药物晶型与生物利用度

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多晶现象
• 多晶型现象:化学组成相同的物质，在不同的物 理、化学条件下，能结晶成两种或多种不同结构 的晶体的现象。称多晶型或同质异象。（只限结 晶物质，不包括非晶质和液体、气体中的异构现 象。） • McCrone在1965年提出多晶型概念，一般分互 变异构多晶型、构象多晶型以及手性多晶型等几 种形式。 • 多晶型分子内或分子间键合方式发生改变，致使 分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶 体结构。
保存温度
• 贺维力：室温保存 • 其他ADV：阴凉处保存（20 C以下）
不同晶型阿德福韦酯疗效
HBeAg(+)初治慢性乙型肝炎患者1年, HBV DNA下降 结果
贺维力（n=224) 0 血清HBV DNA水平下降中位值 (log10 copies/ml) -0.5 -1 -1.5 -2 -2.5 -3 -3.5 -4 -4.5 -5 国产阿德福韦酯（n=120)
张建军.中国新药与临床杂志2008;27(9):641-645
阿德福韦酯制剂溶出度试验
• B制剂：盐酸溶液的浓度对其溶出有显著影响， 浓度增加溶出速度加快。在蒸馏水和PBS （PH6.5）中的溶出极慢，30分钟平均溶出量 ＜20%。 • C制剂：在盐酸溶液中的溶出速度＜ A制剂， 在蒸馏水和PBS（PH6.5）中的溶出度显著＞ B 制剂，但极显著＜ A制剂，30分钟平均溶出量 约40%，相当于A制剂5分钟时溶出量。
研究一：阿德福韦酯溶出度比较试验
比较对象: 贺维力@和国产ADV片 剂、胶囊剂各一种。
比较指标: 溶出度
研究单位: 中国药科大学 发表杂志: 《中国新药与临床杂 志》
阿德福韦酯制剂溶出度试验
研究方法：对市售3种阿德福韦酯在4种介质中的溶出度分析
3种阿德福韦酯在4中介质中的溶出曲线比较 (I)
• 多晶型的药物学意义 • 同一药物的不同晶型在溶解度、溶出速率、熔点、 密度、硬度、外观以及生物有效性等方面有显著差 异，从而影响药物的稳定性、生物利用度及疗效的 发挥。 • 特别：1)制备和贮存中药物的物理、化学稳定性； • 2)提高生物利用度，减少毒性，增进疗效； • 如：金刚石-石墨-碳。
阿德福韦酯多晶型对 生物利用度的影响
阿德福韦酯多晶型对生物 利用度的影响
• 铜陵市人民医院 • 詹三华 主任药师
多晶现象
• 厂家→ 工艺→崩解、溶出→ 生物利用度→ 疗效。 • 生物利用度的影响因素： • 1)药物（阿德福韦前体药物）；左氧氟沙星、 拉米夫定（生产工艺确保极低的右旋体含 量）； • 2)制剂（硝苯地平）； • 3)个体差异；
阿德福韦酯制剂溶出度试验
在4种溶出介质中, 贺维力(A制剂)的DE变化趋势 显著优于国产ADV
张建军.中国新药与临床杂志2008;27(9):641-645
阿德福韦酯制剂溶出度试验
• 结果：溶出介质对3种制剂的溶出度均有影响， 但A制剂受影响最小。 • A制剂：盐酸溶液的浓度对其溶出无显著影响， 10分钟溶出已近完全，在蒸馏水和PBS（PH6.5） 中的溶出曲线接近，5分钟溶出约40%，20分钟 约90%
• 2.多晶型对药物溶出度及生物利用度的影响 • 药物的不同晶型→ 溶解度和溶出速率→生物利用度→ 临床 药效的差异。 • 药物多晶型对生物利用度的影响。 • 如：无味氯霉素（氯霉素棕榈酸酯），水溶性极差，在体内 释出氯霉素而发挥疗效。 • 无味氯霉素共有A、B、C三种晶型， A稳定型。 • B型:亚稳型，自由能较高，水中溶出速度比稳定的A型快得 多，且易为酯酶水解而吸收，血中浓度几乎为A型的七倍。 • C型:也为亚稳型，易变为A型，溶出速度介于A、B之间， 血浓度不高，与A型同称为“非活性型” 。 • 1975年：前均为无效A型；改进工艺，生产有活性B型； • 质量标准增加非晶型的含量限度，提高质量，保证疗效。
• 入选患者均为初治HBeAg(+)，基线特征无差异 • 试验设计相同，2次随机，分为AAP,AAA和PAA三组 • 同一PI，一半以上参加医院重复
不同晶型阿德福韦酯疗效
治疗HBeAg(+)拉米夫定耐药患者1年,E抗原消失和 转换率
14.0% 12.0% 究 10.0% 8.0% 6.0% 4.0% 2.0% 0.0%
药物的溶出度
• 溶出度：指药物从片剂、胶囊剂或颗粒剂等固体制剂 在规定的溶出介质中溶出的速率和程度。 • 是评价制剂品质和工艺水平的一种有效手段。《药典》 对难溶性药物要求作溶出度的检查（溶出度试验）； 是质量控制的重要指标，： • 1）溶出介质：首选水、0.1M盐酸、缓冲液（pH值3～ 8）、人工胃液或人工肠液； • 2）溶出方法：桨法；转篮法（胶囊或漂浮制剂）。 • 3）转速：转篮法以100转/分；桨法以50转/分。 • 药物需呈溶液状态才能被机体吸收。影响生物利用度 （制剂中药物被吸收进入体循环的速度与程度）。
钻石 石墨
• 1.多晶型对药物理化稳定性的影响 • 多晶型的稳定性：分为稳定型、亚稳型和不稳型。 • 稳定型：熵值小、熔点高、化学稳定性最好；但 溶出速率、溶解度最小，因此生物利用度也差。 • 不稳型则相反。 • 亚稳型：介于稳定型和不稳型之间，贮存中会向 稳定型转变。 • 如：利福平的多晶型： • 1976年前是无定形，稳定性差，易氧化、水解 及转化； • 1977年改变工艺，得到亚稳晶型产品，质量提 高。疗效提高。
阿德福韦酯-多晶型现象
阿德福维酯不同晶型→熔点,溶出度明显差异→临 床疗效的不同
阿德福韦酯不同晶型的熔点
Ⅰ型 (贺维力@）
Ⅱ型
Ⅴ(E) 型 (国产ADV)
102 C
71 C
93 C
研究显示：不同晶型产品在溶出度上有较大差别
CN 1347695 CN 1396170 张建军.中国新药与临床杂志2008;27(9):641-645
张建军.中国新药与临床杂志2008;27(9):641-645
溶出度的临床意义
0.01～0.1mmol/L盐酸溶液是模拟胃酸的浓 度 胃排空时间：几分钟至几小时不等 胃酸浓度降低（如服用制酸剂的患者）会影 响药物的崩解和溶出，从而影响药物的吸收 服用胃动力药的患者，因排空时间缩短，导 致药物溶出不足可能影响疗效 贺维力®溶出度几乎不受胃酸度的影响，且 在酸性环境下，10分钟内即接近100%溶出。
120
120
A制剂
B制剂
C制剂
100
A制剂
B制剂
C制剂
100
80
溶出百分数(%)
80
溶出百分数(%)
60
60
40
40
20
20
0 0 5 10 15 t /min 20 25 30
0 0 5 10 15 20 25 30
t /min
图1. 在0.1mol•L-1盐酸溶液中的溶出曲线比较 图2. 在0.01mol•L-1盐酸溶液中的溶出曲线比较
A制剂为贺维力，B、C制剂为两种国产阿德福韦酯
*张建军, 孙婉瑾. 市售3种阿德福韦酯制剂的溶出度比较[J]. 中国新药与临床杂志, 2008, 27(9): 641-645.
阿德福韦酯制剂溶出度试验
3种阿德福韦酯在4中介质中的溶出曲线比较(II)
120 100 80
溶出百分数(%)
120
A制剂 B制剂 C制剂
A制剂
B制剂
C制剂
100 80 60 40 20 0
60 40 20 0 0 5 10
溶出百分数(%)
t /min
15
20
25
30
0
5
10
15 t /min
20
25
30
图3. 在蒸馏水中的溶出曲线比较
图4.在PBS（pH6.5）中的溶出曲线比较
A制剂为贺维力，B、C制剂为两种国产阿德福韦酯
*张建军, 孙婉瑾. 市售3种阿德福韦酯制剂的溶出度比较[J]. 中国新药与临床杂志, 2008, 27(9): 641-645.
研究二：药物加速试验（稳定性测试）
• 材料：市售三种阿德福韦酯制剂，每种三个批号 A.贺维力，葛兰素史克， B.代丁，天津药物研究院药业有限责任有限公司 C.名正，江苏正大天晴药业股份有限公司 方法：加速实验于恒温恒湿箱（Medcenter Einrichtungen GmbH）中进行。温控精度±0.2℃， 湿控精度±2。于40℃ ，75%RH条件下进行，分别 于1，2，3，6月取样测定。
张建军. DATA on file
药物加速试验（稳定性测试）
• 稳定性试验包括影响因素试验、加速试验 和长期留样试验. • 加速试验的目的是明确药品在偏离正常贮 藏条件下的降解情况
三种制剂各三批加速实验含量测定结 果（%）
时间/批 号 A药品 09030086 09050031 09050054 B药品 090106
非头对头研
究
血清HBV DNA水平下降中位值 (log10 copies/ml)
0 -0.5 -1 -1.5 -2 -2.5 -3 -3.5 -4 -4.5 -5
-3.58
-4.5
茅益民曾民德. 肝脏2007;12(5):355-359 曾民德茅益民. 中华传染病杂志2005; 23(6):387-393
0月
100.1
1月
103.5
2月
101.6
3月
6月
101.8
98.45
101.1
102.3 102.6
105.3
102.7 94.89
103.1
102.7 94.98
102.3
103.8 77.36
97.来自百度文库1
98.87 25.16
090218
090215 C药品 090307 090402 090401
13.0%
非头对头研
8.0% 6.4% 4.6% 贺维力 国产ADV
E抗原消失
茅益民曾民德. 肝脏2007;12(5):355-359 曾民德茅益民. 中华传染病杂志2005; 23(6):387-393
E抗原转换
小结：影响制剂溶出的因素
辅料
溶出度/生物利用度 晶型 生产工艺
贺维力®与国产阿德福韦酯生物利用度及疗效的差 异是晶型差异和生产工艺差异的综合体现
101.0
102.8 105.4 102.8 104.4
95.44
99.84 108.9 100.2 102.9
91.16
91.34 106.9 101.1 103.1
78.81
74.95 108.7 102.9 104.4
22.97
20.64 75.43 76.45 75.50
加速试验结论
• 贺维力加速试验后相对含量并无明显改变 （P>0.05），三批制剂在加速条件下含量均稳定。 • 代丁在加速条件下含量呈下降趋势，三批制剂在加 速条件下不稳定，加速试验六月，三批制剂含量均 显著下降（P＜0.01）。 • 名正加速试验前三月相对含量并无明显改变 （P>0.05），三批制剂在加速条件下含量均稳定。 但加速试验六月，三批制剂含量均显著下降（P＜ 0.01）。