人饮食结构欧洲化有关，即进食高蛋白，高脂肪过多，还有学者认为食用咖啡者发生胰腺癌机会较多，但未得到进一步证实。

3 糖尿病与胰腺癌（15%）：

有糖尿病者易患胰腺癌早已为人所知;但近年来的研究指出，糖尿病病人发生胰腺癌者为无糖尿病病人的1倍，且有增加的趋势;也有人认为其为正常人群的2～4倍，甚至有资料报道其发病率可达消化系统恶性肿瘤的12.4%，但两者之间的真正关系不明确。

4 慢性胰腺炎与胰腺癌（25%）：

早在1950年Mikal等就注意到慢性胰腺炎和胰腺癌的关系，1960年Panlino-Netto又指出，只有胰腺钙化的慢性胰腺炎病人才和胰腺癌同时存在，1977年White进一步指出，在原发性钙化的慢性胰腺炎中仅有3例合并胰腺癌，占2.2%，慢性胰腺炎和糖尿病可能和胰腺癌的发生有一定关系，慢性胰腺炎常和胰腺癌同时存在，据Mikal等(1950)报道100例尸体解剖的资料，49%在显微镜下有慢性胰腺炎的表现，84%有胰腺间质纤维化，由于胰腺癌可使胰管梗阻，从而导致胰腺炎的发生，所以两者孰为因果很难确定，有人认为，伴有陈旧性钙化的慢性胰腺炎，其钙化灶有致癌作用，Panlino-Netto(1960)报道，只有胰腺钙化病人，胰腺炎才和胰腺癌同时存在，但在White(1977)的胰腺炎病例中，有原发性钙化者，只有3%合并癌。

胰腺疾病研究中的问题与对策

胰腺疾病研究中的问题与对策

腥　堂　堡第２卷第３期Ｃｈｉｎ　Ｊ　Ｐａｎｃｒｅａｔｏｌ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ　２００２，Ｖｏ１．２，Ｎｏ．３　・述评・　

胰腺疾病研究中的问题与对策　

王兴鹏　

近年来，有关胰腺疾病的基础和临床研究均取　得较大的进展：重症急性胰腺炎发病机制新观点的　进一步阐明，临床治疗手段趋于成熟；胰腺癌新的诊　断手段发展及新的治疗药物应用；慢性胰腺炎发病　机制新理论的提出等。然而，胰腺疾病的研究中也存　在一些问题或误区，有必要对其作深入的探讨，使胰　腺疾病的研究更具规范并有效地应用于临床。　胰腺癌仍是“癌中之王”，早期诊断则是临床重　中之重。长期以来，在疾病研究领域存在“重治轻　防”的认识误区，实际上对于胰腺癌易感人群预测和　早期诊断比积极的治疗更具有价值。一方面，应加强　科普宣教，普及相关知识；另一方面则要确定高危人　群，从大量的高危人群中筛选出罹患病人。可借助于　肿瘤标志物和影像学检查确诊胰腺癌，血清肿瘤标　志物如ＣＡ１９－９有一定的诊断价值，但敏感性和特　异性均不理想，有待于开发新的标志物。除经内镜逆　行胰胆管造影（ＥＲＣＰ）、磁共振成象术（ＭＲＩ）、磁共　振胆胰管造影（ＭＲｃＰ）等较为常用的诊断技术外，　最近发展的诊断技术还有超声胃镜（ＥＵＳ）、管道内　超声检查（ＩＤＵＳ）、经口胰管镜（ＰＰＳ）、正电子发射　式计算机断层（ＰＥＴ）等。由于９５　以上的胰腺癌起　源于胰腺导管上皮，因此推测在疾病的早期事件中　导管上皮发生变化时会在胰液中有所反映，借助于　ＥＲＣＰ获取胰液，运用细胞学、分子生物学、基因芯　片等技术分析胰液中癌基因和抑癌基因等变化，分　析癌前病变一早期癌一进展癌组织间基因表达谱的改　变，找出与肿瘤发生发展、生物学特性、治疗敏感性　相关的基因，用于胰腺癌早期诊断。加强胰腺癌的化　学预防和治疗的研究是目前胰腺癌治疗研究的热　点，鉴于环氧合酶２在胰腺癌组织中高表达，环氧合　酶２抑制剂有望可应用于胰腺癌的化学预防，值得　进一步深入研究ｎｊ；新生血管生成抑制剂等为胰腺　癌的治疗提供了新策略。　慢性胰腺炎的发病率呈上升趋势，可能与胆道　作者单位：２０００８０上海，上海市第　人民医院上海交通大学　附属第一医院消化科　疾病、慢性酒精中毒增加和高脂餐饮食有关　。胰腺　纤维化是慢性胰腺炎典型的病理特征，但其形成的　内在调控机制尚不清楚；现有手段很难诊断早期病　例；缺乏特异性针对慢性胰腺炎的治疗药物。而在我　国该领域基础研究几为空白。我们可以借鉴于肝纤　维化研究的经验来探讨慢性胰腺炎的一些问题，当　然两者间存在诸多不同之处，不可照搬。目前研究重　点应集中于各促胰腺纤维化因素的分子内信号转导　机制，胰腺星状细胞激活的内在信号传导及细胞核　内的转录因子调控，从而有望揭示胰腺纤维化的早　期发生事件。基于上述机制的阐明，寻求从多环节、　多角度抗纤维化治疗的新药物和新方法。慢性胰腺　炎的诊断除了形态学和功能学诊断外，应另辟蹊径，　寻找一些标记物。敏感性高的无创性胰腺外分泌功　能检查仍为今后主要的研究方向。　对急性胰腺炎的发病机制，除了传统的“胰酶的　自身消化”理论外，白细胞过度激活一炎性因子级联　瀑布效应，胰腺微循环障碍，肠道细菌易位、内毒素　血症及感染第二次打击学说等多种理论口　丰富了人　们对急性胰腺炎发病的认识。尽管如此，重症急性胰　腺炎患者的死亡率仍较高，坏死胰腺组织继发感染　是个极其棘手的临床问题，因此在临床处理急性胰　腺炎时需注意以下几个问题：重视肠道衰竭的预防　和治疗；重视真菌感染的防治；重视胰性脑病的诊治　和研究；重视早发重症急性胰腺炎的诊治等。随着影　像学和内镜技术的发展，微创术如ＥＲＣＰ、内镜下乳　头括约肌切开术（ＥＳＴ）等使得原需外科手术治疗的　胆源性胰腺炎可以得到很好的治疗，然而对于干预　时机仍然有待于多中心、随机对照研究加以确定。中　医中药在治疗急性胰腺炎方面有着良好的开发前　景，由于急性胰腺炎的发病机制涉及多因素、多环　节，而中药则具有整体调节、多靶点作用的特点，因　此应从临床应用或动物实验中选择有较好疗效的中　药复方或单方中药，按照循证医学的原理进行严格　临床研究，以评价其确切效果。　目前，国际上针对胰腺疾病有一些诊断和治疗　指南，绝大多数都是在荟萃分析结果基础上制定的，

胰腺癌基础研究的几个热点问题

胰腺癌基础研究的几个热点问题

２０１１年２月第５卷第１期Ｃｈｉｎ　Ｊ　Ｏｐｅｒ　Ｐｒｏｃ　Ｇｅｎ　Ｓｕｒｇ（Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ　Ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｎｏｖ　Ｖ０Ｊ　：　：　

癌基础研究的几个热点问题　

田孝东　・９・　

．专家论坛．　

杨尹默主任医师，教授，博士生导师。主要研究方向：长期从事临床及医学教育工作，主攻胰腺　疾病的基础和临床研究。学术任职：中华医学会胰腺学组成员，中国抗癌协会胰腺癌专业委员会委　员，第三届北京市医疗器械评审专家委员　副主任委员，北京医师学会专家委员会副主任委员，担任　《中华肝胆外科杂志》副主编，《中华外科杂志》、《中华普通外科杂志》、《中华实验外科杂志》、《中华　胰腺病杂志》、《中华临床营养杂志》、《中华疝和腹壁外科杂志》、《中国实用外科杂志》、《世界胃肠病　学杂志》、《国际外科学杂志》、《外科理论与实践杂志》、《英国医学杂志中文版（ＢＭＪ）》、《Ｌａｎｇｅｎｂｅｃｋ　Ａｒｃｈｉｖｅｓ　ｏｆ　Ｓｕｒｇｅｒｙ）等杂志编委。主要学术业绩：主持完成国家科技支撑计划课题１项，在研国家自　然科学基金课题２项，北京市自然科学基金项目１项，近年来在国内外核心期刊发表学术论著８０　

余篇。　

ｌ要】　胰腺癌预后极差，相关基础研究一直为学术界研究的热点。胰腺癌干细胞是最有希望　癌预后的治疗靶点，于２００７年首次分离和鉴定，具有多向分化潜能和自我更新能力，与胰腺　乏发、耐药性及侵袭、转移能力相关，针对ＣＳＣ的靶向治疗已取得部分进展，然而其特异性信　圩究等众多问题尚待解决。胰腺星状细胞与胰腺癌纤维结缔组织增生关系密切，参与促进胰　芝展及转移，靶向治疗可能有助于提高胰腺癌的综合治疗效果。胰腺癌组织／细胞具有独特的　Ａ（ｍｉＲＮＡ）表达谱，与胰腺癌增殖、凋亡、侵袭、转移及对化疗药物的耐药性相关。动物模型　蔷实验研究中的重要组成部分，正确认识胰腺癌发病过程中的关键分子事件，诱导出与胰腺癌　玎相关基因的表达将会更好地重现胰腺癌进展过程，为研究其发病机制和探索有效治疗方法　的研究平台。　键词】　胰腺肿瘤；肿瘤干细胞；胰腺星状细胞；微ＲＮＡｓ；模型，动物