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2013-2014年最新 药物化学 第十四章药物代谢反应

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《药物化学》药物代谢 ppt课件

《药物化学》药物代谢 ppt课件
药物化学
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1
第三章 药物代谢
drug metabolism
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2
学习目标
• 掌握药物在体内代谢的反应类型及药物代谢与药物
研究的关系 。
• 熟悉药物的化学结构与体内药物代谢的关系；熟悉 药物在体内代谢的两种类型：I相代谢（氧化、还 原、水解等官能团转化反应）和II相代谢（与葡萄 糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等的结合反应） 。 • 了解药物在体内的作用过程以及药物代谢对临床合 理用药的意义 。
ppt课件 12
芳环的氧化
• 抗精神失常药氯丙嗪（chlorpromazine）分子中没有氯取代 的苯环上电子云密度较大，容易发生氧化。当芳环上有吸 电子基取代时，羟化反应较难发生，甚至不发生反应
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13
芳环的氧化
• 氧化代谢过程需经环氧化中间体，环氧化物中间体可进一 步重排得酚，或水解成反式二醇与硫酸结合，或与谷胱甘 肽（GSH）结合，这些代谢转化有利于降低药物的毒性。 但环氧化物中间体亲电性高，能与生物大分子，如DNA或 RNA上的亲核基团以共价键结合，对机体产生毒性。
首过代谢会改变药物的化学结构及分子数量
•
ppt课件
6
•
利用药物的活性代谢物可以发现新药或先导化合物
• 地西泮（diazepam）在肝脏内经过N-去甲基化和3位羟基化后得到的代 谢物仍具有镇静催眠作用，并且半衰期短，清除快，适用于老年人及 肝肾功能不良者，现已开发上市，称为奥沙西泮（oxazepam）
• II相代谢是药物的结合反应，是指原型药物或I相代谢产 物在酶的作用下与内源性小分子如葡萄糖醛酸、硫酸、 甘氨酸或谷胱甘肽等发生结合反应，产生极性强、易溶 于水或易排出体外的结合物，随尿和胆汁排出体外。

5_药物代谢-

5_药物代谢-
可发生此反应。需乙酰化酶参与（代谢物极性减小）
如：磺胺类药物
5、甲基化
酚、胺、巯基化合物
甲基化
极性小、水溶性
五、多类型反应
六、首过效应与肝提取率
（一）首过效应（first pass effect）
药物在消化道和肝脏中发生的生物转化作用，使部分药 物被代谢，最终进入体循环的原形药物量减少的现象。
（二）肝提取率（extraction ratio, ER）
自消化道吸收的药物首先经过门脉系统进入肝，结果在 肝脏被药酶转化或与组织成分结合，或随胆汁排出，最 终导致药物明显减少。
CA CV ER CA
式中CA和CV分别代表进出肝脏的血中药物浓度。 ER是指药物通过肝脏从门脉血清除的分数，介于0~1之间。
（三）单胺氧化酶（MAO）
是机体内参与胺类物质代谢的主要酶类，其代 谢底物主要为单胺类物质。 MAO 分为两类， MAO-A 和 MAO-B 。在脑内， MAO-A 主要存在于肾上腺素能神经元内 ，而 MAO-B 主要存在于 5- 羟色胺能神经元和神经胶 质细胞中。
二、还原酶及其组织分布
决定药物失活和排泄的量
一、氧化反应
药物氧化的途径多种多样，包括： ——饱和烃、芳香烃氧化； ——O，S，N-脱烃； ——醇、醛类氧化等
一、氧化反应
CH3-CH2-CH2-R OH-CH2-CH2- CH2-R Ar-H Ar-OH R-CH-NH2 R-C=O R’ R’ R-S-R’ R-SH
口服时药理作用比静注时强2-5倍
（二）剂量
机体对药物的代谢能力主要取决于体内各种药 物代谢酶的活力和数量； 通常药物代谢速度与体内药量成正比，但会有 饱和现象，即代谢达到最大，不再随剂量增加 而增加。此时可导致体内血药浓度异常升高， 引起中毒反应。

第3章--药物代谢

第3章--药物代谢

OH NHAc
OH
OH
S
OH
M
SG
O
M: 生物大 分子
GSH:谷胱甘肽 硫醚氨酸结合物
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2. 烯烃的氧化
烯烃的氧化代谢与芳环类似，也生成环氧化物中 间体。但该中间体的反应性较小，进一步水解代 谢生成反式二醇化合物。
N O NH2 卡马西平
O
N O NH2
HO OH
N O NH2
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3. 烃基的氧化
大多数药物 — 氧化反应，代谢主要途径 参与物质：细胞色素P450、辅酶II
（NADPH）、分子氧、Mg 2+、黄素蛋白、非 血红素铁蛋白等
药物代谢的酶
（Enzyme for drug metabolism）
细胞色素P450酶系（CYP450） 还原酶系 过氧化物酶和其他的单加氧酶 水解酶
▪ 不代谢，以原型排出 ▪ 药物代谢 → → 药效强弱，持续时间长短， 影响用药安全性
药物
药物 药物
亲脂
代谢
I相
II相
无活性
结合
活性或
结合 结合
排 泄
亲水
第二节 药物代谢酶
细胞色素P-450（CYPs）
细胞色素P-450酶系 是一组由结构和功能相关的超家族 (superfamily)基因编码的含铁血红素同工酶
（６）谷胱甘肽或硫基尿酸结合
(Glutathione or Mercapturic Acid
Conjugation)
28
结合反应需要消耗内源性的小分子，如葡萄糖醛酸、 硫酸盐、氨基酸等。在较大剂量使用（误用）药物时， 即意味着药物代谢中需要比正常量多的内源性小分子 化合物，超过了机体中这些小分子的供给能力，就会 产生药物中毒。

生物药剂学 药物代谢反应

生物药剂学 药物代谢反应

二 还原反应
类型主要有羰基还原、羟基还原、 硝基还原、偶氮化合物的还原等。主要 机制： （1）通过FADH2（还原性黄素腺嘌呤二核 苷酸） （2）细胞色素P450参与
三 水解反应
包括酯、酰胺、酰肼等水解水解成羧酸 和杂环化合物水解开环。
水解酶:酯酶、酰胺酶
二相反应

是指药物或经过上述一相反应后产生的 代谢物含有某些极性官能团（如羟基、 氨基、硝基和羧基等），和体内一些内 源性物质产生偶联或结合，生成各种结 合物的过程。
5 乙酰化与甲基化
第三节 药物代谢反应的类型
药物代谢反应通常分为两大类： 一相反应（引入官能团反应） 体内代谢 包括氧化、还原、水解 脂溶性物质 生成极性基团 二相反应（结合反应） 极性基团+体内内源性物质 结合物

在上述的代谢反应中由P450酶所催化的 Ⅰ相反应是药物在体内代谢转化的关键 性步骤
因为这一步反应常常是药物从体内消 除的限速步骤，它可以影响到药物的许 多重要的药动学特性，如药物的半衰期、 清除率和生物利用度等。

反应的主要部位主要有羟基和氨基。 与羟基结合生成硫酸酯，与氨基结合 生成氨基磺酸酯。苯胺和磺胺类药物 也都能与硫酸结合
二相反应
3 甘氨酸结合 结合的主要基团：羧基 反应需要辅酶A和ATP的参与
二相反应
4 谷胱甘肽的结合 药物经一相代谢后具有强亲核性，可与谷胱甘 肽结合形非毒性结合物，经尿和胆汁排泄。也 可在肽转移酶和肽酶的作用下脱去谷胱氨酸和 甘氨酸，然后发生N-乙酰化后再排泄。
二相反应

底物：体内代谢产生的极性基团
结合剂（活性供体）

葡萄糖醛酸（GA） 乙酰辅酶A、S-腺苷甲硫氨酸、硫酸 甘氨酸、谷胱甘肽、蛋氨酸、醋酸等

药物代谢

药物代谢
与生物大分子如DNA、RNA 中亲核基团反应，
使生物大分子失去活性
（2）、代谢规律
引入羟基，得相应的酚类 – 大多发生在芳环取代基的对位或邻位
芳环上取代基的影响
有吸电子取代基削弱反应，羟基化反应就不易发生 – 芳环的电子云密度减小 – 例：含羧基的丙磺舒的苯环不被氧化
芳环取代基的影响
有两个芳环存在，通常只有一个芳环被羟基化 例：苯妥英、保泰松的代谢
– 甲基醚最易被脱去
可待因的代谢
O-去甲基化 成吗啡
吲哚美辛代谢
地尔硫卓代谢
含一个以上醚基，通常只有一个醚基发生氧 化脱烷基
– 代谢的结果和立体效应、电子效应和环上取代基 有关
有时选择性地脱一个甲氧基 或优先脱除某一个甲氧基
次甲二氧苯醚化合物代谢
问题
（五）含硫化合物的氧化
S-脱烷基
氧化脱硫
S-氧化
1、S-脱烷基化
–生成巯基和羰基化合物 –6-甲巯嘌呤的代谢
2、氧化脱硫
– C=S双键代谢成C=O –硫喷妥
脱硫得戊巴比妥
3、S-氧化
氧化成亚砜，进一步氧化成砜
–西咪替丁（Cimetidine）的代谢
硫利哒嗪
–抗精神病药 –氧化成亚砜化合物美索达嗪
抗精神失常活性比硫利达嗪高1倍
–ω-1氧化
–抗癫痫药丙戊酸钠代谢பைடு நூலகம்
支链碳原子氧化
脂环化合物
–取代的环己基药物
易在环上发生羟基化 是位阻最小或最有活性的碳原子被羟化
–乙酰磺已脲的主要代谢产物是反式4-羟基醋 磺环已脲
2、和sp2碳原子相邻碳原子的氧化
–羰基α碳原子
–苄位碳原子 –烯丙位碳原子
羰基α位的碳

药物化学结构与代谢

药物化学结构与代谢

H
环氧化物酶
R
O
OH
H
OH2
H
O
OH
谷胱甘肽-S-转移酶 OH
GSH
R
OH
SG
生物大分子 亲核基团X
R OH X
第I相的生物转化
生成的环氧化合物还会在谷胱甘肽-S-转移酶的作用下和谷胱 甘肽生成硫醚；促进代谢产物的排泄。环氧化合物若和体内生 物大分子如DNA、RNA中的亲核基团反应，生成共价键的结 合物，而使生物大分子失去活性，产生毒性。如苯并(α)芘
O
环 H O
O H
N C O N H2
CY P450
氧化N物C O N H2酶
N C O N H2
烯烃类药物经代谢生成环氧化合物后，可以被转化为二羟基 化合物，或者将体内生物大分子如蛋白质、核酸等烷基化， 从而产生毒性，导致组织坏死和致癌作用。如黄曲霉素B1。
第I相的生物转化
炔烃类反应活性比烯烃大，被酶催化氧化速度也比烯烃快。
四、水解酶
水解酶主要参与羧酸酯和酰胺类药物的代谢，这些非 特定的水解酶大多存在于血浆、肝、肾和肠中，因此 大部分酯和酰胺类药物在这些部位发生水解。然而哺 乳类动物的组织中也含有这些水解酶，使得药物发生 水解代谢。但是肝脏、消化道及血液具有更大的水解 能力。
酯水解酶包括酯酶，胆碱酯酶及许多丝氨酸内肽酯酶。 其他如芳磺酸酯酶，芳基磷酸二酯酶等，它们和酯水 解酶的作用相似。
药物代谢的酶
胺类，便于进入第II相的结合反应而排出体外。
参加体内生物转化还原反应的酶系主要是一些氧化— 还原酶系。这些酶具有催化氧化反应和催化还原反应 的双重功能，如CYP－450酶系除了催化药物分子在体 内的氧化外，在肝脏微粒体中的一些CYP-450酶还能 催化重氮化合物和硝基化合物的还原，生成伯胺。硝 基化合物的还原也经历亚硝基、羟胺等中间体过程， 因此CYP－450酶系对这些基团也有还原作用。

5_药物代谢-

5_药物代谢-

第三节 药物代谢反应的类型
第一相反应：包括氧化、还原和水解三种，
通常将脂溶性药物通过反应生成极性基团。
第二相反应：结合反应，药物或第一相反应
生成的代谢产物结构中的极性基团与机体内源 性物质反应生成结合物。生成的结合物常常没 有活性，极性较大，易于从体内排出。结合反 应一般被认为是药物在体内的灭活过程，故称 之为“解毒反应”。 注意：第一相反应生成物可能直接排泄出去， 或经结合反应以结合物形式排泄。
内质网
光面内质网 粗面内质网
药物代谢酶，与药物的氧化 代谢密切相关
核糖体，与蛋白质合成有关
在体外匀浆组织中，滑面内质网可形成许多碎片， 称为微粒体（microsomes）。
药物代谢酶分为两大类： 微粒体酶 主要存在于肝脏，肺、肾、小肠、胎盘、皮
肤等部位也存在，以肝微粒体酶活性最强。
非微粒体酶
一、氧化酶及其组织分布
体内常见的参与结合反应的内源性物质主要有葡 萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、乙酰辅酶A、甘氨酸 和S-腺苷甲硫氨酸等。
结合反应需要高能量的中介物质和特异性药物代 谢酶的参与，这些参与结合反应的代谢酶统称为 转移酶。
（一）葡萄糖醛酸转移酶 （二）甲基化转移酶 （三）磺基（硫酸基）转移酶 （四）N-乙酰化转移酶 （五）谷胱甘肽-S-转移酶
维生素E缺乏时，影响肝中混合功能氧化酶的活性。
（二）环境
环境中存在多种能影响药物代谢的物质，如放射性 物质、重金属、工业污染物、杀虫剂和除草剂等。
第五节 药物代谢研究方法
药物 代谢
体外法
• 离体肝灌流法 • 肝切片法 • 肝细胞培养法 • 亚细胞片段法 • 重组代谢酶
体内法
• 药物探针法 • 体内指标法
要的生物胺的代谢，可增强生物胺的精神药理作用，由此 引入一系列抗抑郁药物）

Y03药物化学第三章—药物代谢反应

Y03药物化学第三章—药物代谢反应

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四、水解酶
水解酶主要参与羧酸酯和酰胺类药物的水解代谢，这 些非特定的水解酶大多存在于血浆、肝、肾和肠中， 因此大部分酯和酰胺类药物在这些部位发生水解。 酯水解酶包括酯酶、胆碱酯酶及许多丝氨酸内肽酯酶。 其他如芳磺酸酯酶、芳基磷酸二酯酶、β-葡萄糖苷酸 酶、环氧化物水解酶(epoxide hydrolase)等，它们和酯 水解酶的作用相似。 通常酰胺类化合物比酯类化合物稳定而难水解，水解 速度较慢，因此大部分酰胺类药物是以原型从尿中排 出。
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长碳链的烷烃常在碳链末端甲基上氧化生成羟基， 羟基化合物可被脱氢酶进一步氧化生成羧基，称 为ω-氧化；氧化还会发生在碳链末端倒数第二位 碳原子上，称ω-1 氧化。
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含有脂环和杂环的药物，容易在环上发生羟基化。 如口服降糖药醋磺已脲的主要代谢产物是反式4-羟 基醋磺环已脲。
O2 S O CH 3
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第三节 第Ⅰ相的生物转化 (Phase Ⅰ Biotransformation)
1
2
3
4
氧化作用
Oxidation
还原作用
Reduction
脱卤素反应
Dehalogenation
水解作用
Hydrolysis
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一、氧化反应（Oxidations）
药物代谢中的氧化反应包括失去电子、氧化反 应、脱氢反应等，是在CYP-450酶系、单加氧 酶、过氧化物酶等酶的催化下进行的反应。
3
一、细胞色素P-450酶系
细胞色素P-450酶系是主要的药物代谢酶系，在药物代 谢、其他化学物质的代谢、去毒性中起到非常重要的作 用。 CYP-450存在于肝脏及其他肝脏外组织的内质网中，是 一组血红素耦联单加氧酶，需辅酶NADPH和分子氧共 同参与，主要进行药物生物转化中的氧化反应(包括失 去电子、脱氢反应和氧化反应)。

药物化学结构与药物代谢

药物化学结构与药物代谢

第三节药物化学结构与药物代谢第一部分概述药物代谢定义：指在酶的作用下将药物（通常是非极性分子）转变为极性分子，再通过人体的正常系统排除体外。

药物的生物转化（Drug Biotransformation）转化在体内酶的作用下进行代谢的意义：能把外源性的物质（Xenobiolic），进行化学处理—包括药物和毒物—失活，并使排出体外在长期的进化过程中，机体发展出一定的自我保护能力—避免机体受到毒物的伤害代谢反应的分类：官能团化反应—第Ⅰ相反应（Phase Ⅰ）结合反应—第Ⅱ相反应（Phase Ⅱ）官能团化反应：是体内的酶对药物分子进行氧化、还原、水解等化学反应，在药物分子中引入或使药物分子暴露极性基团——如羟基、羧基、氨基和巯基等，使代谢产物的极性增大，利于结合反应结合反应：将第一相中药物产生的极性基团，在酶的作用下，与体内的内源性的小分子成分（如葡萄糖醛酸、硫酸盐、某些氨基酸等）结合，（以酯、酰胺或苷的方式）生成极性大，易溶于水和易排出体外的结合物，可通过肾脏经尿排出体外药物代谢：有较大的甚至决定性的影响的包括:药物的作用、副作用、毒性；给药剂量，给药方式，药物作用的时间；药物的相互作用等第二部分：药物代谢的酶一、细胞色素P450酶系（CYPs）主要的药物代谢酶系，其催化的总反应是：代谢的酶主要存在于肝脏及其它肝脏外组织的内质网中；主要是通过活化分子氧，是其中一个氧原子和有机物分子结合，同时将另一个氧原子还原成水，从而在有机药物的分子中引入氧；CYP-450属于体内的氧化还原酶系，除了催化上述氧化反应外，还能将含重氮和硝基的药物还原成芳香伯胺；CYP-450是一组酶的总称，由许多同工酶和亚型酶组成。

二、还原酶系主要是催化药物在体内进行还原反应（包括得到电子，加氢反应，脱氧反应）的酶系，通常是使药物结构中的羰基转变为羟基，将含氮化合物还原成胺类，便于进入第Ⅱ相的结合反应而排出体外；另一个重要的酶系是醛酮还原酶：一方面催化醛、酮还原成醇，另一方面也会使醇脱氢生成醛、酮。

药物化学第四章--药物代谢反应-2

药物化学第四章--药物代谢反应-2
的部位。
含芳环药物的氧化代谢是
以生成酚的代谢产物为主
一般遵照芳环亲电取代反
应的原理，供电子取代基
能使反应容易进行，生成
酚羟基的位置在取代基的
对位或邻位；吸电子取代
基则削弱反应的进行程度，
生成酚羟基的位置在取代
基的间位。
保泰松
8


含强吸电子取代基的芳环药物，如可乐定和丙磺
舒则不发生芳环的氧化代谢。
另一是发生N-氧化反应。
N-脱烷基和氧化脱氨是胺类化合物氧化代谢过程的两个不同
方面，本质上都是碳-氮键的断裂。
在CYP-450酶的作用下，氮原子和碳原子上发生电子转移。
碳-氮键的断裂的条件是与氮原子相连的烷基碳原子上应有氢
原子（即-氢原子），该-氢原子被氧化成羟基，生成的羟基胺是不稳定的中间体，会发生自动裂解。
去甲肾上腺素支气管扩张药特布他林非邻二酚羟基结构当对乙酰氨基酚服用剂量过大时超过了机体中这些小分子的供给能力就会产生药物中毒导致肝中毒结合反应小结药物代谢的影响因素药物在体内的代谢与药物本身的化学结构有密切的关系用动物进行药物代谢的研究的资料不能直接应用到人体身上抗凝血药双香豆乙酯同一人群接受相同剂量的抗抑郁药去甲丙咪嗪后不同个体间血药浓度可相差30倍以上使用相同剂量异烟肼的人群的代谢差异的不同必要时需调节用药量对于新生儿幼儿由于酶系统发育不全氧化代谢结合代谢能力均低于成年人幼儿的葡萄糖醛酸转移酶活性低服用氯霉素后难以与葡萄糖醛酸发生结合代谢有时发中毒反应对乙酰氨基酚在幼儿体内通过硫酸酯结合代谢而对成人则主要进行酚羟基的葡萄糖醛酸苷化结合代谢
美索哒嗪
33
6．醇和醛的氧化






含醇羟基的药物在体内醇脱氢酶的催化下，脱氢氧化得到相

生物化学中的药物代谢反应研究

生物化学中的药物代谢反应研究

生物化学中的药物代谢反应研究药物代谢反应是指在生物体内，药物经过一系列的化学转化，最终被转化为代谢产物并被排出体外的过程。

这个过程在药物的治疗效果、副作用以及药物相互作用等方面起着重要的作用。

因此，研究药物代谢反应对于药物的合理使用和药物研发具有重要意义。

一、药物代谢反应的类型药物代谢反应可以分为两大类：相位Ⅰ反应和相位Ⅱ反应。

相位Ⅰ反应主要是指通过氧化、还原和水解等反应，将药物转化为更易于排除的代谢产物。

这些反应通常由细胞内的酶系统协同完成，如细胞色素P450酶系统。

相位Ⅱ反应则是指在相位Ⅰ反应的基础上，通过与内源性物质结合，形成更稳定的代谢产物。

这些反应通常由转移酶系统完成，如葡萄糖醛酸转移酶系统。

二、药物代谢反应的影响因素药物代谢反应受到多种因素的影响，包括个体差异、环境因素和药物本身的特性等。

个体差异主要是指由基因多态性引起的差异，这些差异会导致药物代谢酶的活性和亲和力的变化，从而影响药物的代谢速率和效果。

环境因素包括饮食、肝功能、年龄和性别等，这些因素都可以影响药物代谢酶的活性。

此外，药物本身的特性，如药物结构、溶解度和脂溶性等，也会影响药物的代谢过程。

三、药物代谢反应的研究方法研究药物代谢反应的方法主要包括体外实验和体内实验。

体外实验通常使用体外酶系统或细胞系，通过测定药物的代谢产物来研究药物的代谢途径和代谢产物的形成速率。

体内实验则是通过给予动物或人体一定剂量的药物，采集血液、尿液和组织样本，通过测定药物和代谢产物的浓度来研究药物的代谢过程和代谢动力学。

四、药物代谢反应的临床意义药物代谢反应对于药物的临床应用具有重要意义。

首先，药物代谢反应可以影响药物的药效和副作用。

一些药物经过代谢反应后，会转化为具有更强活性或更毒性的代谢产物，从而增加药物的疗效或副作用。

其次，药物代谢反应还可以导致药物相互作用。

一些药物经过代谢反应后，会影响其他药物的代谢过程，从而改变其他药物的疗效或毒性。

因此，在临床上，了解药物代谢反应对于合理用药和避免药物相互作用具有重要意义。

药物化学---药物的化学结构与体内代谢转化

药物化学---药物的化学结构与体内代谢转化

药物化学---药物的化学结构与体内代谢转化方浩第一部分概述对人体而言，绝大多数药物是一类生物异源物质(Xenobiotics)。

当药物进入机体后，一方面药物对机体产生诸多生理药理作用，即治疗疾病；另一方面，机体也对药物产生作用，即对药物的吸收、分布，排泄和代谢。

药物代谢既是药物在人体内发生的化学变化，也是人体对自身的一种保护机能。

药物代谢是指在酶的作用下将药物(通常是非极性分子)转变成极性分子，再通过人体的正常系统排出体外。

药物代谢多使有效药物转变为低效或无效的代谢物，或由无效结构转变成有效结构。

在这过程中，也有可能将药物转变成毒副作用较高的产物。

因此，研究药物在体内代谢过程中发生的化学变化，更能阐明药理作用的特点、作用时程、结构转变以及产生毒性的原因。

药物代谢在创新药物发现和临床药物合理应用中具有重要的地位。

通过对近十年来许多创新药物在临床失败的案例，科学家们发现与药物代谢有关的问题是创新药物临床研究失败的重要原因。

因此当前进行创新药物研究的过程中，应当在候选药物研究阶段就重视考察其药物代谢的相关问题，并将候选药物的代谢问题作为评判其成药性的重要研究内容。

在药理学和生物药剂学课程中，对于药物在体内发生的药物代谢转化反应和代谢产物讲述内容较少。

因此我们将在药物化学的讲述中，重点从药物代谢酶角度入手，讨论药物在体内发生的生物转化，以帮助大家更好的认识药物在体内所反应的代谢反应以及其与药物发现和临床合理应用的关系。

药物的代谢通常分为两相：即第Ⅰ相生物转化(PhaseⅠ)和第Ⅱ相生物转化(PhaseⅡ)。

第Ⅰ相主要是官能团化反应，包括对药物分子的氧化、还原、水解和羟化等，在药物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团，如羟基、羧基、巯基和氨基等。

第Ⅱ相又称为结合反应(Conjugation)，将第Ⅰ相中药物产生的极性基团与体内的内源性成分，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽，经共价键结合，生成极性大、易溶于水和易排出体外的结合物。

药物代谢

药物代谢

2 与硫酸结合
含有酚羟基、醇羟基、N-羟基及芳胺的药物或Phase I代
谢物可以与硫酸结合，排除体外，但不是药物代谢的主要形式。 内源性的化合物如甾类激素、儿茶酚、甲状腺素可通过此途 径代谢，与其结构类似的化合物通过该途径代谢。如抗哮喘
药沙丁醇胺和降压药异丙肾上腺素的代谢。
OH H N HO HO OH H N
化学结构与药物代谢
药物代谢是指药物分子被机体吸收后，在有机体内酶的作用下
发生一系列化学反应，排除体外。是机体对药物的处置。 药物代谢反应的类型：官能团反应（Phase I）和结合反应
（Phase II）。Phase I反应是指药物分子在体内进行的官能团 转化，在酶催化下进行氧化、还原、水解等反应，引入极性较 大的基团，如羟基、羧基、氨基和巯基等，增大药物分子的极 性。Phase II 是指在Phase I反应的基础上，与内源性的极性 小分子结合，增加水溶性，有利于排除体外。 意义：药物的代谢与药物的作用、副作用、给药剂量、方式、 药物作用时间和药物之间的相互作用密切相关。是药物化学研 究的重要领域之一。
代谢。
含有氨基的药物，经α-氧化代谢后，得到低一级的胺， 通常具有活性，但对中枢神经系统毒性也增强。
R1 N R2
H
R1 N R2
OH
R1 N R2 H
+
O
N
N
N
丙咪嗪
地西帕明
N H
OCH2CH2CH3 O N O
OCH2CH2CH3 O N O
O
丙哌维林
O
OH O 非那西丁
O HN 扑热息痛 H N OH
OH
二
结合反应
药物分子经PhaseI代谢反应，转化成羟基、氨基、羧

Y03药物化学第三章—药物代谢反应

Y03药物化学第三章—药物代谢反应

地西泮（diazepam）
替马西泮（temazepam）
23
镇痛药喷他佐辛(pentazocin)的烯丙基的双键上有 二个甲基，氧化代谢生成二个产物，顺式羟甲基 化合物和反式羟甲基化合物。
顺式羟甲基化合物
反式羟甲基化合物
24
氧化羟基化反应是在酶的催化下进行的，因而有立体选择性。 如β-受体阻滞剂的抗高血压药物美托洛尔(metoprolol)，在氧 化代谢时生成两个对映异构体1′R和1′S，其比例取决于2位另 一取代基的立体化学。2R-美托洛尔代谢产物的比为(1′R, 2R) / (1′S, 2R) = 9.4，而2S-美托洛尔得到代谢产物比为(1′R, 2S) / (1′S, 2S) = 26。
RH + NADPH + H
+
P450 + O2
ROH + NADP+ + H2O
NADPH：烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸
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细胞色素P450催化羟基化反应
NADP+
Drug CYP eR-Ase CYP Fe+3 Drug
PC
Drug OH
CYP Fe+3 Drug OH e-
NADPH
CYP Fe+2 Drug O2
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一、细胞色素P-450酶系
细胞色素P-450酶系是主要的药物代谢酶系，在药物代 谢、其他化学物质的代谢、去毒性中起到非常重要的作 用。 CYP-450存在于肝脏及其他肝脏外组织的内质网中，是 一组血红素耦联单加氧酶，需辅酶NADPH和分子氧共 同参与，主要进行药物生物转化中的氧化反应(包括失 去电子、脱氢反应和氧化反应)。
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2．含烯烃和炔烃药物的代谢
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炔烃类反应活性比烯烃高，被酶催化氧化速度也比烯烃 快。根据酶进攻炔键碳原子的不同，生成的产物也不同。 如甾体化合物炔雌醇会发生这类酶去活化作用。
2．饱和碳原子的氧化
（1）含脂环和非脂环结构药物的氧化：烷烃类药物经CYP450 酶系氧化后先生成含自由基的中间体，再经转化生成羟基 化合物。 酶在催化时具有区域选择性，取决于被氧化碳原子附 近的取代情况。含自由基的中间体也会在CYP450酶系作用下， 发生电子转移，最后脱氢生成烯烃化合物。
• 单加氧酶中除了CYP450酶系外，还有黄素单加氧酶 （flavin monooxygenase，FMO）和多巴胺β-羟化酶 （dopamine β-hydroxylase）。 • FMO和CYP450酶系一起共同催化药物分子在体内的氧化，但 FMO通常催化含N和S杂原子的氧化，而不发生杂原子的脱 烷基化反应。
三、过氧化物酶和单加氧酶 （peroxidases and other monooxygenases）
• 过氧化物酶属于血红蛋白，是和CYP450单加氧酶最为类似 的一种酶。 • 这类酶以过氧化物作为氧的来源，在酶的作用下进行电子 转移，通常是对杂原子进行氧化（如N-脱烃基化反应）和 1，4-二氢吡啶的芳构化。 • 其他的过氧化物酶还有前列腺素-内过氧化物合成酶、过 氧化氢酶及髓过氧化物酶（myeloperoxidase）。
丙米嗪
地昔帕明
N-异丙甲氧明
甲氧明
• （2）N-氧化反应：一般来说，胺类药物在体内经氧化代 谢生成稳定的N-氧化物，主要是叔胺和含氮芳杂环，而伯 胺和仲胺类药物的这种代谢通常比较少。伯胺和仲胺结构 中如果无-氢原子，则氧化代谢生成羟基胺、亚硝基或硝 基化合物。酰胺类化合物的氧化代谢也与之相似。
• 叔胺经N-氧化后生成化学性质较稳定的N-氧化物，而不再进 一步发生氧化反应，如抗高血压药胍乙啶（fuanethidine）， 在环上的叔胺氮原子氧化生成N-氧化物。
CYP2A6
香豆素羟化酶
香豆素的7-羟基化，萘普生、他克林、 氯氮平、美西律等的羟基化
环磷酰胺、异环磷酰胺、安非地酮、 尼古丁
CYP2B6
CYP2C
是最复杂的一个家族，主要有CYP2C8、 CYP2C9和CYP2C19等。与25%用于临床的 重要药物代谢有关
多态性的氧化酶，与21%用于临床的重要药 物代谢有关 含卤代烃的药物，低分子量化合物乙酰氨基 苯的氧化
S-华法林、S-美芬妥英、甲苯磺丁脲
的羟基化 奎尼丁、氟卡尼、利多卡因、普萘洛 尔等药物的氧化 挥发性全身麻醉药，乙腈、乙醇、丙 酮
CYP2D6
CYP2E1
CYP3A4
是体内最重要的代谢酶，与临床1/3以上药 红霉素、硝苯地平、环孢素、三唑仑、 物代谢有关 咪达唑仑等
二、还原酶系（reductase）
• 细胞色素P450酶系（cytochrome P450 enzyme system， CYP450）是主要的药物代谢酶系，在药物代谢、其他化学 物质的代谢、去毒性中起到非常重要的作用。 • CYP450存在于肝脏及其他肝脏外组织的内质网中，是一组 血红蛋白偶联单加氧酶（heme-coupled monooxygenases）。需辅酶NADPH（reduced form of nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，烟酰胺腺 嘌呤二核苷酸磷酸酯的还原态）和分子氧共同参与，主要 进行药物生物转化中的氧化反应（包括失去电子、脱氢反 应和氧化反应）。
• 如果药物分子中含有两个芳环时，一般只有一个芳环发生 氧化代谢，如phenytoin和phenylbutazone。 • 若两个芳环上取代基不同时，一般是电子云较丰富的芳环 易被氧化。如抗精神病药氯丙嗪（chlorpromazine）易氧 化生成7-羟基化合物，而含氯原子的苯环则不易被氧化。
• （2）含烯烃和炔烃药物的代谢： 由于烯烃化合物比芳香烃的键活性高，因此烯烃化合 物也会被代谢生成环氧化合物。例如抗癫痫药物卡马西平 （carbamazepine）。
第三节 第Ⅰ相的生物转化 phase Ⅰ biotransformation
第Ⅰ相的生物转化 phase Ⅰ biotransformation
• 第Ⅰ相生物转化是指对药物分子进行官能团化的 反应，主要发生在药物分子的官能团上，或分子 结构中活性较高、位阻较小的部位，包括引入新 的官能团及改变原有的官能团。
第二节 药物代谢的酶 enzymes for drug metabolism
药物代谢的酶 enzymes for drug metabolism
• 第Ⅰ相生物转化是官能团化反应，是在体内多种 酶系的催化下，对药物分子引入新的官能团或改 变原有的官能团的酶和水解酶。
第十四章 药物代谢反应 drug metabolism
人民卫生出版社
第十四章 药物代谢反应 drug metabolism
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药物代谢的酶
第Ⅰ相的生物转化 第Ⅱ相的生物转化 药物代谢在药物研究中的作用
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第一节 概述 introduction
• 药物代谢是指在酶的作用下将药物（通常是非极 性分子）转变成极性分子，再通过人体的正常系 统排出体外，这已成为药理学研究的一个重要组 成部分。 • 当药物进入机体后，一方面药物对机体产生诸多 生理作用，即药效和毒性；另一方面，机体也对 药物产生作用，即对药物的处臵，包括吸收、分 布、排泄和代谢。
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氧化反应（oxidations）
还原反应（reductions） 脱卤素反应（dehalogenation） 水解反应（hydrolysis）
一、氧化反应（oxidations）
• 1．芳环及碳-碳不饱和键的氧化
• （1）含芳环药物的代谢： 含芳环药物的氧化代谢主要是在CYP450酶系催化下进行的。
乙酸己脲
（2）和sp2碳原子相邻碳原子的氧化：当烷基碳原子和sp2 碳原子相邻时，如羰基的碳原子、苄位碳原子及烯丙位 的碳原子，由于受到sp2碳原子的作用，使其活化反应性 增强，在CYP450酶系的催化下，易发生氧化生成羟基化合 物。 处于羰基位的碳原子易被氧化，如镇静催眠药地西 泮（diazepam），经代谢后生成替马西泮（temazepam）
• 烷烃化合物除了ω-和ω-1氧化外，还会在有支链的碳原 子上发生氧化，主要生成羟基化合物，如异戊巴比妥 （amobarbital）的氧化，其氧化是在有支链的碳原子上。
异戊巴比妥
• 取代的环己基药物在氧化代谢时，一般是环己基的C3及C4 上氧化生成羟基化合物，并有顺、反式立体异构体。如降 血糖药乙酸己脲（acetohexamide）代谢生成环己基4-羟 基化产物。
胍乙啶
N-氧化物
• 抗组胺药赛庚啶（cyproheptadine）在狗体内代谢时，主 要产生-N-氧化物，而没有β-N-氧化物生成，这是由于 体内酶所发挥的立体选择性的结果。如果在正常情况下， 用过氧化氢氧化赛庚啶，则可以得到-和β-两种N-氧化 物。
• 如β受体阻滞剂普萘洛尔（propranolol）的代谢有两条 不同途径。
• 胺类化合物氧化N-脱烷基化的基团通常是甲基、乙基、丙 基、异丙基、丁基、烯丙基和苄基，以及其他含-氢原子 的基团。取代基的体积越小，越容易脱去。对于叔胺和仲 胺化合物，叔胺的脱烷基化反应速度比仲胺快。
利多卡因
• 胺类药物代谢脱N-烷基化后，通常会产生活性更强的药 物，例如三环类抗抑郁药物丙米嗪（imipramine）经脱 N-甲基代谢生成地昔帕明（desipramine）也具有抗抑郁 活性。或产生毒副作用，例如上述的利多卡因的代谢以 及N-异丙甲氧明（N-isopropylmethoxamine）经脱N-烷 基后生成甲氧明（methoxamine），会引起血压升高，临 床上用于升高血压。
酶的分类
细胞色素P450酶系（cytochrome P450 enzyme system） 还原酶系（reductase）
过氧化物酶和单加氧酶（peroxidases and other monooxygenases） •水解酶（hydrolases）
一、细胞色素P450酶系 （cytochrome P450 enzyme system）
• 还原酶系主要是催化药物在体内进行还原反应（包括得到 电子、加氢反应、脱氧反应）的酶系，通常是使药物结构 中的羰基转变成羟基，将含氮化合物还原成胺类，便于进 入第Ⅱ相的结合反应而排出体外。 • 参加体内生物转化还原反应的酶系主要是一些氧化-还原 酶系。
• • • • 具有催化氧化反应和催化还原反应的双重功能，如CYP450酶系； 醛-酮还原酶，这些酶需要NADPH或NADH作为辅酶。 谷胱甘肽氧化还原酶（glutathione oxidoreductase） 醌还原酶
• 含芳环药物的氧化代谢是以生 成酚的代谢产物为主，一般遵 照芳环亲电取代反应的原理， 供电子取代基能使反应容易进 行，生成酚羟基的位臵在取代 基的对位或邻位；吸电子取代 基则削弱反应的进行程度，生 成酚羟基的位臵在取代基的间 位。 • 和一般芳环的取代反应一样， 芳环的氧化代谢部位也受到立 体位阻的影响，通常发生在立 体位阻较小的部位。
• 药物的代谢通常分为两相：第Ⅰ相（phase Ⅰ） 生物转化和第Ⅱ相（phase Ⅱ）生物转化。
• 第Ⅰ相主要是官能团化反应，在酶的催化下对药物分子的 进行氧化、还原、水解和羟化等反应，在药物分子中引入 或使药物分子暴露出极性基团，如羟基、羧基、巯基和氨 基等。 • 第Ⅱ相又称为结合反应，将第Ⅰ相中药物产生的极性基团 与体内的内源性成分，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷 胱甘肽，经共价键结合，生成极性大、易溶于水和易排出 体外的结合物。
• 烯烃类药物经代谢生成环氧化合物后，可以被转化为二羟 基化合物，或者将体内生物大分子如蛋白质、核酸等烷基 化，从而产生毒性，导致组织坏死和致癌作用。例如黄曲 霉素B1（aflatoxin B1）经代谢后生成环氧化合物，该环 氧化合物会进一步与DNA作用生成共价键化合物，是该化 合物致癌的分子机制。