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大样本 、 中心临床试验的监查 多

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Chinese Journal of New D rugs 2007, Vol. 16 No. 18
要求及时、认真地填写药物发放回收记录单 ,以至于 在药物发放过程中出现混乱 ,某些失误将有可能导致 部分病例被迫剔除 ,造成病例资源的浪费 。 ④部分 研究者在接收项目组发放的药品及相关资料时 ,不能 认真地核对清单 ,直到监查时才发现许多表格未填 , 而补填后的表格其真实程度降低 ,甚至于一些数据无 法追回。 ⑤个别分中心负责人不能发挥在试验分中 心的核心作用 ,对所辖地区医院的研究进度与入组数 量均不甚了解 ,更无法达到对试验的质量控制 。 5. 2 患者是临床试验的对象 , 如何说服患者 , 让患 者严格遵循方案用药 , 密切配合观察是临床试验顺 利完成的核心问题 ①部分患者不能按时取药 、服 药 ,根本不能保证试验规定的用药次数 、用药频率和 用药数量 ,这种病例不仅不能当作合格病例来处理 , 还浪费了大量的人力 、物力 。 ② 按照规定 ,患者剩 余的试验药品以及药物标签一律收回 ,由研究者保 管 ,最后统一交回项目组 ,而部分患者不予配合 ,以 各种理由拒绝交回上述物品和药品 。 ③ 有些受试 者知道自己参加的是药物试验 ,心存疑虑 ,也较为敏 感 ,一旦出现任何即使是非药物作用引起的症状 ,也 会拒绝继续服用试验药物 。 ④ 有部分受试者在试 验开始后的某个阶段失访 ,具体原因还有待于进一 步的追查 。 6 关于监查中问题的处理
4. 1 协作医院的科研能力及研究者对试验方案的 掌握 走访参加研究的协作单位及研究者 ,考察其 对该项研究的重视程度 、对 GCP的熟悉程度 、参加 试验的人员素质及条件 、协作单位的设备及药品管 理情况等 。 4. 2 中心随机化系统的使用情况 M ISPS2TCM 研 究使用的数据管理系统 2中心随机化系统对于许多临 床医生来说比较陌生 ,在监查过程中应考察其对该系 统的使用是否已基本掌握 ,如有错误 ,应及时纠正。 4. 3 研究者对方案的执行情况 知情同意书 、病例 报告表 、月报表 、药物发放回收记录单这 4种关键表 格是整个试验的主要数据来源 ,表格的填写情况也 从侧面反映了研究者的依从性 、受试者的依从性 、试 验数据的真实性等方面的问题 。查看研究者是否如 实 、详尽 、及时 、完整 、准确地填写了各项表格 ,是监 查工作的重点内容 。 4. 4 药品的储存 、供应与回收 确认研究者将试验 用药按要求妥善保存 ;已向受试者交待了正确使用 研究用药的方法 ,并提示患者退回多余试验用药及 药物标签 ;查看药物发放回收记录单 ,确保已如实 、 及时地管理与登记 。 4. 5 各研究单位向项目办公室的资料传真情况 研究严格按照国际化大型临床试验的规则 ,采用动 态的数据管理模式 ,要求所有研究单位必须定期将 每例入组病例的相关资料 (知情同意书 、病例报告 表 、月报表 )向项目组进行传输 ,便于项目组对每个 分中心 、每家医院 、每个病例做到尽可能的适时监控 以及统一管理 ,每个病例在整个试验期需 3组 、7次 传真 。监查 、督促各单位的资料传真是监查工作一 项重要任务 。 4. 6 对试验数据真实性的考察 ①原始资料的核 查抽查部分病例 ,将其入组资料 、相关证明 、试验数 据等与原始资料进行逐一核对 ,确保所有试验数据 与原始数据或文件一致 。 ② 对已入组的患者进行 随机抽查要求临床医师提供受试者完整 、准确的联 系方式 ,监查人员随机通过电话 、信件或直接拜访等 各种形式来进行确认 ,保证试验的真实性 。 4. 7 主要观察指标的记录情况 ①不良事件的发 生 、记录及处理情况 仔细询问每个研究者在其主研 的病例中不良事件的发生情况 ,如有 ,是否已完整 、 准确地登记 ;对于严重的不良事件 ,是否已及时通报 项目组 。 ②终点事件的记录情况及其判定依据是
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中国新药杂志 2007年第 16卷第 18期
否完整 询问研究者在试验进行当中是否有方案中 所列举的终点事件出现 ,对于终点事件是否有详尽 地记录并在相关材料上粘贴判定依据 ,同时通过中 心随机化系统及时修改了该受试者的状态 。 ③ 各 中心失访 、中止的病例数及其原因 ,了解各协作医院 的失访病例及中止病例数 ,有无记录 ,调查并分析其 具体原因 。 4. 8 了解研究者对该项试验的意见 ① 了解各单 位在研究中的实际困难 ,并尽力协助解决 。任何试 验都不可能是一帆风顺的 ,总有一些研究单位都会 存在这样或那样的困难 ,有些会对研究者参加该项 试验的积极性以及整个试验结果产生不利的影响 , 监查中应注意发现这些问题 ,主动了解细节 ,必要时 可通过项目组来解决 。 ② 收集各单位的意见和建 议 ,完善研究的各个环节 。临床医师作为研究的一 线工作者 ,直接面对受试者 ,获取第一手资料 ;分中 心负责人作为每个区域的组织 、管理者 ,了解其所辖 医院 、医生 、患者的具体情况 。通过监查 ,积极收集 他们在研究进行中的意见和建议 ,并及时反馈到质 量监测委员会和项目组 ,是非常必要的 。 ③对各分 中心病例入组进度的考察与督促 。入组进度缓慢是 研究中遇到的一个难题 ,监查人员通过与研究者的 交流 ,了解各医院病例入组的主要困难和具体原因 , 共同商榷解决办法 。 ④ 稳定研究者的情绪 。M I2 SPS2TCM 研究涉及全国 15个分中心 , 80家医院 ,上 到直辖市 、省会城市 ,下到县级医院 ,临床研究者仅 负责病例的收集 、纳入以及观察 ,而对于整个试验的 进展 、进度等相关信息缺乏了解途径 ,如果长时间不 与课题组接触 ,容易产生浮躁心理 。通过项目的监 查 ,与分中心 、各协作医院研究者定期的交流 ,可以 稳定其急躁情绪 ,有利于试验的顺利进行 [ 2 ] 。 5 M ISPS2TCM 项目监查工作中发现的问题
监查的进程 2. 1 监查前 ① 项目组对监查员进行资质的认
定 。 ②项目组对监查员进行与项目相关的培训 ,使 其熟悉研究方案及病例报告表 ( CRF)等相关表格 。 ③监查员按照项目的监查制度制定访视计划 ,要有 周计划和月计划 。 ④对每次监查的重点进行确定 , 事前通知或抽查 。 ⑤ 准备好监查用的文件资料及 个人记事本 。 2. 2 监查中 ①按预先确定时间准时到达指定医 院 。 ②按预定监查项目清单进行监查 。 ③认真记 录项目实施中存在的问题 。 ④ 认真听取参加单位 反馈的意见和建议 ,并注意沟通技巧 。 2. 3 监查后 ① 填写临床监查报告 ,提交质量监 测委员会 。监查报告中需包括监查的内容 、监查中 发现的问题和收到的意见以及将要采取的措施的陈 述 。 ②将监查报告以传真的方式传输到研究者手 中 ,作为监查工作的反馈 ,防止同类问题再次发生 。 ③同时将监查报告抄送至项目组 。 ④ 定期召开交 流会议 ,与其他监查人员交流心得 。
3 基金项目 :国家十五科技攻关项目 (2004BA716B01)及国家自然科学基金面上项目资助 பைடு நூலகம்30600834)
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点 ”管理模式 [1 ] ,保障了研究的质量 。 监查的内容
监查的频次 多中心的临床试验分布在不同的省份或地区 ,涵
盖面较广 ,多实行分级管理的方法 ,监查的频率应该 根据试验方案及参加研究单位的具体情况而定。M I2 SPS2TCM 的项目组设在天津中医药大学 ,在全国东 、 西 、南、北、中 15个省设立了临床试验分中心 ,分中心 的负责人负责组织 、协调该项目在本省范围内的所有 协作医院 (目前为止 ,全国共 80家协作医院参与该临 床研究 ) 。本研究实行项目质量监测委员会 、分中心 、 协作医院三级监查制度 ,试验开始后协作医院 3个月 委派相关人员对研究者的工作进行监督 ;分中心负责 人每 6个月对管辖区医院进行拜访 ;质量监测委员则 根据试验进展 ,定期委派监员到各分中心抽样监查一 定数量的协作医院 。这种监查制度避免了陈旧的“终
监查员的任职条件 1. 1 监查员的委任 M ISPS2TCM 是第一个中医循 证医学临床研究项目 ,监查员由该项目的质量监测 委员会直接委派 ,向 M ISPS2TCM 项目办公室负责 。 1. 2 监查员的资格认定 多中心临床试验样本量 大 、观察周期长 ,而本研究主要以死亡或严重的心脑 血管事件为终点进行研究 ,对监查员的要求比较严 格 : ①须经过严格的 GCP培训 ,熟悉相关法规 ,具 有一定的临床试验经历或经验 。 ② 是掌握相关专 业临床知识的心血管专家和临床药理人员 ,具有识 别原始资料和证据的能力 。 ③ 熟悉本项目的研究 方案及相关文件 。 ④工作认真负责 ,有足够精力进 行定期的监查工作 。
博士后流动站 ,成都 610041; 3 中国中医科学院西苑医院 ,北京 100091)
[关键词 ] 大样本 ;多中心 ;临床试验 ;监查 [中图分类号 ] R95 [文献标识码 ] C [文章编号 ] 1003 - 3734 (2007) 18 - 1429 - 03
1999年 9月 1日《药品临床试验管理规范 》( Good clinical p ractice, GCP)的正式颁布 ,标志着我国新药临 床试验逐渐步入了国际标准化的轨道 。 GCP 管理 环节众多 ,其核心是临床试验设计 、实施和报告的标 准实施 。监查工作体现在 GCP实施的方方面面 ,如 何做好监查 ,是临床试验质量保证的一项重要措施 , 也是 GCP的基本要求 。大样本多中心临床试验具 有协作单位多 、样本量大的特点 ,质量控制尤为重 要 ,对监查工作的要求则更加严格 。
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综述与专论
中国新药杂志 2007年第 16卷第 18期
大样本 、多中心临床试验的监查 3
曹红波 1 ,商洪才 1, 2 ,张伯礼 1 ,翁维良 3 ,高秀梅 1 ,任 明 1 ,张俊华 1 ,项耀祖 1 ,戴国华 1 (1 天津中医药大学中医药研究院临床评价研究中心 ,天津 300193; 2 四川大学华西临床医学院

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国际多中心药物临床试验指南

国际多中心药物临床试验指南

国际多中心药物临床试验指南药物临床试验是评估药物疗效和安全性的重要手段，对于推动药物研发和临床应用具有至关重要的作用。

随着全球化发展的趋势，多中心药物临床试验越来越普遍，通过在不同地区、不同医疗机构展开试验，可以更全面、准确地评估药物的效果与安全性。

为了保证多中心药物临床试验的科学性和规范性，国际上逐渐建立了一系列的指南和标准，以指导试验的开展和结果的解读。

一、试验设计与伦理审查1.研究目的和假设：明确试验的研究目的和主要研究假设，确保试验的科学性和可行性。

2.研究设计：根据研究目的和种类，选择合适的研究设计，比如随机对照试验、单盲或双盲试验等。

3.伦理审查：在试验开始之前，必须经过伦理委员会的审查和批准，确保试验符合道德和伦理要求，保护试验对象的权益和安全。

二、试验对象的选择与知情同意1.样本量计算：根据试验的主要目标和预期效应大小，进行样本量计算，确保试验具有充分的统计学力度。

2.试验对象的选择：明确试验对象的纳入和排除标准，确保试验结果的可靠性和可推广性。

3.知情同意：试验对象必须在知情的情况下做出参与试验的决策，并签署知情同意书。

三、多中心试验的协调和管理1.试验中心的选择与准备：选择合适的试验中心，并对其进行合格性评估和管理。

2.研究人员的培训与监督：研究人员必须接受相关培训，确保试验的操作一致性和可信度。

3.数据管理与监控：建立完善的数据管理系统，确保数据的完整性和准确性，并进行定期的监控和审核。

四、试验结果的收集和分析1.试验数据的收集：采用标准化的数据采集表和流程，对试验对象进行观察和记录。

2.试验结果的分析：使用合适的统计方法对试验结果进行分析，从而得出结论。

3.结果的解释和报告：对试验结果进行全面解读和分析，撰写科学严谨的试验报告。

五、质量控制和风险管理1.质量控制：建立质量控制体系，确保试验过程中各环节的质量符合规范和要求。

2.风险管理：积极识别和管理试验中的风险，采取相应的措施进行预防和应对。

对多中心临床试验的质量控制要点分析_吴晔

对多中心临床试验的质量控制要点分析_吴晔

718中国临床药理学杂志第29卷第9期2013年9月（总第167期）对多中心临床试验的质量控制要点分析Analysis of quality control of the multi －center clinical trial收稿日期：2013－05－14修回日期：2013－06－24基金项目：“十二五”重大新药创制专项课题基金资助项目（2011ZX09304－08）作者简介：吴晔（1964－），女，高级工程师，主要从事药品安全评价工作通信作者：杜晓曦，主任药师Tel ：（010）68656013E －mail ：duxiaoxi@吴晔1，杜晓曦2（1.国家食品药品检定研究院，北京100050；2.国家食品药品监督管理总局药品评价中心，北京100045）WU Ye 1，DU Xiao －xi2（1.National Institutes for Food and Drug Control ，Beijing 100050，China ；2.Center for Drug Evaluation ，State Food and Drug Administration ，Beijing 100045，China ）摘要：目前多中心临床试验已经广泛应用于药物上市前、药品上市后的临床研究中。

本文归纳分析近年来国内多中心临床试验质量追踪中的问题，阐述保证多中心临床试验质量的关键措施，为提高国内多中心临床试验水平提供参考。

关键词：药品；多中心临床试验；质量控制中图分类号：Ｒ954文献标志码：C文章编号：1001－6821（2013）09－0718－03Abstract ：Currently ，multi －center clinical trial has been widely applied in pre －marketing and post －marketing study.This paper analyzes vari-ous problems of quality trace and track of domestic clinical trials in recent years ，expounds the key precautions to ensure quality of multi －center clinical trial ，and provides further reference for raising domestic multi －center clinical trial level.Key words ：drug ；multi －center clinical trial ；quality control由于新药上市前的临床研究花费巨大，包括人力、物力、时间和经费，为了节省和共享资源，越来越多的临床试验从一个国家走进多个国家，从单一种族扩展到多个种族。

国际多中心临床试验指南(试行)

国际多中心临床试验指南(试行)

附件2国际多中心临床试验指南（试行）(征求意见稿)一、背景近年来，药物研发日益全球化，用于注册的国际多中心临床试验，已经从人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)区域拓展到非ICH区域。

药物全球同步研发，是一种共享全球新药研发资源的开发模式，可以减少不必要的临床试验重复，缩短国家或区域间药品上市迟缓。

境内申办者为融入国际市场，也越来越关注全球同步研发。

申办者在制定全球同步研发策略之前,一般应根据早期研究数据、种族敏感性分析和不同监管当局要求，确定在全球不同区域间应采用的临床开发方式。

如果多个区域的多个中心按照同一临床试验方案同时开展临床试验，则该试验为多区域临床试验(Multi-regional Clinical Trials，缩写为MRCT) ,又名跨区域临床试验（如亚洲和欧洲两个区域）。

如果按照同一方案开展临床试验时存在较大安全性风险，申办者可以在某区域内不同国家开展区域性多中心临床试验。

上述两种形式的临床试验均视为国际多中心临床试验。

按《药品注册管理办法》，国际多中心临床试验数据用于在中国进行药品注册申请的，应符合《药品注册管理办法》有关临床试验的规定。

二、目的与意义本指南用于指导国际多中心临床试验在我国的申请、实施及管理。

国际多中心临床试验数据用于在我国药品注册申报的，至少应涉及包括中国在内的两个国家，应符合本指南的要求。

鼓励申办者在我国危重和未被满足临床需求的疾病领域开展国际多中心临床试验；鼓励申办者早期研究在我国开展全球关键性研究和区域性研究的可行性；鼓励在我国开展关键性临床试验（Pivotal Study）和针对我国患者人群的区域性临床试验。

鼓励我国药品研发企业开展国际多中心临床试验，以加速我国药物临床研发的国际化进程，提升我国药物研发和药物治疗的整体水平，助推我国公共卫生事业健康发展。

三、总体要求申办者在开展国际多中心临床试验前，应综合考虑以下因素：（一）申报国际多中心临床试验的基本条件申办者在计划与实施国际多中心临床试验时，应遵循我国《药品管理法》和《药品注册管理办法》等相关要求，执行我国《药物临床试验质量管理规范》（GCP），并参照国际通行规则；应该针对不同国家的法规要求，在保证与各国法规不冲突的条件下满足不同国家要求。

临床试验标准操作规程

临床试验标准操作规程

第一部分总则第一条:为了保证新药临床试验过程中遵循科学和伦理道德的原则，使数据的采集、录入和报告做到及时、完整、准确和一致，使受试者的权益和健康得到保护，并保障其安全，保证临床试验遵循己批准的方案、药物临床试验质量管理规范（GCP）和有关法规，使试验结论科学、可靠，根据《中华人民共和国药品管理法》、《药物临床试验质量管理规范》、《药品注册管理办法》、《赫尔辛基宣言》及ICH《人体生物医学研究国际道德指南》等相关法规文件精神，制定本标准操作程序.第二条：药品临床试验依其流程、内容和进程不同,将其划分为临床试验前的准备、启动临床试验、临床试验过程、中期协调会和结束临床试验等五个阶段。

第三条:本标准操作规程是根据药品Ⅱ期临床试验设计要求确立,临床进行的Ⅲ、Ⅳ期临床试验包括部分生物等效性试验均参照本程序执行。

第二部分临床试验前的准备第四条:申办者对临床试验中心的遴选。

⑴申办者在上报药物的临床前研究资料后，根据所申请药物的性质、作用特点、功能主治以及疾病的流行病学、样本量的大小和药品临床试验基地的专业特长等，初步遴选临床试验参加单位和确定参加单位的数量.⑵对初选单位的专业特长、研究资质、人员组成结构、任职行医资格、相关临床试验检查和检测设备以及参研人员参加GCP培训等情况进行现场考察，确认其资质、资源、能力和承担任务量的大小。

⑶根据现场考查结果,首先确定临床试验组长单位，经与之协商确立临床试验参加单位，并据此草拟临床试验的《多中心临床试验协调委员会联络表》和《临床试验参加单位初选报告》.⑷国家食品药品监督管理局临床试验批文下达后，申办者根据批文精神，与临床试验组长单位一道最终确定临床试验参加单位。

第五条：申办者起草临床试验文件。

⑴申办者与研究者共同商定起草并签署试验方案、CRF和知情同意书等临床试验文件.⑵申办者起草《研究者手册》,或其替代文件《供临床医师参考的临床前研究药效学、毒理学试验综述》。

⑶申办者起草《药品临床试验标准操作规程（SOPs）》、《药品临床试验监查工作标准操作规程（SOPs）》、《药品临床试验研究者履历表》、《药品临床试验筹备会议签到表》、《药品临床试验药品发放、回收、清点登记表》、《受试者用药记录卡》和《药品临床试验实验室检查参考正常值范围表》等文件.⑷申办者成立数据和安全监查委员会/数据监查委员会和试验项目小组,根据试验方案设计要求和项目标准由项目小组成员共同制定病例报告表(CRF），监查员可参与部分设计工作。