!!作者单位"#""&’"中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院内科%王海云&’呼吸科%高金明&抗磷脂抗体综合征及其肺部表现王海云!高金明!!抗磷脂抗体综合征%-I ,H K G J Q K G J L H KH M Q TI M .J *+’%/0&是指血清抗磷脂抗体%-I ,H K G J Q K G J L H [H M ’-/7&阳性’临床上有静脉或动脉血拴形成+大于’次的习惯性流产+血小板减少中任一症状者,#-*目前国际上将不伴有自身免疫疾病+感染+肿瘤的%/0称为原发性%/0%/%/0&’否则称为继发性%/0%0%/0&,!-*/%/0和0%/0临床表现相似’但也存在差异’如0%/0患者中’心脏瓣膜受累+溶血性贫血+白细胞减少及低补体血症较为常见’而抗核抗体%%9%&阳性%尤其是高低度阳性&常被作为除外/%/0的标准之一*肺血栓栓塞是%/0最主要的肺部表现,’-’本文将就%/0的肺部表现及治疗策略做一综述*=!抗磷脂抗体抗磷脂抗体是众多自身抗体中的一种’其作用靶位非常特异’并与靶位有高度亲和性’与临床高凝状态间有密切联系*美国性疾病实验室首先于梅毒患者体内发现了抗磷脂抗体’即抗心磷脂抗体%-I ,H P -.M H J L H KH II ,H R J M H +Q ’%;7&’它是一种抗线粒体磷脂的抗体’但无梅毒感染证据的074患者可出现%;7假阳性*他们进一步研究发现狼疮抗凝物%L S K S Q-I ,H P J -ES L -I ,-I ,H R J M H +Q (7%;&+%;7假阳性与血栓形成之间有显著相关性*近年研究发现%;7阳性的%/0及系统性红斑狼疮%Q TQ ,+*H P L S K S Q +.T ,G +*-,J Q S Q ’074&患者体内可检出血浆磷脂结合蛋白))!糖蛋白8%)!_/8&’而梅毒等感染性疾病患者则不能检出’可见自身免疫性%;7的直接结合物是磷脂结合蛋白*目前临床常用的抗磷脂抗体包括%;7+7%;+抗)!_/8抗体’对于诊断%/0来说’7%;特异性较好而%;7及抗)!_/8抗体敏感性较高*%;7的特异性与滴度有关’8E _较8E 5特异性好*同时检查%;7+7%;可提高敏感性*抗)!_/8抗体与%/0临床表现相关性好,<-*?!5B M 的发病机制)病理学特点目前已知的%/0发病机制包括""抗磷脂抗体介导的内皮细胞激活+#氧化剂介导的血管内皮损伤$抗磷脂抗体通过影响或调节磷脂结合蛋白进而调节0因子+蛋白;+附加因子]+组织因子功能影响凝血*%%/0血栓复发的机制与肝素介导的血小板减少症类似’为)!_/8诱导的凋亡细胞阴离子膜磷脂相互结合’引起细胞聚集*%/0的病理表现包括"血栓性微血管病%毛细血管淤血+毛细血管内纤维素性血栓形成不伴炎症反应&+继发性缺血+外周血栓形成等’与非%/0患者者比较’无特异性*原发%/0患者的血管炎少见’而继发于074的%/0患者血管炎则常见,(-*@!5B M 的临床表现@>=!概述!%/0临床表现多样’主要是血栓形成+栓塞及栓塞后缺血导致器官功能的损失*特别需提出的是重症%/0%P -,-Q ,.J K G H P ’%/0&’该症表现为数日或数周内发生的至少累及’个器官的血管阻塞’常导致患者死亡*虽然症状与一般%/0有相同处’但发病率及受累血管直径有所不同*病理常为多器官的弥漫性血栓性微血管病’常见受累器官依次为肾%&=B &+肺%>>B &+中枢神经系统%(>B &+心%("B &+皮肤%("B &*其临床表现包括"肾脏功能衰竭+恶性高血压+%:60+脑微血栓及微梗死+心肌微血栓等’死亡率("B ,>-*@>?!%/0的肺部表现!肺脏是%/0的主要受累器官’%/0患者肺部表现多样’肺栓塞及肺动脉高压最常见’而肺血管微血栓形成+肺毛细血管炎+肺泡出血也屡有报道*因此临床医生对有呼吸困难+发热+肺部浸润性阴影的%/0患者更应考虑到这些源于血管损伤的病变类型*%/0的肺部表现包括"肺梗塞+肺动脉高压,&-+%:60+肺泡出血+原发性肺静脉血栓形成%包括大静脉及小静脉血栓形成&及肺毛细血管炎*不常见的肺部表现还包括%/0介导的产后综合征和致纤维化性肺泡炎*无论原发或继发%/0均可有上述表现’同一患者常可同时并发上述多种表现,=-*@>?>=!肺梗塞%K S L *J I -.T 8I N -.P ,H J I &!%/0最主要的肺部表现即由肺血管栓塞导致的肺梗塞’%/0导致的肺梗塞与%/7阴性的患者无显著的临床差异’但/48常成为%/0的首发表现*反复发生的肺!(>!国外医学呼吸系统分册!""(年第!(卷第#期!0+P ,:+Q K H .0T QX J .+H E I 5+M0P H ’\-I!""(’]J L @!(@9J @# 万方数据梗塞会增加肺动脉高压的发生率’在某些严重病例可引起孤立性三尖瓣关闭不全*@>?>?!肺动脉高压!据估计肺动脉高压的患病率在074继发性%/0与原发性%/0分别为#@=B和’@(B*%/0导致肺动脉高压的原因很多’其中主要因素为复发性肺梗塞,=-*慢性栓塞性肺动脉高压患者中%/7的阳性率为#"B!!"B*#A=’年%Q G+.Q J I等首先报道了肺动脉高压与%/7的关系’他们发现%/7阳性患者肺梗塞后肺动脉高压的发病率似乎较高*之后关于肺动脉高压与%/7的关系多有报道’研究对象包括074继发性%/0与原发性%/0*一项包含(""例074患者的前瞻性分析表明肺动脉高压与8E%%;7升高间存在统计学相关性*另一项更大范围的实验确认了肺动脉高压与%/7的相关性*另一方面’一些研究则认为两者关系不大*有个案报道原发性肺动脉高压%非血栓性&与原发性%/0有相关性*目前%/7在#不能解释的$原发性肺动脉高压的病理生理过程中所起的作用尚不清楚*在一项关于’"例原发性%非074相关&肺动脉高压的研究中有<例%/7阳性*新近研究报道肺梗塞后肺动脉高压的%7/阳性率较原发性肺动脉高压为高,A-*有关%/0患者肺动脉高压风险分类的研究表明’所有严格意义上的肺动脉高压的病因由于原位血栓形成而变得更加复杂*其它的发病机制还包括血小板激活(%/7与肺血管内皮细胞相互作用导致血管重构(内皮素)#导致的血管收缩和刺激血管平滑肌细胞增生*原发性肺动脉高压患者的血浆和肺组织中以及伴有动脉血栓的%/0患者血浆中均可测得高水平的内皮素)#*门静脉高压或肺静脉阻塞症%可导致肺动脉高压&偶尔亦可合并%/0*@>?>@!肺动脉血栓形成!有些患者血栓梗阻于大的弹性肺动脉中’目前有>例%/0合并主肺动脉血栓形成的报告*@>?>A!肺微血栓形成!有>例相关报道表明某些%/0患者表现为广泛的肺小动脉及或肺泡毛细血管腔内血栓形成’其中’例肺活检为孤立性微血栓形成而无肺毛细血管或肺泡出血的证据*第一例临床表现为发热+咳嗽+少量咯血+静息及轻微活动后气短+影像学表现为双肺斑片渗出影*经甲基强地松冲击并足量强地松序贯治疗+肝素抗凝’患者病情于数日内戏剧性好转*第二例患者表现为发热+胸痛’胸片示左舌叶实变+胸腔积液*未报道治疗及疗效*第三例患者表现为呼吸困难+肺动脉高压’并有三尖瓣及二尖瓣受累*尽管接受了大剂量激素治疗及持续静脉肝素治疗’患者仍死于顽固性心衰*其他患者肺活检为肺泡出血伴肺毛细血管炎’临床表现为%:60*其中#例接受静脉甲基强地松治疗’病情显著缓解’其余!例死亡’死亡患者中的#例曾接受大剂量激素+肝素+阿斯匹林+硫唑嘌呤的治疗* @>?>E!成人呼吸窘迫综合征!目前有!&例%/0合并%:60的报道’!#例为重症’尽管接受了足量抗凝+大剂量激素及免疫抑制治疗’死亡率仍高达(!B*尸检证实肺部广泛小血管血栓及肺泡出血+透明膜形成+伴或不伴毛细血管炎*%/0导致%:60的机制尚不清楚’可能由于缺乏炎症性改变’血栓闭塞引起的肺毛细血管静水压增高被认为是导致肺间质渗出的原因*微血栓可能导致肺循环血管损伤并增加肺微血管屏障向肺间质的蛋白转运* @>?>L!肺泡出血!弥漫性肺泡出血具有致命性’并可能是%/0的首发表现,#"-*好发于中年男性’临床表现为阵发咳嗽+呼吸困难+发热+伴或不伴咯血’可进展为急性呼吸衰竭,##-*实验室检查可见低氧血症+贫血’影像学表现为迅速进展的广泛肺泡内渗出*诊断需除外其它自身免疫性疾病及其它原因导致的弥漫性肺泡出血’如尿毒症+凝血异常性疾病+肺水肿+感染等*支气管肺泡灌洗对发现含铁血黄素沉积很有帮助*只有在其它组织标本无法获得’诊断确需组织病理时考虑肺活检*组织病理表现为肺泡出血+微血管血栓形成+伴或不伴肺毛细血管炎*@>?>S!致纤维化性肺泡炎!目前为止’只有!例与%/0相关的致纤维化性肺泡炎个案报道*第一例为一确诊原发性%/0的男性’表现为隐袭的弥漫的肺部浸润影’肺组织病理为肺泡炎及纤维化*另一病例为隐源性致纤维化性肺泡炎’曾诊断为%/0合并心肌梗死及肺栓塞*目前没有证据表明%;7与致纤维化性肺泡炎间存在因果关系*@>@!%/0的治疗@>@>=!概述!%/0的治疗主要包括四方面"预防+防止进一步大静脉血栓+急性血栓性微血管病的治疗+%/0相关妊娠的处理*阿司匹林可预防女性%/0患者的血栓形成和流产’对男性无效(羟氯奎对继发于074的%/0患者似乎有保护作用*抗凝治疗对预防复发性血栓有效*@>@>?!肺梗塞的治疗!%/0引起的急性血栓事件处理与一般/48患者相同’即肝素与华法林的续贯抗凝治疗*长期%可能需终生&口服抗凝治疗是复发性肺梗塞的最佳预防方法’似乎比抗栓治疗更有效,#!-*尽管有作者认为高剂量抗凝%89:大于’&比!>>!国外医学呼吸系统分册!""(年第!(卷第#期!0+P,:+Q K H.0T QX J.+H E I5+M0P H’\-I!""(’]J L@!(@9J@# 万方数据低剂量抗凝%89:小于’&在预防复发性肺梗塞方面效果更好’但出血的风险有所增加,#’-*关于治疗水平89:的推荐值目前仍有争论’有关的多中心前瞻性研究正在进行中’现阶段的推荐治疗水平89:范围是!@(!’@(,#!-*@>@>@!肺动脉高压的治疗!所有肺动脉高压患者均需长期抗凝以预防新的血栓事件,#<-’特别是合并%/0的患者*对于继发于复发性栓塞的肺动脉高压可考虑下腔静脉置滤网*已有严重的肺动脉高压行血栓动脉内膜切除术成功的报道*其它治疗方法有给予血管扩张剂如钙离子拮抗剂%实验证明只有#)’患者有反应&,#(-*严重病例给予前列环素持续静脉泵入*;3i对于合并;36的原发性肺动脉高压是有益的’但没有实验证明其在%/0相关肺动脉高压的疗效,#(-*尽管有#例%/0合并肺动脉高压术后存活!"年的报道’各种外科治疗方法%房间隔切除+肺移植+心肺联合移植&死亡率均很高*@>@>A!肺动脉血栓形成的治疗!(例肺动脉血栓形成的患者接受血栓动脉内膜切除术’<例成功’其余死亡病例为临床重症并有血流动力学异常*即使是那些成功的病例亦需长期口服抗凝治疗*@>@>E!肺微血栓形成的治疗!急性血栓性微血管病治疗包括抗凝+大剂量激素冲击+血浆置换+8]8_等*@>@>L!%:60的治疗!抗凝+大剂量激素’有时需联合环磷酰胺;3i和血浆置换*@>@>S!肺泡出血的治疗!无论是否合用环磷酰胺%;3i&’使用糖皮质激素均可使患者病情改善’并且有严重呼吸窘迫表现并发%/0的弥漫性肺泡出血治疗首选激素’通常使用静脉甲基强地松#E)M’连用’!(天*另有报道!例不能使用氢化可的松及静脉甲基强地松冲击的患者经血浆置换治疗病情亦好转’#例患者对静脉输注丙种球蛋白有效*如有活动性出血’抗凝应保守些’一旦肺部情况好转及应重新开始正规抗凝治疗*另一治疗要点为免疫抑制治疗’没有免疫抑制治疗’该病即有复发的风险’这种情况曾在’例患者中发生过,#"-*因此’就象治疗其它类型的肺毛细血管炎一样’某些患者需长期免疫抑制治疗*A!小结%/0患者肺部表现多种多样’最常见的是肺梗塞及肺动脉高压’其它类型包括肺微血管栓塞+肺毛细血管炎+肺泡出血*在评价%/0患者的发热+呼吸困难+肺部浸润影等表现时’临床医生应考虑到上述类型的血管损伤*上述情况可能单独发生’也可为%:60的一部分*并且一旦发现患者有上述表现而无其它原因可解释’应检查%;7*治疗方面’所有病例均需长期抗凝以减少新发生的血栓事件*对%/0合并肺动脉高压的免疫抑制治疗试验证据不足*大剂量激素对非炎症性血管损伤%%:60+肺微血栓形成+肺泡出血&可能有效*对;3i+血浆置换+8]8_的研究较少*参!考!文!献#!\+..J L M0’7+U H I+6’a-.+$’+,-L@3G+-I,H K G J Q K G J L H K H M Q T I M.J*@94I E L\5+M’!""!’’’<>%#"&"&(!)&>’@!!4Q K H I J Q-_’;+.U+.-:’X J I,\’+,-L@3G+L S I E H I,G+ -I,H K G J Q K G J L H K H M Q T I M.J*+@%I I:G+S*6H Q’!""!’>#"#A()#A=@’!高金明’李梦涛’蔡柏蔷’等@原发抗磷脂抗体综合征合并肺血栓栓塞<例@中华内科杂志’!""!’<#%!&"#’")#’#@<!;-..+.-Q7?’X J.-Q,H+.J::’5-.,H I S O O J54@a G H P G-.+,G+R+Q, R H J L J E H P-L*-.W+.Q J N,G+-I,H K G J Q K G J L H K H M Q T I M.J*+/\ %S,J H**S I’!"""’#(%!&"!’&)!<"@(!%Q G+.Q J I:%’;+.U+.-:’/H+,,+\;’+,-L@3G+-I,H K G J Q K G J L H K H M Q T I M.J*+@$J P-:-,J I’X L-";:;/.+Q Q’#A A>"=A)#"<@>!%Q G+.Q J I:%’;+.U+.-:’/H+,,+\;’+,-L@;-,-Q,.J K G H P -I,H K G J Q K G J L H K H M Q T I M.J*+"P L H I H P-L-I M L-R J.-,J.T N+-,S.+Q J N("K-,H+I,Q@5+M H P H I+%$-L,H*J.+&’#A A=’&&%’&"#A()!"&@&!1G-*-Q G,-5%@D S E G+Q Q T I M.J*+@%I,H K G J Q K G J L H K H M Q T I M.J*+@ 7J I M J I"0K.H I E+.’!""""A>)#"<@=!D H L L+.M-L_@3G+L S I E K G T Q H P H-I-I M,G+-I,H K G J Q K G J L H K H M Q T I M.J*+@4S.:+Q K H.\’#A 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