ICH常用有机溶剂分类及残留限度
国际药品管理机构ICH（International Council for Harmonisation of Technical
Requirements for Pharmaceuticals for Human Use）在药品的质量控制方面，制定了一系列规定。其中，ICH Q3C Guideline for Residual Solvents是针对制药过程中可能存在的残留有机溶剂进行限制和规定的。
该指南中将有机溶剂分为三类：类1、类2和类3。本文将详细介绍ICH常用的有机溶剂分类及其残留限度。
类1有机溶剂
类1有机溶剂是指在制药工业中使用频率最高、风险最低的有机溶剂。这类有机溶剂在制药过程中的使用应该越少越好，但即使在非常规制造情况下，其残留量也应该受到限制。
以下是ICH对类1有机溶剂的限制：
有机溶剂 残留限度（mg/每日剂量单位）
苯 2
甲苯 50
二氯甲烷 60
1,2-二氯乙烷 4
1,1,1-三氯乙烷 0.6
1,1-二氯乙烷 6
1,1,2-三氯乙烷 1
1,1,2,2-四氯乙烷 0.6
2-氯乙酸乙酯 200
2-乙醇 5000
甲醇 3000
丙酮 300
乙酸丁酯 300
乙酸乙酯 900
甲醛 30
N,N-二甲基甲酰胺 390
乙酸乙酰胺 600
乙醇 5000 类2有机溶剂
类2有机溶剂与类1有机溶剂相比，使用的风险略高一些。类2有机溶剂的使用应该尽量避免，但如果使用，其残留也应该受到限制。
以下是ICH对类2有机溶剂的限制：
有机溶剂 残留限度（mg/每日剂量单位）
丁酮 0.8
1-丁醇 80
2-丁醇 50
叔丁醇 600
溴丁烷 3
正丁烷 3000
甲苯 500
乙苯 420
乙醇 3000
乙酸异丙酯 500
乙腈 20
二甲苯 150
二甲醚 3000
二氯乙烷 5
甲酸甲酯 3
甲酸乙酯 300
甘油正丁醚 690
ICHQ3导读：杂质研究
ICH Q3 是⼀个⾮常重要的章节，主题关于杂质研究，在⼯艺研究中恐怕也是被穷根究底熟读千遍的指南之⼀。本篇作为ICH导读序列之⼀，仅对其进⾏笼统的概括，正如我们反复强调的'每⼀个指南都需要结合具体实例去深⼊学习'。
⼀、⾸先，我们来明确⼏个名词解释：
1、杂质（Impurity）：
存在于新原料药中，但其化学结构与新原料药不⼀样的任何⼀种成分。新药制剂中除了原料药或赋形剂以外的任何其他成分。
杂质可分为下列类型：
（1）有机杂质（与⼯艺和药物结构有关的）
有机杂质可能会在新原料药的⽣产过程和/或储存期间有所增加。这些杂质可能是结构已鉴定的或者是未鉴定的、挥发性的或者⾮挥发性的。包括：
起始物、
副产物、
中间体、
降解产物、
试剂、配位体、催化剂
（2）⽆机杂质
⽆机杂质可能来源于⽣产过程，它们通常是已知的和结构已鉴定的，包括：
试剂、配位体、催化剂
重⾦属或其他残留⾦属
⽆机盐
其他物质（例如：过滤介质、活性炭等）
（3）残留溶剂
溶剂是在新原料药合成过程中⽤于制备溶液或混悬液的有机或⽆机液体，由于他们⼀般具有已知毒性，故较易选择控制⽅法（见ICH指导原则Q3C残留溶剂项下）。
（4）不包括在本⽂件中的杂质为：
外源性污染物：不应该存在于新原料药中，可以⽤GMP来控制的；多晶型；
对映异构体杂质。
2、杂质的限度
（1）报告限度（reportingthreshold）：为⼀限度，⾼于此限度的杂质需报告其含量。即Q2B中的“报告⽔平”（reportinglevel）。
（2）鉴定限度（Identified threshold）:为⼀限度，⾼于此限度的杂质需鉴定其结构。
（3）界定限度（Qualificatedthreshold）：为⼀限度，⾼于此限度的降解产物需界定其安全性。
***报告限、鉴定限和界定限的异同之处：
相同：都是表⽰杂质限量的数据。
不同：
（1）对应的本质不⼀样，报告限的含义是需要报告超限杂质的含量以及总杂含量，鉴定限的含义是需要鉴定超限杂质的结构，界定限的含义是需要界定超限杂质的安全性。
ICH 药品注册的国际技术要求（中文版） Q3A 新原料药中的杂质
新原料药中的杂质
ICH三方协调指导原则
在2002年2月76日ICH指导委员会上进入ICH进程的第四阶段，被推荐给三方管理当局采纳。
目录
1 介绍
2 杂质的分类
3 杂质报告和控制的说明
3.1 有机杂质
3.2 无机杂质
3.3 溶剂
4 分析方法
5 各批次产品杂质含量的报告
6 规范中所列的杂质检查项目
7 杂质的界定
8 术语
附件1：阈值
附件2：申报表中鉴定或界定的报告杂质结果表
附件3：鉴定和界定判断图
新原料药中的杂质
1 介绍
本文件旨在为那些尚未在任何地区或成员国注册的化学合成的新原料药在注册时，对其杂质的含量和界定的申报提供指导。本指导原则不适用于临床研究期间所用的新原料药。本文件不涵盖生物/生物制品、肽、寡聚核苷酸、放射性药物、发酵和半合成产品、草药以及来源于动、植物的粗制品。
新原料药中的杂质应分两个方面阐述：
化学方面：包括对杂质的分类和鉴定、报告生成（report generation）、规范中杂质的检查项目以及对分析方法的简要讨论。
安全性方面：对用于安全性研究和临床研究的新原料药批次中不存在或含量很低的那些杂质的界定的指南。
2 杂质的分类
杂质可分为下列类型：
有机杂质（与工艺和药物有关的）
无机杂质
溶剂
有机杂质可能会在新原料药的生产过程和/或储存期间有所增加。这些杂质可能是已鉴定的或者是未鉴定的、挥发性的或者非挥发性的。包括：
起始物
副产物
中间体
降解产物
试剂、配位体、催化剂
无机杂质可能来源于生产过程，它们通常是已知的和已鉴定的，包括：
试剂、配位体、催化剂
重金属或其他残留金属
无机盐
其他物质
溶剂是在新原料药合成过程中用于制备溶液或混悬液的有机或无机液体，由于他们一般具有已知毒性，故较易选择控制方法（见ICH指导原则Q3C残留溶剂项下）。
ICH 三方协调指导原则：ICH Q3C(R6)
1
Q3C(R6)：
MIBK（甲基异丁基酮）的PDE值修正、新增TEA（三乙胺）的PDE值
第二阶段，2015年6月发布
法律声明：
略。
目 录
一、 背景---Q3C的维护 ................................................................................................................. 2
二、 最新维护流程的目的 ............................................................................................................. 2
三、 三乙胺（TEA） ...................................................................................................................... 2
四、 TEA：PDE值的计算* ............................................................................................................. 2
五、 甲基异丁基酮（MIBK） ........................................................................................................ 2
六、 MIBK：新的NTP数据 ........................................................................................................... 3
