培美曲塞二钠的合成
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培美曲塞二钠【用法用量】1.应该在有抗肿瘤化疗应用经验的合格医师的指导下使用。
2.本品只能用于静脉滴注,其溶液的配制必须按照“静脉滴注准备”的说明进行。
3.恶性胸膜间皮瘤:本品联合顺铂用于治疗恶性胸膜间皮瘤的推荐剂量为每21天500mg/m2滴注本品超过10分钟,顺铂的推荐剂量为75mg/m2滴注超过2小时,应在本品给药结束30分钟后再给予顺铂滴注。
接受顺铂治疗要有水化方案。
具体可参见顺铂说明书。
4.预服药物:皮质类固醇—未预服皮质类固醇药物的患者,应用本品皮疹发生率较高。
预服地塞米松(或相似药物)可以降低皮肤反应的发生率及其严重程度。
给药方法:地塞米松4mg口服每日2次,本品给药前1天、给药当天和给药后1天连服3天。
5.维生素补充:为了减少毒性反应,本品治疗必须同时服用低剂量叶酸或其他含有叶酸的复合维生素制剂。
6.服用时间:第一次给予本品治疗开始前7天至少服用5次日剂量的叶酸,一直服用整个治疗周期,在最后1次本品给药后21天可停服。
患者还需在第一次本品给药前7天内肌肉注射维生素B12一次,以后每3个周期肌注一次,以后的维生素B12给药可与本品用药在同一天进行。
7.叶酸给药剂量:350-1000ug,常用剂量是400ug;维生素B12剂量1000ug。
【注意事项】1.本品应在有抗肿瘤药物应用经验的合格医师指导下使用。
2.应在有足够诊断与治疗技术的医疗机构进行本品治疗,这也可以保证并发症的及时处理。
3.临床研究中看到的治疗相关不良反应均是可以恢复的。
4.给药前未给予类皮质激素预处理的患者易出现皮疹。
5.地塞米松(或相似药物)预处理可以降低皮肤反应的发生率及严重程度。
6.本品是否导致体液储留例如胸水或腹水还不清楚。
对于临床有明显症状的体液储留患者,可以考虑本品用药前进行体腔积液引流。
7.主要通过尿路以原药形式排除体外。
如果患者肌酐清除率345mL/min,本品ò无需剂量调整。
对于肌酐清除率8.临床研究中,曾有一位严重肾功能不全(肌酐清除率19ml/min)的患者,未接受叶酸和维生素B12补充治疗,接受单药本品治疗后,死于药物相关毒性。
注射用培美曲塞二钠1、通用名称注射用培美曲塞二钠(医保乙类)2、产品简介培美曲塞(pemetrexed)是基于传统的抗代谢类药物甲氨蝶呤和氟尿嘧啶基础上研制的新一代抗代谢药,2004年由礼来公司研发上市。
2006年齐鲁赛珍上市后,齐鲁公司在国内首家开展晚期一线非鳞状NSCLC的大型临床试验并首家获得了非鳞状NSCLC的一线适应症。
3、注射用培美曲塞二钠作用机制注射用培美曲塞二钠是一种新的、多靶点抗叶酸制剂,主要作用于胸苷酸合成酶(TS),二氢叶酸还原酶(DHFR),甘氨酰核苷酸甲酰基转移酶(GARFT)。
通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程,抑制细胞复制,从而抑制肿瘤生长。
培美曲塞对酶的抑制活性高于其他抗叶酸代谢药物,多靶点抑制使其不易产生耐药性。
培美曲塞通过细胞膜上叶酸载体蛋白系统进入细胞后,在叶酰谷氨酸合成酶(FPGS)作用下转化为多谷氨酸化形式,多谷氨酸化后培美曲塞抗肿瘤活性大大增加。
多谷氨酸化的过程主要发生在肿瘤细胞内,正常细胞内的多聚谷氨酸化要比肿瘤细胞低得多,因此培美曲塞抗叶酸代谢的活性具有一定肿瘤特异性且较其他抗肿瘤药物不良反应更轻。
4、说书适应症及其他临床推广适应症说明书推荐:非鳞状非小细胞肺癌一线、二线、维持治疗;恶性胸膜间皮瘤。
还可用于NSCLC脑转移;神经淋巴瘤;头颈部肿瘤;妇瘤;骨肉瘤;乳腺癌;胃癌;十二指肠癌。
5、产品优势:(1)用于非小细胞肺癌的二线治疗,尤其是非鳞癌,优于多西他塞;用于非小细胞肺癌的一线治疗,尤其是非鳞癌,疗效优于吉西他滨;维持治疗(同药、异药)非鳞状非小细胞肺癌优于最佳支持治疗,有效延长生存期;被NCCN《非小细胞肺癌临床实践指南》推荐。
(2)恶性胸膜间皮瘤唯一有效方案,临床最好选择。
(3)培美曲塞是目前化疗药物中不良反应最低的一种,临床使用安全。
6、应用产品规格:100mg/200mg/500mg。
7、用法用量注:用药前须进行血液和生化检查;肌酐清除率<45mL/min的患者不建议使用注射用培美曲塞二钠;注射用培美曲塞二钠应以100ml0.9%氯化钠配制,培美曲塞二钠与钙、Ringer液不得混合使用。
中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2006.37(12) 培美曲塞二钠的合成 易必新,叶海,张鹏,张灿 (中国药科大学新药研究中心,江苏南京210009)
摘要:对碘苯甲酸甲酯与3-丁烯醇反应后溴代得4-(3-溴-4 氧代丁基)苯甲酸甲酯,与2,4.二氨基.6.羟基嘧啶反应后,再经 水解得重要中间体2-氨基-4-氧代-5一[2-(4-羧基苯基)乙基]-4,7-二氢.3H-, ̄[2,3. 嘧啶,最后与L.谷氨酸二乙酯盐酸 盐酰化、水解得培美曲塞二钠,总收率16%。 关键词:培美曲塞;抗肿瘤药;抗叶酸剂;合成 中图分类号:R979.1 2 文献标识码:A 文章编号:1001.8255(2006)12.0798.03
培美曲塞二钠(pemetrexed disodium,1),化 学名为N-[4-[2一(2.氨基-4,7.二氢 4.氧代.1 吡咯并 [2,3· 嘧啶.5.基)乙基]苯甲酰基].L 谷氨酸二钠 盐,由美国Eli Lilly公司研发,2004年首次在美国 上市。本品是一种新型多靶向抗叶酸剂,可作用于 嘧啶和嘌呤合成中的多种酶阻 ,临床试验中单药及 与顺铂联合用药都显示出良好的抗肿瘤活性口]。 1的合成主要有以下3条路线口]:(1)用氯乙酸 乙酯和2-溴-1,1.二乙氧基乙烷经缩合、与胍成环 得嘧啶酮、盐酸作用下闭环得吡咯并嘧啶酮、酰 化、二碘代、选择性脱碘、与Ⅳ.(4.乙炔基苯甲酰 基)·L·谷氨酸二甲酯缩合、Pd/C催化下氢化还原 得培美曲塞,最后成盐得1。方法路线较长,中间 体需要分离纯化,所用试剂较昂贵,不利于实际 生产。(2)用4.(2.甲酰基乙基)苯甲酸乙酯和多聚 甲醛在Ⅳ-乙基苯并噻唑溴锚盐作用下反应后与氰乙 酸乙酯缩合,得到呋喃羧酸酯衍生物,与胍反应 闭环后在NaOH作用下得到2.氨基.4.氧代.5.[2.(4. 羧基苯基).乙基].4,7。二氢.3 吡咯并[2,3. 嘧啶 (7),7与L.谷氨酸二乙酯经缩合、成盐得到1。方 法原料不易得,鲻盐价昂,也不利于实际生产。 (3)4一(3一甲酰基丙基)苯甲酸甲酯在六甲基二硅氮 烷(HMSAZ)作用下和三甲基碘硅烷在二氯甲烷中 反应,得到4.(三甲基硅烷基氧基).3 丁烯基衍生
收稿日期:2006-03-17 作者简介:易必新(1978),男,硕士研究生,专业方向:抗癌药 的合成。 E-mail:yibixin@yahoo.corn.cn 通讯联系人:张灿(1965),女,副教授,从事新药研究。 Tbl:025.85333041
物,在CC14中经溴素溴代,得到2.溴.3.甲酰丙基衍 生物,在乙酸钠作用下与2,4.二氨基.6.羟基嘧啶反 应闭环后,在NaOH作用下得到7。再按照方法二 制得l。本研究对方法三的溴代反应进行改进,避 免使用较贵且不稳定的三甲基碘硅烷。在7与谷氨 酸酰化后,再与对甲苯磺酸成盐提纯,避免柱色谱 分离,适合工业化生产。合成路线见图l,总收率 16%。 实验部分 4.(4.甲氧基羰基苯基).1.丁醛(3) 2L三颈瓶中加入对碘苯甲酸甲酯(66.0g, 0.25mo1)、乙酸锂(28.7g,0.43mo1)、氯化锂 (32.3g,0.76mo1)、氯化四丁铵(37.5g,0.13mo1)、 乙酸钯(1.42g,6.3mmo1)、3一丁烯醇(27ml, 0.3 1 mo1)和DMF(600m1),氮气保护下升温至70 ̄C 反应12h。冷却至室温,加水(600m1)和乙酸乙酯 (600m1),静置分层,水层用乙酸乙酯(600ml× 2)萃取,合并乙酸乙酯层,水洗(1L×3),浓缩至 干,剩余黑色油状物用硅胶柱色谱[洗脱剂:乙酸 乙酯.石油醚(1:6)]分离,得淡黄色油状3(22.0g, 43%)。 HNMR(CDC11)6:1.82(m,2H),2.43(d, 7.4Hz,2H),2+65(t, 7.7Hz,2H),3.80(S,3H), 7.30(d,J=8.5Hz,2H),7.86(d,J=8.5Hz,2H),9.75(t, J=1.5Hz,1H)。 二溴麦尔多姆酸(4) 250ml三颈瓶中加入丙二酸亚异丙酯(14.4g, 0.1mmo1)和2mol/L氢氧化钠溶液(100ml,0.2mo1), 冰浴、搅拌下滴加溴素(32g,0.2mo1),继续反应 1h,抽滤,滤饼溶于热甲苯(100m1),依次用饱和
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中国医药工业杂志ChineseJournal of Pharmaceuticals 2006,37(12) c 。H 2
OH H2NJ 时JLNH2
CH3COONa O O Pd(OAe)2 ——--—-—————————_. LiC|,CH3COOLi ·799- ∞钟。塑 ∞ 。 3 5 6 p-TSOH COOEt NaCIH ——— H2N 3 1)NaOH,2)HCl O 31NaOH H O H2N-L-GIu(OE晚 H CDMT
图I 1的合成路线 盐水(50m1)及冰水(50m1)洗涤,无水硫酸钠干燥, 过滤,滤液蒸除甲苯,剩余物用四氯化碳重结晶, 得白色片状结晶4(15.2g,50%),mp 72 ̄74℃(文 献 :收率72%,mp 75 ̄76℃)。 4-(3.澳-4.氧代丁基)苯甲酸甲酯(5) 3(20.6g,0.1mo1)加至新制4(1 5g,0.05mo1)的 无水乙醚(300m1)溶液中,室温搅拌10h,依次用饱 和碳酸氢钠溶液(1 50m1 ̄2)、饱和盐水(1 50m1 ̄2) 和水(150m1 ̄2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤 液减压蒸除乙醚,得黄色油状5(23.2g,81.4%), 直接用于下步反应。 2一氯基-4-氧代一5-[2-(4 甲氧羰基苯基)乙基]. 4,7,-氢-3正r_吡咯并[2,3一 嘧啶(6) 250mlZ颈瓶中加入2,4一二氨基.6一羟基嘧啶 (5.0g,0.04mo1)、水(85m1)和甲醇(85m1),加入 5(8.5g,0.03mo1)和无水乙酸钠(4.9g,0.06mo1), 升温至45"C反应3h,冷却至室温,过滤,得淡黄色 固体6(7.9g,84.9%),mp>250+C(文献口 :mp> 250℃)。 HNMR(DMSO一 )6:2.84(m,2H),2.93(m, 2H),3.80(S,3H),5.97(S,2H),6.30(d,,/-2.0Hz,lH), 7.33(d,./-8.2}Iz,2H),7.85(d,J--8+2}Iz,2H),l0.12(S, lH),l0.58(S,IH)。 2.氨基-4-氧代.5.[2-(4.羧基苯基)乙基].4,7.二 氢-3日删:咯并[2,3 嘧啶(7) 1 00ml三颈瓶中加入6(4.2g,l 3.5mmo1)和 p-TSOH OOC N/-\一COONa H 2mol/L氢氧化钠溶液(52m1),搅拌升温至45℃反 应2h。冷却至室温,过滤,滤液用6mol/L盐酸调 至pH 4~5,过滤,滤饼依次用水和乙醇洗涤, 烘干,得类白色固体7(3.7 g,92.2 ),mp> 250℃(文献 :mp>250 ̄C)。 HNMR(DMSO. d6)8:2.45(m,2H),2.9l(m,2H),5.99(S,2H), 6.27(d, 2.1Hz,lH),7.27(d,J=8.2Hz,2H),7.79(d, J=8.2Hz,2H),l0.14(S,1H),10.59(S,1H)。 N.[4_[2-(2-氨基一4(3H).氧代-7日.吡咯并 [2,3-d]嘧啶-5一基)乙基]苯甲酰基].L.谷氨酸二乙 酯甲苯磺酸盐(8) 7(3.0g,0.01mmo1)溶于DMF(25m1),加入Ⅳ. 甲基吗啉(3.3m1)和2-氯一4,6一二甲氧基.1,3,5.三嗪 (购于深圳迈瑞尔公司,2.4g,13.7mmo1),室温 搅拌反应lh,加入L一谷氨酸二乙酯盐酸盐(2.7g, 1 1.3mmo1),反应2h。加入水(20m1)和二氯甲烷 (30m1),静置分层,水层用二氯甲烷(30ml×3) 萃取,合并二氯甲烷层,水洗(80ml×3),浓缩至 干,加入乙醇(5Om1),搅拌升温至55℃,加入对 甲苯磺酸(4.8g),升温至70"C,维持0.5h,冷却至 室温,过滤,得粉红色固体8(5.0g,75.8%,以7 计算),mp 255 ̄260℃(文献0 :255:-+260℃)。 HNMR(DMSO- )6:1.17(m,6H),2.05(m,1H), 2.29(S,3H),2.45(m,2H),2.86(m,2H) 2.97(m, 2H),4.08(m,4H),4.42(m,1H),5.22(m,3H),6.44(S,
维普资讯 http://www.cqvip.com lH),7.12(d, =8.2Hz,2H),7.29(d, =8.2Hz, 2H),7.48(d,J=8.2Hz,2H),7.78(d,J=8.2Hz,2H), 8.60(d,J=7.8Hz,2H),10.9(S,2H)。 培美曲塞二钠(1) 8(4.Og,6.1mmo1)加至lmol/L氢氧化钠溶液 (30m1)中,室温搅拌反应2h,过滤,滤液用lmol/L 盐酸调至pH 3,过滤,滤饼用乙醇.水(4:1)重结 晶,得白色固体l(2.2g,76.5%,以8计)。含量 99.2 0A(HPLC法)。rap>250℃。。HNMR(D O)6: 2.12(m,lH),2.26(m,1H),2.4l(m,2H),2.76(m, 4H),4.42(m,1H),6.29(S,lH),7.16(d, =8.1Hz, 2H),7.69(d, =8.2Hz,2H)。
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