药物设计学-李月明简述钙离子通道拮抗剂类药物的开发特点及相关成果

2015年第2期钙拮抗剂的分代及合理应用钙拮抗剂是指在细胞水平上选择性地阻断钙离子经细胞膜进入细胞内，从而减少细胞内钙离子浓度的一类药物。

它主要作用于心脏和血管，用于高血压的治疗。

目前，钙拮抗剂按照其作用特点和持续时间可分为三代：第一代为短效制剂。

其代表药物有硝苯地平（心痛定）、异搏定（维拉帕米）、地尔硫卓（恬尔心）等。

因降压效果可靠，在现阶段仍是国内最常用的降压药，尤其是在农村基层，因其价格便宜而深受患者欢迎。

这类制剂的缺陷是每日需多次服药，一天内可引起血压的很大波动，还可引起反射性交感神经兴奋，导致心肌耗氧增加，容易诱发心律失常。

有研究证明，这类药物不能有效降低心脑血管病的发病率和死亡率，患者应用中应十分谨慎。

第二代为中效制剂。

分为两大类：A 类基本上为第一代钙拮抗剂的缓释、控释制剂，是近10年来开发的新剂型。

其代表药物有硝苯地平控释片、硝苯地平缓释片和非洛地平缓释片（波依定）等。

这些药每日服用1～2次，24小时降压作用平稳，可避免晨起高血压，有利于降低脑血管病的发生率，而且服药后头痛、面红、心悸等副作用也明显减少。

B 类则为新的化合物，其代表药物有尼群地平、尼莫地平、尼索地平等。

第三代为长效制剂。

包括氨氯地平（络活喜）、拉西地平（司乐平）等。

研究发现，长效钙拮抗剂作为基本降压药物，可用于伴有缺血性心脏病的高血压病患者。

现在越来越多的患者开始使用长效钙拮抗剂进行降压治疗。

第二代中的A 类及第三代，价格远高于第一代，患者可以根据自己的病情及经济条件遵医嘱选择应用。

文\马亚平用药指南坚持服药收效明显。

速效救心丸采用先进科学的制作工艺，应用超临界萃取技术，将药材中的有效成分，应用固体分散技术以分子状态浓缩于滴丸中，采取舌下含化的服法，药物有效成分快速进入丰富的舌下血管，减小了对胃肠的刺激，大大提高了生物利用度，同时，去除了原生药久服产生的副作用。

经过30余年临床应用证实，长期以治疗剂量服用速效救心丸，不仅不会影响急救疗效，而且更可以通过改善心肌缺血状况预防心绞痛、心梗的发作或明显减轻发作程度，大大降低心肌梗死的发生率。

⼀、药理作⽤ （⼀）对⼼肌的作⽤ 1.负性肌⼒作⽤ 钙拮抗药阻滞Ca2+内流，降低胞浆内Ca2+浓度，故⼼肌收缩⼒相应减弱⽽呈负性肌⼒作⽤。

由于对动作电位0相没有影响，虽然影响2相坪台，但对整个复极过程⽆明显影响，即在未明显影响兴奋过程（电活动）的情况下已经抑制了⼼肌收缩⼒（机械活动），称为兴奋-收缩脱偶联。

⼼肌收缩⼒减弱时，⼼脏功能降低，⼼肌耗氧会相应减少。

由于扩⾎管降压⽽导致的后负荷降低，也会显著降低⼼脏的氧耗。

2.负性频率和负性传导作⽤ Ca2+内流除构成⼼肌反应细胞动作电位的坪台相外，也为窦房结和房室等慢反应细胞的动作电位形成所必需。

慢反应细胞的0相去极主要是由Ca2+内流所产⽣的，故对钙通道阻滞剂敏感。

因⽽可降低窦房结的⾃律性，减慢⼼率，同时减慢房室结的传导速度，延长有效不应期，从⽽消除折返激动，故⽤于治疗阵发性室上性⼼动过速。

⼆氢吡啶类药物在整体⽤药时，不表现负性频率和负性传导作⽤ 3.对缺⾎⼼肌的保护作⽤ 钙拮抗药能阻滞Ca2+内流，阻⽌钙超负荷，减少ATP的分解，降低异常代谢物质（包括⾃由基）在细胞内的堆积，因此对缺⾎⼼肌有保护作⽤。

动物实验证明本类药物能缩⼩⼼肌梗死的范围并减少梗死时⾎中酶含量的变化。

对⼼肌缺⾎再灌流时出现的⼼律失常，钙通道阻滞剂也有某种程度的预防作⽤。

钙通道阻滞剂对⼼肌缺⾎的保护作⽤除以上原因外，还与它们能减少⼼肌作功、降低氧耗、扩张冠脉增加缺⾎区供⾎及抗⾎⼩板聚集等有关。

（⼆）对⾎管的作⽤ 钙拮抗药通过其阻滞细胞膜上的慢通道⽽减少Ca2+内流，因⽽能促使⾎管平滑肌舒张，对动脉平滑肌的考试⼤，站收集舒张作⽤尤其明显，使外周阻⼒降低，降压作⽤明显。

本类药物对⼤⼩冠脉均有扩张作⽤，并改善侧⽀循环，其增加冠脉流量的作⽤以双氢吡啶类。

尤其当冠脉处于收缩状态时，这种舒张作⽤更为明显。

所以其对以冠脉痉挛为主的变异型⼼绞痛效果尤其良好。

由于本类药物在降低冠脉阻⼒的同时，还能减轻⼼脏的后负荷，及减少⼼脏做功，从⽽改善了⼼肌对氧的供求关系，故对其它类型的⼼绞痛也有效。

离子通道在药物研发中的作用和应用随着科技水平的不断提高和人们对生命科学的持续关注，药物研发已经成为人们关注的热门话题。

离子通道作为生命活动中重要的调节因子，近年来逐渐成为药物研发的新领域，成为一些药物的目标靶点。

离子通道药物是指通过作用于离子通道引发的生物化学反应来治疗疾病的药物，其研究和应用已经成为当今药物研发中的一大热点。

一、离子通道的概念与分类离子通道是指在细胞膜上的蛋白质通道，承载细胞内外的离子交换，可以调节细胞电位、代谢和神经传导等功能。

根据其结构和功能的差异，离子通道可以分为钾、钠、钙等多种类型。

其中，钾离子通道被认为是研究最为深入的一类离子通道，对人类健康和疾病具有广泛的调节作用。

二、离子通道在药物研发中的作用1.离子通道药物的研制离子通道药物是指通过作用于离子通道引发的生物化学反应来治疗疾病的药物，其研制过程需要进行离子通道的筛选和药效评估。

一些已上市的离子通道药物如心律平、利多卡因、肌肉松弛剂等都是通过对离子通道的特异性作用而展开的临床研究和应用。

2.新药开发的新靶点离子通道在人体内起着诸多调节和控制作用，其中一些离子通道异常可能会导致疾病的产生。

若针对这些异常的离子通道进行药物设计，就可以研制出专门用于治疗疾病的新药物。

比如，针对心肌细胞膜离子通道的药物，就可以治疗某些心血管疾病。

三、离子通道药物在临床应用中的意义离子通道药物已经成为了很多疾病治疗的有力工具，且疗效显著。

比如，心律平可以治疗一些心律失常，能够在原有的心脏节律基础上增加可控性，并减少复杂性；而利多卡因既可用于局麻，也可用于心脏麻醉，对于减轻心肌梗塞的不良反应也有很好的缓解作用。

这些离子通道药物的出现，对于一些无法通过传统治疗方式进行改善的病患来说，是一个福音。

四、离子通道药物的发展和应用前景由于离子通道药物对多种疾病治疗具有显著的疗效，因此其发展和应用前景十分广阔。

人们可以通过对离子通道进行更深入的研究和理解，发现更多的靶点，研制出更为专业的离子通道药物。

钙离子通道阻滞剂治疗阿片类药物依赖的研究进展摘要：阿片依赖是一种慢性复发性脑病，即个体虽然理解使用阿片类药物可以带来明显的问题，仍然继续使用，自我用药导致增加宽容，戒断症状和强迫性觅药行为。

阿片类药物依赖的治疗已成为医学界关注的热点，许多研究表明，钙通道阻滞剂能抑制阿片戒断症状，现在会做以下总结的研究现状。

关键词：钙离子通道阻滞剂阿片类药物依赖性阿片类药物依赖是全世界药物依赖的主要问题之一。

阿片类药物包括天然类如鸦片、吗啡（阿片中的生物碱）、海洛因（吗啡的衍生物）以及人工合成类如美沙酮、度冷丁等。

阿片类药物具有镇痛、止咳、止泻、麻醉等药理作用，同时也具有较强的成瘾性和耐受性，滥用后易产生依赖。

1、钙离子通道的概述钙离子在体内的分布极不均匀，主要表现为细胞内钙离子分布不均匀，细胞内钙离子的分布是不均匀的，静止状态的神经细胞内的钙离子浓度始终保持10～10-7mol /升动态平衡。

大多数学者认为，细胞内钙离子的平衡损伤所造成的外部因素是许多神经元的生物功能的共同机制。

因此，细胞内存在着严格的调控机制，保持相对稳定的细胞内钙离子浓度。

钙离子通道的主要调控目标。

目前已知的钙离子通道可分为以下类型：①电压门控通道：类型，类型和类型；②激动剂受体门控钙通道：三磷酸腺苷，甲基天冬氨酸可与相应的受体结合，促进钙离子涌入；机械操纵的类型钙离子通道：这类只存在于血管内皮细胞质膜钙泵；分布；三磷酸肌醇受体钙通道；兰尼碱受体的钙通道（兰尼碱受体，钙通道）。

前2型分布在细胞膜上的2型分布在内质网和肌浆网，和类型的细胞广泛分布在。

2、钙信号转导途径细胞膜钙离子通道被激活后，细胞膜内侧，分解的pip 2，肌醇和ip4，和激活的三磷酸肌醇受体，导致细胞内钙释放；另一方面，配体与受体结合，激活腺苷酸环化酶（交流），产生大量腺苷葡甲胺（营），激活磷酸化酶激酶（激酶），蛋白磷酸化和开放的通道，这种通道可以配体竞争抑制剂抵抗。

细胞内钙离子浓度，和细胞质蛋白钙调蛋白（凸轮）结合，调节许多酶的活性，激活第三信使（如首席财务官，cjun等），导致基因转录，诱导蛋白质的合成，相应的细胞生物学的影响神经细胞，包括神经元的生长和长期记忆的过程。