肝癌肝移植免疫抑制剂应用

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肝胆外科杂志2011年10月第19卷第5期Journal ofHepatobiliary Surgery,Vol,19,No.5,Oct.2011 329 

肝癌肝移植免疫抑制剂应用 

郑于剑,霍枫,汪邵平,李鹏 

【关键词】肝移植;肝细胞癌;免疫抑制剂 【中图分类号】R 735.7 【文献标识码】c 【文章编号】1006-4761(2011)05-0329-03 

原发性肝癌(HCC)作为肝移植的一种适应征 

已被广泛认可,肝移植既能最大限度根治性切除肿 

瘤又能解决相关终末期肝病,具有独特的优势。来 

自中国肝移植注册系统(CLTR)的数据表明,截至 

2009年12月31日,我国大陆地区已登记的肝移植 

手术总例数为16190例,其中肝癌肝移植7151例, 占总体移植例数的44.2%…。移植后肿瘤复发是 

影响肝癌肝移植疗效的关键,而免疫抑制的合理使 

用是影响肿瘤复发的重要因素。肝移植术后长期使 用免疫抑制剂使机体免疫力下降,对肿瘤监视和抑 

制作用减弱,从而使肿瘤易于复发与再生。如何选 

用合理的免疫抑制方案,如何在术后抑制排斥反应 

与免疫过度抑制促进肿瘤生长间求得平衡,是提高 

肝癌肝移植生存率需特别注意的问题。 

1肝癌肝移植免疫抑制方案应用现状 

传统的肝癌肝移植术后免疫抑制方案是以钙调 

磷酸酶抑制剂(CNIs)药物为基础的三联方案:他克 

莫司(FK506)或环孢素(CsA)+骁悉(MMF)+激素 

(MP)三联用药,随着对免疫抑制药物的深入研究和 

肝癌肝移植术后复发机制的认识,传统的免疫抑制 

方案已不断优化,主要有几个方面调整。 

1.1 减少CNIs药物的剂量。CNIs药物主要包括 

FK506和CsA,2种药物的作用机制比较相似,都是 

通过抑制钙调磷酸酶的活性,抑制IL一2的合成释 

放,从而抑制T、B淋巴细胞的活性,达到免疫抑制 

作用。多项研究结果显示CNIs药物具有缩短肿瘤 

细胞倍增时间,加快肿瘤生长的作用,是肝癌肝移植 

术后肿瘤复发的重要因素,因此,对肝癌肝移植免疫 

移植方案多主张在避免急性排斥反应的基础上,尽 

量减少CNIs药物的剂量。 1.2 尝试使用西罗莫司(Sirolimus,SRL)替代 

FK506或CsA。西罗莫司是一种大环内酯类免疫抑 

【作者单位】广州军区广州总医院肝脏移植中心,广州510010 【通讯作者】霍枫。 制剂,其作用机制与CNIs不同且互补,目前尚无证 据显示其免疫抑制强度超过CNIs,但研究发现其免 

疫抑制强度至少与MMF相当,且可能通过抗肿瘤 

新生血管形成等机制来抑制原发性和继发性肿瘤的 生长 J,已有多家中心在肝癌肝移植术后用西罗 

莫司来替代或减少CNIs药物。 

1.3早期激素撤离方案与无激素方案。皮质激素 

作为主要的免疫抑制剂已经使用了近50年,随着肝 

移植经验的不断累积以及单克隆抗体的出现,人们 

越来越重视到激素在发挥免疫抑制作用的同时还带 来了很多副作用,特别是增加肝癌肝移植术后肿瘤 

复发的风险。这可能与皮质激素可抑制中性粒细胞 

介导的肿瘤细胞凋亡、促进肿瘤细胞的生长有 

关 。有研究表明早期撤离激素对预防移植肝肿 

瘤复发有显著作用,相比于移植术后激素维持方案, 肿瘤复发率可明显降低2~4倍 I6j。在激素方案 

的撤离方法上,目前也无固定统一的标准及方案,一 般来说,早期撤离激素是指在移植术后3个月内逐 

渐停用,也有术后1周内停用激素或完全不使用激 

素的报道,大部分研究认为各自的激素撤离方案是 安全的 J,少数报道认为激素撤离需谨慎对待,主 

要因为激素撤离后的急慢性排斥反应、再次使用激 素治疗后更易出现感染等并发症、以及FK506或 

CsA等免疫抑制药物剂量上调可能带来更大毒副作 

用等 。 

1.4抗白介素_2(IL一2)受体抗体的应用。抗IL-2 

受体抗体主要包括Zenapak和Simulect,目前主要用 

于肝癌肝移植术中的免疫诱导,预防超急性及急性 排斥反应,且一般不作为免疫抑制维持的药物,因此 

对肝癌肝移植术后复发的影响较小。巴利昔单抗 (Simulect)为抗CD25单克隆抗体,是一种新型的免 

疫抑制剂,能够特异性地作用于激活的T细胞上IL. 

2受体的0【链,通过竞争性地与IL-2受体结合,拮抗 

IL-2与其受体结合所介导的T细胞增殖,并且能使 活化的T细胞表面IL-

2受体表达下调 J,因此具有 330 肝胆外科杂志2011年10月第19卷第5期Journal ofHepatobiliary Surgery,Vol,19,No.5,Oct.201I 

免疫抑制作用。部分中心报道了应用单克隆抗体完 

全替代激素的无激素免疫抑制方案,但在预防肝移 

植术后急性排斥反应方面,目前尚未出现有说服力 的负面报道。 

2我中心肝癌肝移植免疫抑制方案 我中心自2003年至今共完成原位肝移植术 

286例,肝癌患者198例,占69.2%,其中符合Milan 标准的49例,符合UCSF标准的58例,符合国内杭 

州标准的57例,超标准但无肝外转移的晚期肝癌 33例。符合Milan标准、UCSF标准的肝癌患者,术 

中及术后第4日分别静滴巴利昔单抗(Simulect)20 

mg;术中予甲基强的松龙(MP)500 mg,术后第1日 开始予240 mg/a,每天递减40 mg至术后第8日撤 

离;术后第1日起予MMF 1.5 g/d;术后第5日起予 

FK.506(4 mg/d),浓度控制在6—10 ng/ml。符合 

国内杭州标准的肝癌患者,术中及术后第4日分别 静滴巴利昔单抗(Simulect)20 mg;术中予甲基强的 

松龙(MP)250 mg,术后第1日开始予100 mg/d,每 天递减20 mg至术后第6日撤离;术后第1日起予 

MMF 1.5 g/d;术后第5日起予FK-506(4 mg/d),浓 

度控制在6~10 ng/ml。超标准但无肝外转移的晚 

期肝癌患者,术中及术后第4日分别静滴巴利昔单 抗(Simulect)20 mg;仅于术中予甲基强的松龙 

(MP)250 mg,术后停用;术后第1日起予MMF 1.5 

g/d;术后第5日起予FK-506(4 mg/d),浓度控制在 6~10 ng/ml。我中心肝癌肝移植患者1年、3年及 

5年生存率分别为77%、59%及51%,但符合米兰 

标准的1年、3年及5年生存率分别为93%、90%及 84%,符合杭州标准的1年、3年及5年生存率分别 

为90%、79%及70%,排斥反应的总发生率为 

6.4%,目前尚无因排斥反应造成的移植肝丢失或死 亡。免疫抑制方案总体特点为术后早期激素撤离, 

尽量减少CNIs药物的剂量,实施个体化配置。 

3肝癌肝移植术后辅助化疗期间免疫抑制剂方案 肝癌肝移植术后实施全身性辅助性化疗的目的 

在于抑制和清除体内可能残存的亚临床肿瘤细胞, 

国内外许多报道均表明肝移植术后辅助化疗能显著 

降低肝癌肝移植术后的肿瘤复发率、延长肝移植术 后的无瘤生存时间、提高患者的生存质量_1。。“J。我 

中心对超UCSF标准的肝癌肝移植术后患者均行预 

防性全身化疗。方案选用FOLFOX4方案:奥沙利 

铂,200 mg,第1天滴注;左亚叶酸钙,0.3 g,第1~7 

天滴注;卡培他滨,500 mg,bid,第1—14天口服;3 周为一疗程,共4—6疗程。理论上,肝移植术后辅 助化疗在抗肿瘤作用的同时,骨髓抑制作用明显,机 

体的免疫力下降,排斥反应发生的可能性减小,停用 

或减量使用免疫抑制剂是安全的。我们建议在化疗 期间停用MMF或CNIs药物减量,目前国内外尚无 

此方面的的类似报道。MMF主要的不良反应有骨 

髓造血抑制、胃肠道反应和增加巨细胞病毒等感染 的机会,这也是MMF减量或停药的指证。肝移植 

受者大都存在脾功能亢进,术后血细胞绝对值较低, 

化疗期间骨髓抑制进一步加重,在当受者白细胞低 于3 x 10 /L时,应停用MMF,并及时使用升白细胞 

药物,同时对于出现严重血小板减少者,也停用 

MMF、输注血小板或使用升血小板药物。CNIs药物 在化疗期间适当减少剂量,我们建议FKS06浓度控 

制在3—5 ng/ml,CsA浓度控制在50~100 ng/ml, 

在这个范围内,既可以有效预防移植肝急性排斥反 应发生,又避免了CNIs药物暴露增加肿瘤复发的风 

险,也降低了药物不良反应发生率。另外,同时需要 

注意在两次化疗间隔期间适当提高免疫抑制药物的 浓度,以免在此期间发生急性排斥反应。我中心肝 

癌肝移植术后化疗病人共78例,无1例在化疗期间 出现急性排斥反应。 

4肝癌肝移植术后复发患者免疫抑制剂方案 

肝移植术后肿瘤复发多采用综合治疗,一般首 

选外科手术切除,不能切除的可采用局部栓塞化疗、 

射频/微波消融、放疗、全身化疗以及靶向治疗等。 肝癌复发后的综合治疗过程也应注意调整免疫抑制 

方案。免疫抑制方案的调整主要为CNIs药物的减 量或停用,同时联用或单用西罗莫司,FK506浓度控 

制在3—5 ng/ml,CsA浓度控制在50—100 ng/ml, 

西罗莫司浓度控制在5—8 ng/ml,如单用西罗莫司 血药浓度应控制在6~10 ng/ml。许多研究已经证 

实CNIs药物的暴露与肝癌肝移植术后肿瘤复发相 

关,其暴露量亦与肿瘤生长、转移呈正相关 ,所 以肿瘤复发后应在不发生排斥反应的基础上,尽量 

减少CNIs药物暴露量。西罗莫司具有抗排斥和抗 

肿瘤双重疗效,其并不能完全阻断肿瘤的增殖,可能 

只是通过延长肿瘤血管增殖、扩张所需的时间,从而 延长复发患者的带瘤生存时间-1 。我中心的应用 

经验表明西罗莫司能显著延长肝癌肝移植术后肿瘤 

复发患者的带瘤生存时间,并不增加排斥反应发生 

率。此外,我中心有4例患者在肝癌复发后长期服 用靶向治疗药物索拉非尼,期间完全停用了所有免 

疫抑制剂,不仅获得了14—38个月的带瘤生存时 间,

且并未出现急性排斥反应,因病例较少经验有