血管生成素与女性生殖

第48卷第5期第619页2019年10月 华中科技大学学报(医学版)ActaMedUnivSciTechnolHuazhong Vol.48　No.5　P.619Oct.　2019

∗国家自然科学基金资助项目(

No.81373873

);国家十二五重大新药

创制专项资金资助(No.2012ZX09103101-047)

#共同第一作者

黄晓桃,女,1968年生,医学博士,主任医师,E-mail:huang68xt@si-

na.com

刘凤兰,女,1990年生,硕士研究生,E-mail:1031197073@qq.com△通讯作者,

Correspondingauthor,E-mail:wuyunxia@hust.edu.cn

血管生成素与女性生殖∗黄晓桃1#,　刘凤兰2#,　李彦玲2,　吴云霞2△1华中科技大学同济医学院附属湖北省妇幼保健院中西医结合月经病专科,武汉

　430070

2华中科技大学同济医学院药学院药理系,武汉

　430030

关键词:血管生成素;

女性生殖

中图分类号:R711 DOI:10.3870/j.issn.1672-0741.2019.05.025

血管生成素(angiogenin,ANG)是一种分子量

为14kD,强烈刺激血管生成,同时具有核糖核酸水

解酶活性的分泌蛋白,又称RNAse-5,由哈佛医学院学者首次从结肠腺癌培养液中分离得到[1-3]。ANG是核糖核酸酶(Ribonuclease,RNase)超家族中的一员,核糖核酸酶活性是其刺激血管生成活性所必需的[4-7]。而且,ANG是其它血管生成因子如血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)、酸性成纤维生长因子(acidfibronicgrowthfactor,aFGF)、碱性成纤维生长因子(basicfibronicgrowthfactor,bFGF)等诱导血管生成所必需。ANG还参与人体内多种生理、病理过程。2016年新发现了ANG在血液干细胞、皮肤干细胞及肿瘤干细胞中的重要作用,证明ANG是一个干细胞调节者,可选择性使原始干细胞趋于静止状态而促使前体干细胞增殖,这种分叉的细胞特异性功能使ANG在移植、组织修复和干细胞工程等方面显示出相当大的治疗潜力[8-10]。在癌症的发展过程中,其具有双重作用,它既可以作用于血管,又可以直接作用于癌细胞[11-12]。ANG同时存在于正常人体组织和体液中,如血浆、血清、羊水、卵泡液等[13-17]。已经发现血管生成素可能与女性多种生殖相关疾病的发病密切相关,这些疾病严重威胁着母婴健康。因此,深入研究ANG与女性生殖之间的关系,将有利于女性生殖相关疾病的诊断和治疗。本文将对ANG与女性生殖相关的作用与机制及研究进展进行综述。1　ANG的分子生物学特性ANG由123个氨基酸残基组成,是一种单链碱性分泌蛋白,属于核糖核酸酶超家族中的一员,编号为RNase-5,虽然具有较低的RNase活性,但其核酸水解酶活性却是其发挥促进血管生成活性所必需的,其基因位于14号染色体上,与RNase-4共同用一个启动子[18]。结构分析发现,ANG蛋白晶体主要存在3个结构域:细胞表面受体结合位点、核定位序列以及RNase活性中心。细胞表面受体结合位点可以使ANG定位细胞膜,内吞进入细胞,激活第二信使;核定位序列则是ANG进入细胞核与DNA

结合的部位,调控核糖体RNA的合成。2　ANG与女性生殖生理

2.1　ANG与卵泡发育

卵泡发育的好坏关系到受孕的成功与否,若卵泡发育不良,就不能正常排卵或者排出劣质卵子,影响正常妊娠。卵泡的发育离不开血管生长因子的作用。ANG具有强烈的促进血管生成的作用,因此,它有可能与卵泡的发育有关。Lee等[19]在牛卵巢中发现了ANG的存在,但在原始卵泡中未检测到ANG的存在,也未检测到mRNA的表达;在初级卵

泡中,卵母细胞和颗粒层细胞中有少量的ANG存在;而在次级卵泡、三级卵泡和葛拉夫氏卵泡中,卵母细胞和粒层细胞中ANG表达很强烈;在闭锁卵泡中,ANG在卵泡上皮细胞中有极弱的表达,在卵泡内外膜上均没有检测到ANG的存在,也未发现mRNA的表达。ANG的表达在卵泡发育的不同时

期有所改变,可以看出ANG与卵泡的发育具有紧密的联系。在此基础上,Koga等[15]首次在接受体外受精的妇女卵巢中发现了ANG的存在,蛋白质印迹技术证明了卵泡液和卵巢颗粒细胞中ANG的存在,RT-PCR技术检测到了卵巢颗粒细胞培养液中ANG的mRNA表达,并且卵泡中ANG的浓度受人体绒膜促性腺激素、环磷酸腺苷以及低氧环境的调节。在接受人工辅助受孕的妇女体内,卵母细胞成熟时卵泡液中ANG的浓度显著高于未成熟时,而血管内皮生长因子和碱性成纤维细胞生长因子并未表现出显著的差异。此外,研究发现ANG是卵泡液中唯一与卵母细胞的成熟度呈正相关的血管生成因子[20],在成熟卵母细胞受精前后ANG的浓度并未发现明显的变化,因此推测ANG可能与卵母细胞的受精与否无直接关系,而对卵泡的发育以及成熟具有一定的调控作用。2.2　ANG与月经周期在女性生理周期中,血管的正常生长是子宫内膜自主增厚和发育的关键[21],此外,卵泡的发育也要依靠周围的血管提供营养物质、传递激素等。血管的形成与生长离不开血管生长因子的作用,ANG具有强烈的促进血管生成的作用,它可能与女性月经周期循环存在一定联系。研究月经周期正常的瑞典女性血清中ANG的浓度,发现体内促黄体生成素分泌达到峰值后2~3d内,血清中ANG的浓度显著增加[22],因此猜测ANG可能在排卵或分泌早期过程中发挥作用。Mol-skness等[23]对月经周期规律、血压正常的未孕日本女性进行研究,发现在正常月经周期的各个阶段血清ANG的水平并没有显著的不同。这与前述研究结果不一致,可能与其所选择的研究对象不同和样本量有关。因此,关于ANG在月经周期各个阶段中的表达是否有所改变有待进一步探索。2.3　ANG与胚胎着床与发育血管的生成是子宫行使正常生理过程的关键,ANG分布于子宫内膜中,并定位于上皮和间质细胞,其在蜕膜组织中的时空顺序表达表明其与着床相关[24]。ANG的表达在蜕膜和分泌中、晚期的子宫内膜中显著增高,并且ANG可刺激内皮细胞和血管平滑肌的增殖[25-27],因此推断它有可能参与调节分泌期子宫内膜和蜕膜中血管平滑肌的增殖及功能分化。根据ANG在月经周期及蜕膜化过程中的表达特点可以看出ANG有可能在胚胎着床和妊娠建立过程中发挥重要的作用。此外,研究发现在妊娠第7~15周内,血清中ANG的水平不断降低,15周之后,血清中ANG的水平保持上升[28],可见,它与妊娠整个的过程密切相关。3　ANG与女性生殖病理3.1　ANG与不孕不育近年来,不孕不育的发生率呈逐年升高趋势,其发病原因复杂,包括输卵管因素、排卵因素、子宫内膜因素等。ANG在子宫内膜上的表达对促进子宫内膜的生长和发育具有重要的作用,而且ANG还与卵泡的成熟有密切的关系,一旦ANG分泌出现异常,就有可能造成妊娠终止,甚至引起不孕不育。研究已证实,与健康女性相比,子宫内膜异位症不孕不育患者在卵泡期血清中ANGmRNA的表达明显增加[29]。ANG不仅存在于女性生殖器官中,在男性睾丸中也有表达,借助免疫组化技术以及原位杂交技术证实了ANG在管周肌样细胞中的表达[30],可见ANG可能通过作用于该细胞来调节精子的形成、运输以及赛尔托力细胞的功能,在男性生殖细胞中发挥重要作用。3.2　ANG与卵巢过度刺激综合征

卵巢过度刺激综合征(ovarianhyperstimula-

tionsyndrome,OHSS)是指在促排卵过程中,由于

卵巢高反应,产生大量血管活性物质及甾体激素等,使血管壁通透性增加,从而引发一系列危害,严重时可危及生命。目前其确切的发病机制尚不清楚。但已发现OHSS患者血清和腹水中ANG的水平明显高于正常人,且高浓度ANG与血管通透性的增加具有紧密的联系[31]。有研究认为ANG可能是OHSS发病的相关因子,与其它血管生成因子的结

合有可能会促进OHSS病情的发展[32-33]。但对于

ANG在OHSS的发病机制中的作用机制仍不清

楚,有待深入研究。3.3　ANG与子宫内膜异位症

子宫内膜异位症在育龄期妇女中发病率高达10%~15%,主要的症状为疼痛和不孕,治疗难度

大,容易复发,严重影响女性健康。研究发现子宫内膜异位症患者的血清和腹水中ANG的水平明显高于健康人群,在卵泡期子宫内膜异位症患者血清中ANG的表达要高于正常人群,但在黄体期并没有明

显的差异[29,34]。Suzumori等[35]也发现了子宫内膜异位症患者腹腔液中ANG浓度在增殖期和分泌期升高的现象。因此,可能可以通过ANG在血清和腹腔液中的表达水平的变化来诊断子宫内膜异位症。3.4　ANG与妊娠高血压

妊娠期高血压疾病是妊娠期特有的疾病,包括妊娠期高血压、子痫前期、子痫、慢性高血压并发子痫前期以及慢性高血压[36]。该病严重影响母婴健

康,给妊娠带来显著不良影响。其发病可能与滋养层细胞侵蚀、胎盘缺血缺氧、细胞凋亡、代谢紊乱和血管生成失调等有关[37-39]。其中血管生成调节紊乱

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