11单基因病(2)eng v(1)

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• 摩尔根也假设杂交F2表型的产生与减数分裂期交 叉形成（Chiasmaformation ）的联系，Morgan 和 E.cattell（1912年）用crossing-over（交换）这一 术语来描述由于染色体相互交换的过程产生连锁 基因间的重组合。
• 摩尔根假设：相同染色体上的两个基因出现不完 全连锁是由于减数分裂期交叉使它们彼此物理上 的分开(也没有证明)。
第4章 连锁遗传
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第4章 连锁遗传
4.1 连锁遗传规律 4.2 连锁遗传的细胞学基础
4.3 交换和重组率
4.4 基因定位和染色体作图
4.5 连锁遗传规律的应用
To P93
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4.1 连锁遗传规律
4.1.1 性状连锁遗传的发现
1905 贝特森（Bateson, W.） 庞尼特（Punnet, R.C） 香豌豆（Lathyrus doratus） 相引（coupling ） 相斥（repulsion)
No. 9 染色体
C : 色素基因 Wx : 糯质基因 或 蜡质基因 knob: 节结,纽结
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knob
starchy
waxy
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C c
C c C c
wx Wx
8
c c
c 测交
wx wx
产生配子
产生配子
wx 8 Wx Wx wx 8 c c Wx wx
wx
通过杂交后比较亲本 型后代和遗传重组后 代的染色体，发现亲 本型的后代都保持了 亲本的染色体排列， 而重组型后代的染色 体也发生了重组
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4.3 交换和重组率
• 4.3.1 概念 • 4.3.2 重组率的测定

简述先天愚型的三种类型的核型和形成机制？答：1、完全型21三体：占95％；核型为47，XX（XY），+21；减数分裂时21号染色体不分离；发病率随母亲年龄增大而增大。

2、嵌合型21三体：占2-4％；核型为46、47，+21；早期卵裂时21号染色体不发生分离。

3、易位型21三体：核型为46,XX（XY），-14，+t（14q，21q），双亲之一为表型正常的平衡易位携带者，可为D，G易位，14与21号易位，45，XY，-14，-21，+t（14q，21q）；也可为G，G易位，21好与21号易位45，XY，-21，+t（21q,21q）。

发病机制：21q22：过氧化物岐化酶基因→过氧化物歧化酶→H2O2。

分析下列案例的发病原因，确定能否再次生育？一对表型正常的夫妇生育一个47，XY，+21的小孩；一对表型正常的夫妇生育一个46，XY，-14，+t（14q，21q）的小孩；一对表型正常的夫妇生育一个46，XY，-21，+t（21q,21q）的小孩。

Hb的基因控制有何特点？珠蛋白是一个多基因家族，由α珠蛋白基因群和β珠蛋白基因群组成。

α珠蛋白基因群16P13：1个ξ；2个α(α1和α2。

αA。

2n含4个αA）；β珠蛋白基因群11P15：1个ε；1个δ；2个γ（Gγ和Aγ）；1个β（βA。

2n含2个βA）。

每个珠蛋白基因有3个外显子和2个内含子。

珠蛋白基因的表达：按照特定的质量、数量和时空有规律地进行。

（α类珠蛋白基因和β类珠蛋白基因的排列先后顺序与发育过程中表达顺序相一致，即发育早期是5′端δ基因和ε、γ基因表达；成人期主要为3′端的α2、α1基因和β基因表达。

）。

镰型细胞贫血的发病机理如何？答：该病是由于珠蛋白基因异常而引起血红蛋白多肽链结构异常所致的一类异常血红蛋白病。

发病基础是位于11号染色体上的β珠蛋白基因发生突变，其上编码第6位氨基酸的密码子由正常的GAA变为GUA（一个碱基对的改变），致使血红蛋白β链N端第6位氨基酸由正常的谷氨酸被缬氨酸所取代，从而形成异常血红蛋白HbS。

遗传病的分类
在智力障碍中，染色体数目和结构异常占整个遗传因素的25-30%
正常： XY XX异常（多一条或少一条）：X XXX XXY XYY
染色体数目异常
染色体结构异常
缺失或重复
染色体病
染色体病
单基因病
变异范围大，覆盖多个基因，甚至整条染色体，主要包含缺失和重复。
变异范围小，在单个基因以内，主要包含点突变和大片段变异。
保守性、蛋白结构、剪切危害性预测分析。
未见文献报道的错义变异等。
不影响剪切的同义变异、内含子变异等。
正常人基因组数据库大于1%的变异：千人基因组、ExAC等。
生信分析
根据美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）遗传变异分类标准与指南，将变异位点分为五个等级
1级：致病（pathogenic）
2级：可能致病（likely pathogenic）
二代测序的挑战
二代测序的挑战
小结
智力障碍是一大类疾病，遗传因素占比较大，针对此类疾病展开基因检测可能帮助临床找到具体病因，有利于精准治疗。智力障碍涉及基因数目较多，且变异方式复杂，需要同时检测点突变（SNV）与拷贝数变异（CNV）。针对不明原因的智力障碍或发育迟缓，优先推荐全外显子组检测（WES）+aCGH检测方案。NGS的发展速度迅速，但同时也存在较多方面因素的而影响着测序分析的检出率，这些因素比较复杂，需要具体分析。
染色体芯片检出率
研究人员以258名患有自闭症谱系障碍的孩子作为检测对象，他们的平均年龄为4.5岁。当孩子的身体出现发育问题，例如耳朵形状怪异、手掌出现异常皱纹等。进行微阵列分析检测所有患者和全外显子组测序检测95名患者, 分别检出 9%和 8% 以上的孩童。表征越复杂的检出率越高。

遗传历年简答整辑下划线表示反复考察的题目※表示只有长学制考过的注：本人依照10届的资料对所有大题进行分章节整理并补充了10级和11级的题目及部分答案，答案主要来自老师的PPT。

感谢师兄师姐们一直的努力。

希望能一直传承下去并对大家的遗传学习有帮助。

基因组计划1.人类基因组计划的目的04 （本人从rubbish上翻译下来的）(1) 了解我们人类基因的组成和建立人类基因组的结构组图，eg：遗传图、物理图、转录图、序列图(2) 发现基因组研究的新技术和设备，eg：测序技术、克隆技术、转基因食物(3) 丰富生物信息学，eg：信息储存，信息收集，信息分析，信息交流，建立一些数据库(4) 创建生物研究模型，eg：E-coli ，流行性嗜血杆菌，酵母菌，果蝇，小鼠，家兔，河豚(5) 进行相关的伦理、法律和社会问题(ethical,legal,and social implication,ELSI)研究，eg：基因种族歧视还有一种答案——旨在阐明人类基因组DNA3.2*10/9bp的序列，发现所有人类基因并阐明其在染色体上的位置，破译人类全部遗传信息，使得人类第一次在分子水平上全面认识自我。

整体目标是阐明人类遗传信息的组成和自我表达，为人类遗传多样性的研究提供基本数据，揭示1万余种人类单基因异常和上百种严重危害人类健康的多基因病的致病基因或易感基因，建立对各种疾病新的诊治方法，从而推动整个生命科学和医学领域的发展。

2.人类基因组的特点04 05 （从rubbish上翻译下来的）人类基因组的组成10人类基因组：人类基因组是人的所有遗传信息的总和。

人类基因组包括两个相对独立而相互关联的基因组：核基因组与线粒体基因组。

(1)大小：3Gb(2)GC含量：38%(3)结构基因：20,000-25,000(4)大小和结构：变异大(5)选择性剪切：常见(6)RNA编码基因(7)“Junk DNA”region （垃圾DNA区域）(8)转座子：多已失活（transpon: a mobile genetic element , can move from one chromosomal site to another.）(9)不均匀分布：基因转座子CpG岛GC含量(10)重组：端粒高于着丝粒3.解释真核生物基因组序列多样性04以人类基因组序列为例：人类基因组按DNA序列分类既有单拷贝序列，也有重复频率不等的多拷贝序列。