药物晶型研究
陈义朗
2018年10月
目 录
•认识多晶型
•多晶型形成影响因素
•多晶型对固体药物的影响•新药研发过程
•晶型研究的策略及检测方法•如何确认制剂中的原料药晶型•晶型纯度检测
•药物多晶型的研究规范
药物多晶型
著名的晶型化合物ROY
不同晶型的XRPD谱图
卡马西平不同晶型的溶出速率
多晶型药物的举例－
历史的经验和教训
1、西咪替丁（国产晶型一直为无效晶型）
2、无味氯霉素（国产晶型一直为无效晶型）
3、阿德福韦酯（E型好于A型）
4、那格列奈（S好于H）
5、利福平（无定形差于亚稳性）
6、雅培的利托那韦
•我们必须研究药物的晶型问题。
•如何研究晶型—时间安排和研究的方法。
阶段Ⅰ—发现
•1、主要目标：发现候选药物，进一步开发
•2、尽量使用无定形粉末或溶液开展相关的研究—以期得到优良的溶解性能和生物利用度
•3、避免使用非药用的盐形式
影响制剂中原料药晶型判断的因素1、辅料的晶型
2、工艺影响
辅料本身的晶型在制剂工艺和存储过程中的变化，给制剂中原料药的晶型分析带来的影响，因此了解高温、高湿和压力的影响因素实验研究辅料的晶型的稳定性也显得尤为重要。如：高温条件下：硬脂酸镁晶型不稳定；
高湿条件下：羟甲基淀粉具有明显吸湿性，晶型发生变化；
压力条件下：硬脂酸镁的晶型衍射峰在22℃左右出现明显变化
3、载样量过低
同样的工艺，提高原料药的量直至检出（检出限），以判断原料药在制剂中是否发生晶型变化
达沙替尼
可能面临溶出度和BE的检验了。
单晶判断一个水合物的晶型判断（含纯度）
水合物？
•DSC 60℃左右有吸收峰，TG60℃左右开始失重到110摄氏度左右达到第一个重量平台
•那么是水合物吗？
解释和疑问
•解释：水有晶格水、管道水和表明水；管道水合物也被认为是结晶水的一种，结合能力弱，
•疑问：管道水合物中的管道水失去后的晶型的X-粉末衍射谱图是否一致呢？
XRPD
DSC
Ramann
ssNMR
•Adapted from IQPC,2010
如何开展晶型筛选？
美国药物科学家协会 （American Association of Pharmaceutical Scientists (AAPS) ）建议：
1、集中精力于原料药制备过程使用的溶剂，特别是用于产品纯化的溶剂（主要改变结晶的过程来研究是否有不同的晶型）
2、同时考察其他溶剂结晶是否产生新的晶型；还要考察制剂工艺过程中的晶型变化
3、详细列出溶剂/条件与晶型的关系
如何开展晶型筛选？基于风险控制的晶型筛选方法
1、简单的晶型筛选
—浓度远低于饱和浓度的口服溶液药物 —高溶解度的固体药物制剂
2、更充分的晶型筛选
—低溶解度的口服固体制剂
—口服混悬液
—浓度临近饱和浓度的口服溶液药物
—软胶囊
以上基于BCS（生物药剂学分类系统）
如何开展晶型筛选？
Byrne等人提出：
1、考察原料药分离纯化过程中使用的溶剂
—最终纯化前原料药的多晶型（包含溶剂合物）状态
—干燥前的原料药真实存在的状态（是否溶剂合物、其他的多晶型）
2、 结晶溶剂是水或含水混合溶剂
—原料药和药物制剂在存放过程中是否产生水合物？
3、筛选代表性溶剂（不同极性范围的溶剂）
—得到尽量多的晶型
—尽早发现有问题的晶型，把晶型风险排除在药物研究的早期。
如何制定合适的晶型控制的标准
主要依据：
－原料药的制备过程是否总是给出一种多晶型？
如果是：
只需有定性控制的标准（检测手段可能红外光谱即可）如果不是：
则要求有定量控制的标准（检测手段以X‐射线粉末衍射 为宜）
1、仅在技术可行的条件下开展下列针对制剂中原料药的晶型的研究测试
2、仅在原料药的晶型影响固体药物制剂的质量（通常考查制剂的溶出度、稳定性等）有影响时才可能开展药物制剂中原料药的晶型研究
3、开展制剂中原料药的晶型研究存在许多技术难题。通常制剂的性能测试（如溶出度测试）能够反映制剂中的原料药的晶型变化（如果溶出度没有变化，通常认为晶型没有发生变化）
•FDA建议申请者仅考虑那些在原料药生产、药物制剂生产或在原料药和药物制剂贮藏时很可能形成的多晶型。
•一个原料药可能存在很多的多晶型，但是由有些晶型可能是罕见的并且不太可能形成。例如，对一个已批准的药物制剂，其原料药可能存在20种多晶型，但是实际上只有一小部分多晶型能够在原料药和药物制剂的生产条件下形成。所以，FDA建议申请者仅考虑那些在原料药生产、药物制剂生产或在原料药和药物制剂贮藏时很可能形成的多晶型。
•当所有的多晶型具有相同的表观溶解度或者高溶解性，多形态的差异对生物利用度/生物等效性不太可能有显著影响。
•* 通常，无需担心如果使用热力学最稳定的多晶型或者使用与已批准的同一剂型相同的多晶型•**对溶解性差的药物，药物制剂的应用性能检测（如溶出度检测）通常可以对因多晶型比率改变
而对生物利用度/生物等效性的影响提供足够的控制。只有在罕见情况下，建议确认药物制剂的多晶型特征。
总结－AAPS
晶型问题非常复杂
1、制备过程和稳定性放置过程中，原料药的晶型都可能发生变化
2、不同多晶型可能影响口服制剂的生物利用度，从而影响制剂的药效
3、原料药中可能含有无定形粉末
