癌症进展杂志编辑部

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胃癌易感基因分子流行病学研究进展 潘凯枫 游伟程 # 北京大学临床肿瘤学院 北京市肿瘤防治研究所 北京肿瘤医院，北京100034 摘要 胃癌的发生是环境因素与遗传因素共同作用的结果，基因多态性与胃癌的遗传易感性密切相关。本文对胃癌易感有关的代谢酶基因、炎症反应相关基因、胃粘膜保护基因、氧化损伤和DNA修复基因多态与胃癌及癌前病变的关系进行综述。 关键词 胃癌 遗传易感 基因多态性 分子流行病学 中图分类号 R735.2.R73.31 文献标识码 A Advances in molecular epidemiology of genetic susceptibility to gastric cancer risk Pan Kaifeng You Weicheng # Peking University School of Oncology，Beijing Institute for Cancer Research，Beijing Cancer Hospital，Beijing100036，China The interaction between environmental factors and genetic susceptibility may contribute to the gastric cancer tumorigenesis.Genetic polymorphisms in a wide variety of genes may be critical in genetic susceptibility to gas-tric cancer risk.In this review，we evaluate the associations between the functional polymorphisms of metabolic enzymes，inflammation mediators，mucosa protection，oxidative damage and DNA repair genes，and risk of gastric cancer and precancerous gastric lesions. Key words gastric cancer genetic susceptibility gene polymorphism molecular epidemiology Oncol Prog，2004，2（suppl） 胃癌是严重危害人类健康和生命的疾病。在全世界范围内，胃癌占各类恶性肿瘤死因第二位，中国是世界上胃癌发病率和死亡率最高的国家之一 ［1］ 。胃癌的发生是多因素、多阶段的过程，是环境因素与遗传易感因素共同作用的结果，易感基因多态性是遗传易感的重要物质基础之一。 环境因素与遗传因素交互作用及在胃癌发生中的意义 研究发现，大约80%的人类肿瘤是包括饮食、生活方式因素在内的环境因素引起的。致癌的环境因素包括物理、化学及生物因素，其致癌效应依赖于作用的时间、剂量和持续性。环境因素是胃癌主要危险因素，新鲜蔬菜、水果摄入量少、高盐饮食、吸烟饮酒等不良生活习惯均与胃癌的发病有关 ［2］ ，另外，幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，Hp）感染也是胃癌发生的重要生物学因素 ［3］ ，约有半数以上的人感染Hp，但长期生物学作用差异很大，只有少数人最终发展成胃溃疡乃至胃癌，提示遗传因素在肿瘤的发病中起重要的作用。个体遗传差异的物质基础之一就是易感基因多态性，造成个通讯作者（Corresponaing author），E-mail:weichengyou@yahoo.com 体对环境因素易感，使致癌因素在体内代谢、激活、与大分子结合、对DNA损伤修复能力形成差异。因此，研究基因多态性与胃癌遗传易感性的关系，将有助于胃癌发病机制认识和高危个体的筛选，为开展有针对性的个体化预防提供依据。 胃癌易感基因分子流行病学研究现状 易感基因多态性是遗传易感的重要物质基础。基因多态性在本质上是染色体DNA中核苷酸排列顺序的差异性，在人群中出现的频率为1%～2%，其中单核苷酸多态（single nucleotide polymorphisms，SNPs）是最主要的多态形式。与疾病相关的单个基因多态性不能引起疾病，而是一系列易感基因多态的共同作用以及环境因素的影响决定某一个体是否患某种疾病。近年来，探讨基因多态与胃癌遗传易感性的关系，特《癌症进展》杂志编辑部　

别是一些功能基因与胃癌关系日益受到人们的重视。研究发现，参与胃粘膜保护及反映胃粘膜功能状态基因、参与机体免疫反应相关基因、致癌物代谢基因、DNA损伤修复基因以及参与细胞增殖、凋亡的基因多态可能与遗传易感性及与胃癌发病风险有关。自1991年至今，有30多项有关遗传易感基因与胃癌发病风险的病例-对照研究，现分别按易感基因功能进行分类，对胃癌易感基因研究进行简述。 胃粘膜相关基因多态 MUC1和MUC6 胃粘液对胃粘膜上皮细胞起重要的保护作用，它可使上皮细胞免受胃液中胃酸和胃蛋白酶的损伤，并有助于胃粘膜抵御外源性（如病原菌等）和机械性损伤。核粘蛋白（MUC）是胃粘液的主要组成成分，除了对胃粘膜有保护作用外，与上皮细胞的更新和分化、维持细胞的完整性有关。目前，已分离鉴定出多种核粘蛋白基因（MUC1，MUC2，MUC3，MUC4，MUC5AC，MUC6等），发现MUC1和MUC6基因在编码区存在可变数目重复序列（VNTR）多态，并与胃癌存在一定的相关性，但其功能及在胃癌发病过程中的作用尚不清楚。 最近一项关于MUC1基因多态与胃癌发病风险的病例-对照研究表明，在葡萄牙159例胃癌患者中，携带MUC1短重复序列基因型的频率明显高于 正常对照组 ［4］ ，据此发现，有人提出可能是该基因 型产生短的糖蛋白产物，导致对胃粘膜的保护作用减弱。但是，另一项研究表明，在丹麦人群，MUC1短重复序列基因型的频率明显高于葡萄牙人 ［5］ ，而丹麦是欧洲胃癌发生率最低的国家之一，因此，MUC1短重复序列基因型与胃癌的发病风险关系值得进一步研究。同样，在葡萄牙157例胃癌患者中MUC6短重复序列基因型的频率明显高于正常对照组，但与胃癌的组织类型、病变部位无关 ［6］ 。另外，有两项研究表明，在肠上皮化生患者中携带MUC1短重复序列的频率明显高于对照组 ［7，8］ ，提示MUC1基因多态可能与癌前病变的发病风险相关。 TFF 三叶肽家族（TFF1，TFF2和TFF3），是近年来发现的一组在胃粘膜上皮细胞表达的分泌蛋白，对维持和修复胃粘膜具有重要作用 ［9］ 。目前已发现TFF2基因在内含子2中存在以25bp为单位的可变数目重复单位，重复次数为48或53次，该多态的功能目前尚不清楚，在葡萄牙一项病例-对照研究中未发现该基因多态与胃癌的发病风险有关 ［10］ ，但该项研究病例数只有54例，很难做出结论。 PGC 胃蛋白酶原（pepsinogen，PG）是胃蛋白酶的前体，可分为胃蛋白酶原A（PGA）和C（PGC），也可称为胃蛋白酶原Ⅰ和Ⅱ。PGC是胃粘膜细胞分化成熟的终末产物，它的水平变化能反映胃粘膜的功能状态，与胃癌及癌前病变密切相关，在萎缩性胃炎、异型增生和胃癌阶段PG的浓度或PGA.PGC的比值下降。PGC基因的7～8内含子存在100bp的插入-缺失多态，该多态的功能尚不清楚。日本两项研究表明，携带短片段的个体患胃体溃疡的几率明显增高 ［11，12］ ，中国的一项研究也表明，在289例胃癌患者中携带PGC短片段个体的频率明显高于对照组，提示PGC基因多态可能与胃癌的发病风险有关 ［13］ 。 与免疫反应相关基因多态 IL-1B和IL-1RN 白细胞介素-1β和特异性受体拮抗剂IL-1ra是机体对Hp炎症反应中关键的细胞因子，研究发现由于IL-1β强烈的抑酸作用可导致胃粘膜萎缩，从而增加胃癌发生的危险性。编码IL-1β基因IL-1B的启动子区存在与表达水平有关的单核苷酸多态位点IL-1B-31和IL-1B-511。编码IL-1ra的基因IL-1RN，在内含子2中存在重复2～6次以86bp为单位的可变数目重复序列VNTR。El-Omar发现，这些功能多态可能影响个体对Hp炎症反应的强度以及抑制胃酸分泌水平，与病变的组织类型及解剖部位无关 ［14］ 。IL-1B-31和IL-1B-511位点存在连锁不平衡，体外研究发现，IL-1B-31多态性存在于TATA功能区，该位点C>T多态能影响DNA与蛋白的相互作用，而IL-1B-511C>T多态不影响DNA的结合活性 《癌症进展》杂志编辑部　

［14］ 。一项在葡萄牙人群中的研究表明，在152例胃癌患者中，携带IL-1B-511T和IL-1RN*2等位基因的个体肠型胃癌发生风险增高（OR=2.7，3.1），同时携带两种危险基因型的个体能明显增加胃癌的发病风险（OR=9.0） ［15］ 。我国目前的研究结果不一致，一项研究发现，在170例胃癌患者中携带IL-1B-511T.T基因型同时伴有Hp感染者，胃癌的发病风险明显增高（OR=17.1） ［16］ ，而我们进行的一项病例-对照研究则表明，在250例胃癌患者中，IL-1B-511和IL-1RN多态与胃癌的发病风险无关 ［17］ 。日本和韩国的研究也不支持IL-1B-511和IL-1RN基因多态与胃癌发病风险有关 ［18，19］ 。 IL-8 白细胞介素8（IL-8）属趋化因子，是Hp感染过程中重要的炎症启动、调节因子。H可诱导胃上皮细胞分泌IL-8，胃粘膜内IL-8水平与胃癌的发生密切相关。目前已鉴定在IL-8基因启动子区-251存在单核苷酸多态位点，体外研究表明，IL-8-251基因多态与IL-8产量有关 ［20］ ，因此该位点多态可能与胃癌的遗传易感性有密切关系。我们的研究表明，携带IL-8-251AA基因型的个体患胃癌的发病风险明显增高（OR=2.02） ［17］ 。 IL-10 白细胞介素10（IL-10）又称细胞合成抑制因子，能有效的抑制炎症反应，同时，也可以通过抑制免疫细胞及其分泌的细胞因子来抑制机体对肿瘤的免疫，使肿瘤发生逃逸而得以发展。IL-10基因启动子区存在3个多态位点，分别为-1082A>G，-819C>T和-592C>A，这些位点之间存在连锁不平衡。其中-1082A>G多态可以提高IL-10基因的转录水平。中国台湾的一项病例-对照研究表明，在220例胃癌患者中，携带IL-1082G基因型的个体与胃癌的发病风险相关（OR=2.54） ［21］ 。我们的研究也支持这一结论:携带IL-1082G基因型个体能增加胃癌的危险性（OR=2.02） ［17］ 。 TNFα 肿瘤坏死因子α（TNFα）是体内具有多种生物活性的细胞因子，具有抗肿瘤、抗感染的作 用，但在病理条件下，TNFα的大量分泌则具有促 进肿瘤发展和扩散的作用。在Hp感染者中，TNFα的表达水平明显增高，因此，TNFα表达水平的高低被认为是影响胃癌癌前病变和疾病进展的重要因素。TNFα基因启动子区-308和-238位点存在影响转录水平的单核苷酸多态，-308A和-238G等位基因均与TNFα高表达有关。韩国的一项病例-对照研究表明，-308A等位基因与胃癌的发病风险无关，而-238A等位基因可能是胃癌发生的保护性因素 ［22］ ，但这一研究的病例数只有52例，无法做出决定性的结论。我们的研究表明，-308A等位基因与胃癌的发病风险有关（OR=2.02） ［17］ 。 HLA 编码人类白细胞抗原（HLA）基因有两种，HLA1（HLA-A，-B，-CW）和HLA2（HLA-DR，-DQ，-DP）。HLA基因具有高度多态性，是最复杂的遗传系统之一。HLA基因多态与Hp感染造成的炎症反应及胃癌的发病风险密切相关。美国的一项病例-对照研究发现，在52例胃癌中，携带HLA-DQB1*0301基因型的个体胃癌的发病风险增高（OR=3.2），而HLA-DQA1和DRB1基因型与胃癌的发病风险无关 ［23］ ，而日本的一项病例-对照研究得出相矛盾的结论，在88例胃癌病例和525例正常对照中，未发现HLAⅠ类和Ⅱ类基因型频率存在差异 ［24］ 。中国台湾的一项研究表明，在106例病例组中，HLA-DQB1*0301的频率明显低于对照组，提示该位点具有保护作用（OR=0.55），而携带HLA-DQB1*0602基因型的个体患胃癌的风险增高（OR=2.79） ［25］ 。日本另一项研究表明，在82例病例组中HLA-DQA1*0102等位基因的频率明显降低，提示与Hp感染及肠型胃癌的发生有关 ［26］ 。最近欧洲一项研究结果也支持HLA-DQA1*0102等位基因频率的降低与Hp感染有关，但在130例胃癌组中未发现该等位基因与胃癌的发病风险有关，而DRB1*1601基因多态与胃癌发病风险明显相关（OR=8.7），并与胃癌的组织类型有关，与Hp感染无关