高铁血红蛋白浓度，一般推荐一氧化氮吸入浓度为20×10－6～80×10－6mmol/L。试验报道［20］患儿吸入一氧化氮浓度40×10－6～80×10－6mmol/L30min和吸入一氧化氮6×10－6～20×10－6mmol/L1～53d，均未发现有临床意义的高铁血红蛋白血症。一氧化氮本身是一种自由基，大剂量吸入对肺有一定损伤。吸入高浓度一氧化氮则可产生不良反应。这主要因为一氧化氮可与氧结合形成二氧化氮，后者有很强的毒性作用。一氧化氮吸入治疗，具有快速的早期反应性、高选择性和非创伤性、不良反应相对较少等优点，已被广泛应用于原发性和继发性肺动脉高压症、肺血管痉挛性低氧血症、BPD等治疗。但现在面临一系列问题，如一氧化氮的来源及毒性效应。一氧化氮的许多物理、化学及生物学特性还有待进一步观察，其生物合成、释放、转运、作用、灭活及清除机制还有许多问题需要深入探讨。雾化吸入一氧化氮供体（如硝普钠和硝酸甘油）是一种很成功的尝试。一氧化氮研究得出的许多结论还仅是初步的，因为各自的研究方法、条件、标准的不同，有的结论出入较大，甚至相互矛盾。参考文献［1］唐英，王泉云．一氧化氮（NO）吸入治疗的临床研究新进展［J］．中国麻醉与镇痛，2001，2（3）：151-156．［2］LowsonSM．Inhaledalternativestonotricoxide［J］．Anesthesiolo-gy，2002，96（6）：1504-1513．［3］洪小杨，王斌，付雪梅，等．一氧化氮吸入治疗新生儿持续肺动脉高压［J］．中国小儿急救医学杂志，2006，3（13）：266-267．［4］吴湘兰，王章星，王萍，等．雾化吸入硝酸甘油治疗新生儿持续肺动脉高压［J］．广东医学，2010，12（3）：1602-1603．［5］GongFQ，ShiraishiH，MarikoY．Theeffectofinhaledionnebuliz-ednitroglycerinindogswithexperimentalpulmonaryhypertensioninducedbyU46619［J］．ChineseMedJ，2000，113（7）：475-476．［6］JiangBH，MaruyamaJ，YokochiA，etal．Correlationofinhaledni-tric-oxideinducedreductionofpulmonaryarterypressureandvas-cularchanges［J］．EurRespirJ，2002，20（1）：52-81．［7］王少华，黄斌，万永明，等．雾化吸入NO供体对新生猪急性呼吸衰竭综合征炎症反应的干预作用［J］．中国小儿急救医学杂志，2011，18（1）：53-55．［8］曾建军，陈冬梅，王瑞泉，等．吸入一氧化氮与高频振荡通气治疗新生儿呼吸衰竭合并肺动脉高压的疗效观察［J］．中国小儿急救医学，2010，6（17）：537-539．［9］夏红萍，黄国英，孙波，等．雾化吸入一氧化氮供体治疗新生猪急性低氧性肺动脉高压［J］．中华急诊医学杂志，2006，15（2）：117-120．［10］诸冰雪，贾兵，陈张根，等．吸入一氧化氮治疗先天性心脏病术后肺动脉高压［J］．临床儿科杂志，2005，3（23）：146-151．［11］OmarHA，GongF，SunMY．Nebulizednitroglycerininchildrenwithpulmonaryhypertensionincongenitalheartdisease［J］．WestViewMedJ，1999，95（2）：74-75．［12］张宁，徐永健，张珍祥，等．核因子кB对支气管哮喘大鼠淋巴细胞增殖和凋亡的调节作用及雷公藤甲素对其影响［J］．中国中西医结合杂志，2004，13（3）：435-438．［13］张骏，夏毓华．先天性膈疝动物模型制作及其肺部一氧化氮的改变［J］．临床儿科杂志，2001，19（4）：243-245．［14］沈毅弘，高惠荣．一氧化氮的临床应用进展［J］．浙江医学情报，1996，18（1）：14-16．［15］李鲁明．一氧化氮及合成酶在缺氧缺血性脑病中的探讨［J］．医药论坛杂志，2003，24（15）：22-23．［16］刘翠青，马莉．一氧化氮吸入治疗新生儿胎粪吸入综合征的随机对照研究［J］．中华儿科杂志，2008，46（4）：243-245．［17］夏耀方，刘翠青．一氧化氮吸入治疗对胎粪吸入综合征患儿氧合功能及气道炎症反应的影响［J］．中国小儿急救医学，2008，15（3）：234-237．［18］SchreiberMD，Gin-MestanK，MarksJD，etal．Inhalednitricoxideinprematureinfantswiththerespiratorydistresssyndrome［J］．JNEnglJMed，2003，349（22）：2099-2107．［19］BarringtonKJ，FinerNN．Ihalednitricoxideforrespiratoryfailureinpreterminfants［J］．CochraneDatabaseSystRev，2007，18（3）：CD000509．［20］GeggelRL．Inhalationnitricoxide：Aselectivepulmonaryhyperten-sionofthenewborn［J］．JPediatr，1993，123（1）：103-108．收稿日期：2011-12-26修回日期：2012-03-14编辑：楼立理
免疫抑制剂的研究进展
徐凯，朱其明※（综述），冯建鹏（审校）（扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司，江苏泰州225321）中图分类号：R979．5文献标识码：A文章编号：1006-2084（2012）14-2177-04
摘要：近年来，随着免疫学的不断发展，新型免疫抑制剂的不断问世推动了器官移植的蓬勃发展，一些高效低毒的新型免疫抑制剂得到了开发和应用。研究开发作用于新靶点的新型免疫抑制剂仍是今后努力的方向。为了全面地了解免疫抑制剂的研究进展，现对细胞因子抑制剂、DNA合成抑制剂、单克隆抗体类免疫抑制剂等的作用机制及临床应用进行综述。关键词：免疫抑制剂；器官移植；作用机制；临床应用ResearchProgressoftheImmunosuppressiveDrugsXUKai，ZHUQi-ming，FENGJian-peng．（YangtzeRiverPharmaceuticalGroupJiangsuHaiciBiologicalPharmaceuticalCo．，Ltd，Taizhou225321，China）Abstract：Withthedevelopmentofimmunologyinrecentyears，manynewimmunosuppressivedrugshavebeendiscovered，whichhaspromotedtheprosperityoforgantransplant，andsomenewefficientimmuno-suppressivedrugswithlowtoxicityhavebeendevelopedandapplied．Thegoalofresearchofnewimmunosup-pressivedrugsstillfocusesonresearchingfornewtargets．Hereistomakeareviewoftheactionmechanismsandclinicalapplicationsofsomeimmunosuppressivedrugs，suchascytokineinhibitors，DNAsynthesisinhib-itorsandmonoclonalantibody，etc．togetagoodunderstandingoftheresearchprogressoftheimmunosup-pressivedrugs．Keywords：Immunosuppressivedrugs；Organtransplantation；Actionmechanism；Clinicalapplication免疫抑制剂是一类可抑制机体异常免疫反应的药物，其在临床上主要用于防止器官移植时的排斥反应及自身免疫性疾病的治疗。免疫抑制剂自20世纪70年代后发展起来的，到目前为止取得了很大进展。免疫抑制剂可通过影响机体免疫应答反应和免疫病理反应而抑制机体的免疫功能。不同的免·7712·医学综述2012年7月第18卷第14期MedicalRecapitulate，Jul．2012，Vol．18，No．14疫抑制剂的疗效和不良反应都不同，目前临床上也多采用联合用药的方法来减少各种用药的剂量和不良反应。随着人们对免疫应答规律认识的不断深入，一些高效低毒的新型免疫抑制剂得到了开发和应用，这将对器官移植起重要的推动作用。1细胞因子抑制剂1．1环孢素A环孢素的问世是现代器官移植的一座新的里程碑，环孢素A（cyclosporinA，CsA）是1969年从真菌培养液中分离出来的一种11个氨基酸的环肽，1978年CsA用于临床器官移植预防排斥反应获满意效果［1］。实验研究表明，CsA能选择性地抑制由抗原或丝裂原诱导的T细胞早期激活反应，阻断参与排斥反应的体液和细胞效应机制，其他增殖快的细胞影响较小，对骨髓的抑制作用较轻，防止排斥反应的发生，在抗器官移植排斥中取得了很好的疗效。CsA主要用于肾、肝、心、肺、骨髓移植的抗排异反应，可与肾上腺皮质激素或其他免疫抑制剂合用。CsA的不良反应主要表现在心血管、肾脏和中枢神经系统，严格控制CsA血浓度可降低其不良反应［2］。1．2他克莫司他克莫司是1984年从土壤放线菌发酵产物中分离出的一种具有强大免疫抑制作用的大环内酯类免疫抑制剂，它是含有23元环的大环内酯类抗生素，它的出现是器官移植的又一重要进展［3］。虽然其结构与CsA迥然不同，其免疫抑制特性与CsA类似但作用效果是CsA的10～100倍。它主要是选择性地抑制T细胞，阻断白细胞介素2的释放。他克莫司有较强的选择性免疫抑制作用，抑制mRNA转录的各种淋巴因子，不抑制丝裂原诱导蛋白质合成和T细胞受体识别抗原。临床主要用于心脏、肝脏和肾脏等实体器官移植。他克莫司可引起肾功能损伤、高血压、高血糖、白细胞增多和高钾低镁血症等［4］。1．3西罗莫司西罗莫司又名雷帕霉素，发现于1975年。西罗莫司是土壤放线菌产生的一种亲酯性35元大环内酯类抗生素。西罗莫司和他可莫司虽都与相同的免疫结合蛋白结合，但作用机制不同［5］。西罗莫司可抑制T细胞的活性和增殖，亦抑制抗体的产生，在细胞中西罗莫司与免疫抑制蛋白结合产生免疫抑制复合物，抑制T细胞演变分化中G1期到S期的进展。西罗莫司与CsA对T、B细胞的抑制有协同作用。西罗莫司应用于器官移植和自身免疫性疾病的治疗，表现出比他克莫司和CsA更为有效的免疫抑制作用，西罗莫司对大鼠心脏移植存活时间的延长作用是CsA的50倍，是他克莫司的3倍。不良反应相对较轻，主要包括肺感染、白细胞血小板减少、贫血、消化系统反应和乳酸脱氢酶增加等［6］。1．4依维莫司依维莫司商品名为Afinitor［7］，是由诺华公司最先研制开发的一种哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂，临床上主要用于预防肾移植和心脏移植手术后的排异反应，2003年依维莫司在欧洲被批准用于治疗器官移植后排异反应并推向市场。依维莫司是西罗莫司衍生物，有效地用于预防器官移植排斥反应。其抗增殖和免疫抑制作用是通过与免疫结合蛋白形成复合物，干扰控制细胞代谢和增殖的调节蛋白的形成。依维莫司在局部组织吸收迅速，具有在细胞内残留时间长和细胞内活性，能显著减少新生内膜的增生［8］。依维莫司应用范围较广，可用于治疗成年人肾脏和心脏手术后的排异、晚期肾癌、室管膜下巨细胞性星形细胞瘤伴结节性脑硬化和治疗外科手术无法切除或已扩散到身体其他部位的进展性胰腺神经内分泌肿瘤［9］。最常见的不良反应包括上呼吸道感染、鼻窦和耳部感染、口腔溃疡等［10］。2DNA合成抑制剂2．1硫唑嘌呤1960年人们发现6-巯基嘌呤能延缓皮肤移植的排斥反应。在随后的几年中，人们陆续发现硫唑嘌呤（azathioprine，AZA）能延缓器官移植排斥，包括人肾移植排斥反应［11］。AZA代谢成活性产物6-巯基嘌呤能抑制嘌呤生物合成而抑制DNA、RNA以及蛋白合成，抑制淋巴细胞增殖反应。AZA因其非选择性地抑制机体细胞嘌呤核苷酸的合成而被归为第一代免疫抑制剂，它口服吸收良好，体内代谢完全。多种细胞的嘌呤核苷酸合成受到相当程度的抑制，AZA的不良反应包括骨髓抑制、肝毒性、胃肠道毒性以及诱发肿瘤危险、引起粒细胞缺乏及血小板数量下降等［12-13］。2．2霉酚酸酯霉酚酸酯是由美国Syntex公司合成的，商品名为骁悉（Cellcept）。1986年，Gosio发现了具有免疫抑制活性的霉酚酸，进而人们开发出霉酚酸酯［14］。霉酚酸酯口服吸收后在血浆酯酶的作用下迅速水解为代谢产物霉酚酸，霉酚酸通过抑制鸟嘌呤的合成选择性阻断T和B淋巴细胞的增殖，发挥有效的免疫抑制作用和抑制其增殖。霉酚酸能高效、选择性、非竞争性、可逆性地抑制次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶，阻断鸟嘌呤核苷酸的从头合成途径，使鸟嘌呤核苷酸耗竭，进而阻断DNA合成，选择性地作用于T、B淋巴细胞［15］。1995年获美国FDA批准用于预防器官移植排异反应，成为对AZA禁忌患者或作为抗代谢药物的首选药物［16］。多项临床试验显示，霉酚酸酯能够有效预防和治疗心、肝、肾移植患者的移植物排异，有助于减轻移植物慢性排异的动·8712·医学综述2012年7月第18卷第14期MedicalRecapitulate，Jul．2012，Vol．18，No．14
