糖尿病治疗药物胰岛素研究进展饶建华陈廷胜禹腾波摘要胰岛素在糖尿病治疗中具有无可替代的作用和地位,是最有效的治疗糖尿病药物之一,对有效控制血糖,保护胰岛细胞功能,预防、延缓糖尿病并发症的发生,提高患者生活质量,都具有极其重要的意义。本文就近年来糖尿病的胰岛素治疗进展综述如下。关键词糖尿病;胰岛素;治疗AbstractInthisarticle:Insulinisoneofthemosteffectivemedicinesindiabetestreatmen,twhosefunctionandrolecannotbereplaced.Inwulinisofvitalmiportanceincontrollingbloodsugar,protectingcells,preventinganddelayingoccuranceofotherdiseasesrelatedwithdiabetes.KeywordsDiabetes;Insulin;Treatment
作者单位:675901临沧市人民医院内分泌科1胰岛素、胰岛素的历史、发展历程胰岛素是由加拿大科学家Banting和Best在1921年发现的,胰岛素的发现是糖尿病治疗史上的里程碑,1922年开始用于糖尿病的治疗。1955年Sanger发现了胰岛素的一级结构而又一次获得了诺贝尔化学奖。1965年我国科学家人工合成结晶牛胰岛素成功。1969年Hodgkins利用X射线衍射测定了胰岛素的三维立体结构再一次获得了诺贝尔化学奖。早期的胰岛素是从猪、牛或羊的胰脏提取的粗产品,直到1936年才由Scott利用重结晶法在锌离子的存在下得到了纯化的胰岛素晶体,同时也为以后长效胰岛素制剂的发展奠定了基础。但是,真正在胰岛素纯化方面的历史性突破是1960年色谱技术出现以后,从而使高纯度的单一胰岛素分子的制备成为可能。20世纪70年代末,丹麦的Novo公司生产的半合成胰岛素曾大量投放市场,但很快就被重组基因工程生物合成人胰岛素取代并广泛应用于临床,主要的制剂有美国优泌林系列和丹麦的诺和灵系列。历经80多年,从早期动物胰岛素到生物合成人胰岛素,由普通结晶胰岛素到单组分胰岛素,直至现在的胰岛素类似物,无不贯穿胰岛素结构和纯度的变化,在胰岛素的来源、纯度、作用时间、效价及制备方法等方面获得了很大进展。各种胰岛素相关产品相继问世,为广大的糖尿病患者带来了福音。290年代以前胰岛素特点、缺点、不良反应21动物胰岛素药用胰岛素多由猪或牛胰腺中提取,含有胰高糖素、胰多肽、胰岛素聚合体、胰岛素原及其中间产物,是胰岛素制剂致敏性和抗原性的主要来源。随着纯化技术的发展,20世纪70年代人们逐步分离出单峰胰岛素和单组分胰岛素,减少了杂质引起的免疫反应,疗效确切且便宜。动物胰岛素与人胰岛素的分子组成不同:人与猪胰岛素的区别是B链30位氨基酸残基不同,人为苏氨酸,而猪为丙氨酸;人与牛胰岛素有3个氨基酸残基的区别。动物胰岛素生物活性低,其对人来说,是异种蛋白,具有免疫原性,所以易出现过敏反应和注射部位脂肪萎缩等不良反应。22人胰岛素20世纪70年代末80年代初,人们利用半生物合成技术以及重组DNA技术合成了人胰岛素。与动物胰岛素相比,主要优点是免疫原性显著下降,生物活性提高,吸收速率增快,注射部位脂肪萎缩发生率低。短效胰岛素以六聚体形式存在,注入皮下后,必须通过体液的不断稀释、解聚作用,使大分子的胰岛素六聚体解聚为单体小分子后才能穿过毛细血管膜上的微小孔隙进入血液。必须在进餐前30min皮下注射,才能与人进食后的血糖高峰时间同步,否则易出现餐后高血糖和下一餐前的低血糖。当注射剂量较大时,可在皮下储存,疗效与持续时间难以预计。中效和长效胰岛素含有不同比例的鱼精蛋白、短效胰岛素和锌离子,可用做基础胰岛素降低空腹血糖和两餐之间的血糖。鱼精蛋白与短效胰岛素结合发生沉淀,注射后必须经过组织中蛋白酶分解作用,才能将胰岛素与鱼精蛋白分离,发挥生物学效应,故其作用时间较短效胰岛素长。而且注射后形成一峰值,易出现夜间低血糖和空腹高血糖,引起血糖波动。另外其生物利用度在个体间和个体内变异较大。双时相人胰岛素为短效胰岛素与中效胰岛素按一定比例制成的预混制剂。由于短效胰岛素吸收较慢以及中效胰岛素存在峰值的原因,所以双时相人胰岛素治疗只能在一定程度上满足生理性的基础和餐时胰岛素需要。3人胰岛素类似物发展现状、优越性20世纪90年代,人们利用基因工程技术对人胰岛素的氨基酸序列及结构进行局部修饰,合成了人胰岛素类似物。改变了胰岛素的药代动力学特征,但仍保持其与胰岛素受体结合的能力。人胰岛素类似物在结构上与人胰岛素存在细小差异,免疫原性低,可模仿正常胰岛素的生理作用。31超短效人胰岛素类似物同短效胰岛素相比,起效快,可餐前即刻注射;高峰时间提前,持续时间短,不易出现下一餐前低血糖,降糖效果更佳.仲用更方便.患者依从性更好。目前应用干临庆的主要有3种。赖脯胰岛素(商品名:优泌乐)利用基因重组技术将人胰岛素B28位脯氨酸与B29位的赖氨酸互换,生产出世界上第一个人胰岛素类似物。两个氨基酸顺序颠倒的结果,胰岛素的功能没有发生变化,但原来容易形成二聚体和六聚体的胰岛素,不再容易聚集成二聚体和六聚体而是以单体的形式存在,这样其在皮下注射后容易吸收,从而迅速发挥作用,快速起效。赖脯胰岛素与人胰岛素相比,使用方便,能更好地控制血糖,且不增加低血糖危险性,更适220中国实用医药2009年10月第4卷第29期ChinaPracMed,Oct2009,Vo.l4,No.29合在胰岛素泵中使用,有利于长期的血糖控制。此外优泌乐在妊娠糖尿病患者应用的安全性也已被证实。门冬胰岛素(商品名:诺和锐)是由人胰岛素B28位脯氨酸由天门冬氨酸代替而形成的,人胰岛素形成六聚体的倾向在门冬胰岛素中被降低,皮下注射后可更快地进入血液循环,门冬胰岛素达到最高血药浓度的平均时间为可溶性人胰岛素的50%,最大血药浓度是可溶性人胰岛素的2倍以上。不同注射部位起效时间相同,保证吸收效果一致。餐前注射诺和锐,可以通过改善内皮功能及特异性控制餐后血糖波动来改善总体血糖水平。2005年美国食品与药物管理局(FDA)已批准诺和锐用于儿童糖尿病的治疗。赖谷胰岛素是用赖氨酸替代B3位天冬酞氨酸,谷氨酸替代B29位赖氨酸而得。研究发现,赖谷胰岛素与人胰岛素相比,能更好地控制餐后血糖,且夜间低血糖发生率低。32长效人胰岛素类似物吸收稳定,恒速释放入血,作用时间长,重复性好,药效学与胰岛素泵相似,可提供稳定的胰岛素浓度,不仅能有效控制空腹血糖,且较少引起血糖波动及夜间低血糖,因而是较理想的基础胰岛素剂型。溶液澄清,用前无须摇匀,便于掌握注射剂量和注射技巧。甘精胰岛素(商品名:来得时)是用甘氨酸取代A链21位上的天门冬氨酸,在B链31位和32位增加两个精氨酸,从而使这种胰岛素的等电点从原来的54变为67,而甘精胰岛素制剂的pH值为40,当它被注射至pH值为74的体液中便会发生沉淀。同时制剂中存在锌子,能增加胰岛素六聚体的稳定性,六聚体分解的时间延长,造成吸收延迟而且延长,释放缓慢平稳,与胰岛素受体的结合能力与中效胰岛素相似。每日注射1次即可。夜间低血糖少,空腹血糖控制好。本药在手臂、腹部、大腿部皮下注射后的吸收相似,血清胰岛素和血糖水平无明显临床差异。每日同一时间注射(早餐前或睡前),具有相同的疗效。因而具有灵活的注射部位、灵活的注射时间,个体间和个体内的生物利用度变异很小。地特胰岛素(商品名:诺和平)于2004年上市,是在人胰岛素B链第29位赖氨酸的F位,以共价键连接了I个14碳的游离脂肪酸(肉豆蔻酸)侧链,并去掉B链第30位上的苏氨酸残基。为中性可溶性液体,以六聚体形式存在,皮下注射后,稀释和扩散缓慢,跨内皮细胞转运速度下降,以极其缓慢的速度释放进入血液,脂肪酸的一端可与血浆或体液中的白蛋白结合,蛋白结合率为99%,只有与白蛋白分离后的游离胰岛素才能与受体结合发挥作用,其与胰岛素受体的结合延迟,半衰期延长,血浆浓度平稳,峰谷波动小,作用时间长。在04U/kg的治疗剂量下,作用时间为20h,需要每日注射1~2次。与白蛋白结合的地特胰岛素分子量较大,不能经肾脏排泄,而进入肝脏也比人胰岛素慢,因此不易经肾脏丢失或经肝脏灭活。地特胰岛素的变异度远较甘精胰岛素和中效胰岛素低,胰岛素浓度曲线较中效胰岛素低平,峰值较中效胰岛素小,在体内它的作用只相当于中效胰岛素的25%~30%,所以临床上使用的剂量要比中效胰岛素大14~40倍。地特胰岛素注射后可引起与剂量无关的一过性头痛、恶心及皮疹,但症状轻微。33预混人胰岛素类似物(双时相人胰岛素类似物)因其中的速效胰岛素能提供更快、更高的餐时胰岛素分泌峰,与餐后血糖峰的同步性大大改善,有效降低餐后血糖的漂移;速效胰岛素降低餐后血糖后,血药浓度迅速下降,减少餐前的低血糖;精蛋白结合胰岛素成分则可提供基础胰岛素的补充,有效降低空腹血糖;其餐前注射的方式提高了患者就餐的灵活性和治疗的顺应性。赖脯胰岛素和门冬胰岛素均有不同比例的预混制剂。研究表明,双时相门冬胰岛素30和双时相赖脯胰岛素25具有相同的安全性。双时相门冬胰岛素(诺和锐30R)含有30%的可溶性门冬胰岛素和70%精蛋白结晶门冬胰岛素,是首个在中国上市的预混人胰岛素类似物,具有快慢结合的特点。研究显示:诺和锐30R在胰岛素初始治疗中具有优势,比甘精胰岛素更能有效地控制血糖,采用诺和锐30R治疗的患者终生糖尿病相关并发症的累计发病率有显著地降低,特别是视网膜病变和肾病并发症,更有效地降低了医疗费用。诺和锐30R降低餐后血糖效果更明显,治疗更方便,更灵活,更少引起和夜间低血糖,更好的模拟人生理性的胰岛素分泌,能为患者提供生理性的胰岛素替代治疗。4胰岛素发展前景及治疗展望41胰岛素发展前景植物胰岛素:目前从中药中寻找高效、安全、无依赖性的植物胰岛素意义重大。葫芦科苦瓜属植物以其明显的降糖作用及植物胰岛素的提取,成为人们研究的热点之一,其中苦瓜降糖作用己为实验和临床所证实,其降糖活性成分的研究也日趋深入。迄今己研究了数百种植物的潜在降血糖特性。研究较多的具有降血糖活性的植物药除苦瓜外还有葫芦巴、人参、烟脂仙人掌、芦荟、越桔、奶蓟、大蒜和洋葱等。植物胰岛素发展亦有广阔的前景。80余年来,胰岛素的制剂、品种、给药方法均有较大的进展。但所有的给药方法均为药物进入体循环,而不是像胰岛素生理分泌那样首先进入门静脉。因此,目前所有的治疗方法仍是非生理性的。胰岛素通过与细胞膜上的胰岛素受体结合,使其构型改变、磷酸化,引发一系列细胞内信号传递,使细胞摄取葡萄糖增加,血糖下降。开发能与胰岛素受体结合并激活其生物效应的药物可能取得与胰岛素同样的效果。基因疗法及其他多方面的研究正在为糖尿病防治及胰岛素应用展现崭新的前景。42治疗方法展望皮下和静脉给药是目前胰岛素主要给药途径,当血糖增高明显或需要中和静脉滴注的葡萄糖时,静脉注射或滴注短效胰岛素是最好的选择,可快速达到预期的效果。胰岛素笔是一种形如钢笔的专用注射装置,将胰岛素储存于笔中,使用前调好剂量刻度,患者注射方便自如,简化了注射过程。皮下注射胰岛素制剂可作为日常糖尿病患者强化血糖控制的主要手段,但存在注射次数多,患者害怕及疼痛、易导致低血糖、皮下脂肪萎缩等原因,顺应性差。胰岛素泵调节血糖更精细更灵活,能够更好的模拟人生理性的胰岛素分泌,不仅可以更好地控制糖代谢,还可以大大降低低血糖的发生,但只能用于短效胰岛素和短效人胰岛素类似物。人工胰岛随着技术的发展,胰岛素泵与血糖连续监测设备这两项技术的结合使人工胰岛的实现成为可能,将可随身携带的连续血糖监测仪与胰岛素泵连接使用。由电脑控制的血糖监测系统检测分析血糖水平后,计算所需要的胰岛素剂量,直接给胰岛素注入系统(泵)下达指令,完成自动注入,形成接近正常生理状态的胰岛素分泌曲线,而将血糖曲线控制接近平直。在自动血糖监测下,随时调整剂量,胰岛素泵按需给药,真正模拟胰岛非注射胰岛素将是今后胰岛素类药物的发展趋势。非侵入性胰岛素治疗包括使用高压胰岛素流瞬时注射,离子电渗法,低频超声,经肺部吸入胰岛素、滴鼻、滴眼或口服等,目前处于实验阶段,长期的疗效、安全性和副反应有待进一步观察。221中国实用医药2009年10月第4卷第29期ChinaPracMed,Oct2009,Vo.l4,No.29
