TGF-β信号传导通路及其生物学功能*
刘镕，赵琴平，董惠芬，蒋明森**
（武汉大学基础医学院医学寄生虫学教研室，湖北武汉430071）
【摘要】TGF-β信号传导通路是一个包含众多成员的多功能细胞因子大家族，
根据配体分子激活的不同的下游特异性通路可以分为TGF-β/Activin/Nodal和BMP/GDF/MIS两个亚家族通路。该信号通路的激活首先是TGF-βｓ配体分子与受体结合，从而使受体TβRs磷酸化，磷酸化的TβＲ-I直接作用于底物Smads蛋白，活化的Smads就将配体与受体作用的信号从细胞膜、胞浆传递到细胞核内，
再与其他核内因子协同激活或者抑制靶基因的转录。TGF-β信号通路就是通过调节细胞的生长、增殖、分化、迁移和凋亡等过程，在组织与器官的发生和形成（胚胎发育、骨骼等器官形成）、机体的免疫反应等生物过程发挥重要的功能。
【关键词】TGF-β信号传导通路；生物学功能；生殖发育；胚胎发育；免疫应答；综述
The TGF-β signaling pathways and their biological functions
LIU Rong, ZHAO Qin-ping, DONG Hui-fen, JAING Ming-sen (Department of Medical Parasitology, School of Basic Medical Science, Wuhan University, Wuhan 430071, China)
【Abstract】The transforming growth factor beta (TGF-β) signaling pathway is a superfamily with a large number of multifunctional cytokines, and it, based on the classification of the ligands, was divided into two subfamilies - TGF-β/Activin/Nodal and BMP/GDF/MIS signaling pathways. The activation of this signaling pathway initiates from the binding of TGF-βs ligand to the ir receptors, and then the phosphorylation of the receptors TβRs happens, in which the phosphorylated TβＲ-I acts directly on the substrates Smads, and finally the activated Smads together with other nuclear factors play either an activation or a repression effect on the transcription of the target genes, finishing passing the signal from cell membrane to the nucleus. The TGF-β signaling pathway participates in many biological processes like the formation of tissues and organs and immune response in both developing embryos and adult organisms through regulating cell growth, differentiation, apoptosis, cellular homeostasis and other cellular functions.
【Key words】TGF-β signaling pathways; biological functions; reproductive development; embryonic development; immune response; review
TGF-β信号通路是一个包含众多成员的多功能细胞因子的大家族，主要通过调节细胞的生长、增殖、分化、迁移和凋亡等过程，参与介导组织与器官的正常
生长和发育（胚胎发育、骨骼等器官形成）、机体的免疫反应等生物过程，尤其
在胚胎的发育和形成、组织和器官的形成与修复以及免疫应答调节等方面发挥重
要的作用（Wikipedia，https://www.doczj.com/doc/d54740588.html,/wiki/Transforming_growth_factor
_beta）。本文将对TGF-β信号传导通路中的配体、受体与效应分子的组成（表1）和激活方式，及其参与调节的生物学功能作一综述，以进一步全面而深入地总结
和介绍有关TGF-β信号通路的最新研究进展。
表1 TGF-β家族成员及其受体与信号分子
Table 1 TGF-β family members and their receptors and effectors TGFβ亚家族TGF-β/Activin/Nodal BMP/GDF/MIS
配体TGF-βs, Activins, Nodal BMPs, GDFs, MIS
II型受体TβＲ-II, ActR-II, ActR-IIB BMPR-II, ActR-II, ActR-IIB
I型受体TβＲ-I, ActR-I, ActR-IB BMPR-IA, BMPR-IB, ActR-I
通路特异性Smads Smad 2, Smad 3 Smad 1, Smad 5, Smad 8
共同Smad Smad 4 Smad 4
抑制性Smads Smad 6, Smad 7 Smad 6, Smad 7
生物学效应抑制有丝分裂；诱导细胞外基质
合成；诱导背部中胚层的形成；
诱导网织红细胞的分化；
诱导促卵泡激素的释放。诱导腹侧中胚层的形成；诱导软骨和骨的形成；诱导细胞凋亡。
1 TGF-β配体（TGF-βs ligands）
TGF-β超家族成员包括至少30种相关的配体分子，根据分子之间的相似性
和它们激活的下游特异性信号通路途径可以分为TGF-β/Activin/Nodal和
BMP/GDF/MIS两个亚家族，其中已知TGF-βｓ包括TGF-β1~5，Activin包括Inhb A、B，BMPs包括BMP2~16（BMP1是一种金属蛋白酶，不属于TGF-β超家族成员），GDFs包括GDF1~15 [1, 2]。以前文献[1, 3-5]报道，TGF-β超家族分子具有一
些共同的结构特征：（1）所有合成的前体分子的相对分子量都比较大，包含N-端信号肽、前体区和成熟区，前体分子在二元位点或者RXXR位点经酶切裂解
后释放出一个活性分子；（2）各配体分子都含有高度保守的7个半胱氨酸（Cys）残基，其中6个Cys残基通过链内二硫键连接几个β片层结构而形成一个刚性结
构（称为半胱氨酸结），两个单体通过各自的第7个Cys残基以链间二硫键连接形成具有生物活性的二聚体；但是GDF3和GDF9缺失链间二硫键，单体间靠疏水键来维持。不过，我们借助常用的信号肽预测工具（SignalP 4.0 Server，SIG-Pred: Signal Peptide Prediction和SPdb）分析后发现，日本血吸虫BMP（SjBMP）分子没有信号肽序列[6]，这与Freitas等学者[7]报道的曼氏血吸虫BMP（SmBMP）分子也没有信号肽序列的结果是一致的。为此，我们又进一步分析了一些其它物
种的BMP分子，发现其中还有一些BMP分子经预测工具分析也没有信号肽序列，例如大黄蜂Bombus terrestris BMP10，旋毛虫Trichinella spiralis BMP7，真涡虫Schmidtea mediterranea BMP等（图1）。不过，上述结果仅是根据理论分析
推断的，有待于通过实验进一步检测和验证。
图1 不同物种的BMP分子的信号肽预测分析以上列出的氨基酸序列为各物种BMP分子的N-末端序列。绿色标记的氨基酸表示用SignalP 4.0 Server和SIG-Pred工具预测均得出
有信号肽，黄色标记的氨基酸表示用SignalP 4.0 Server或SIG-Pred工具预测得出阳性结果，
未标记的表示用SignalP 4.0 Server和SIG-Pred工具预测均得出没有信号肽。
Figure 1 Signal sequences prediction of BMPs from different organisms The listed sequences represent the N-terminal parts of the appropriate protein sequences. The colored (green and yellow) amino acids indicate the SPs, in which the SPs with green were predicted and confirmed by both SignalP 4.0 Server and SIG-Pred. Yellow marks SPs that were recognized by
SIG-Pred but not by SignalP 4.0 Server. Black indicates no SP was found according to prediction results of both the two tools.
2 TGF-β受体（TβRs）
根据分子的结构和功能特征不同来分类，TβRs家族包括I型受体（TβＲ-I）、II型受体（TβＲ-II）和III型受体（TβＲ-III，也称为附属受体Sub-receptor，包括Betaglycan和Endoglin），均属单个跨膜α螺旋受体[1]。I型受体主要包括ActR-I B、TβＲ-I、XTr-I、ALR7、ATR-1、BMPR-1A、ACTR-1等，其结构可分为四部分：
信号肽、含大量Cys的亲水性胞外区、跨膜区和由GS区与激酶区共同组成的胞
内区。II型受体包括ActR-II、ActR-II B、Punt、TβＲ-II、BMPR-II等，其也由四
部分构成：信号肽、亲水胞外区、跨膜区和由激酶区与富含Ser/Thr的短尾共同
构成的胞内区。TβＲ-I和TβＲ-II均属于跨膜型受体丝氨酸/苏氨酸激酶（receptor serine/threonine kinases）家族，它们具有以下共同特征：①都是糖蛋白，包含以
上四部分结构；②都含有10个或更多Cys残基，它们决定了在胞外区的折叠方
式，其中3个Cys在靠近膜的区域形成特征性的簇，其它Cys的位置可变；③
胞内区都含有丝氨酸/苏氨酸激酶区。但是，与TβＲ-II相比，TβＲ-I的胞外区更短，且其胞内区含有一个高度保守的特征性结构-GS区（富含丝氨酸-甘氨酸序列，TT SGSGSG LP，是TβＲ-I活化的关键部位），其临近激酶区；而TβＲ-II胞
内区无GS区，末端含有一个富含（22个）丝氨酸/苏氨酸（Ser/Thr）的短尾，
具有自我磷酸化功能。激酶区对TβＲ-I和TβＲ-II都是十分重要的，TGF-βｓ必须
同时与以上两种受体（即TβＲ-I和TβＲ-II形成异二聚体）结合才能活化下游效
应分子进而激活信号传导。TβＲ-III胞内段不含激酶活性区，不直接参与信号传
导，主要是调节TGF-βｓ与信号受体的结合，故又被称为协同受体（Co-receptor）[3]。
3 受体与配体的识别及作用方式
一般认为，在TGF-β诱导的信号转导中，TGF-β首先直接与TβＲ-Ⅱ结合形
成复合物，此时TGF-β构象发生改变，被TβＲ-I识别并结合形成TβＲ-II - TGF-β - TβＲ-I三聚体复合物，复合物中的TβＲ-I被TβＲ-II磷酸化，磷酸化的TβＲ-I则
活化其底物将信号放大，并进一步向下游传递，此为受体与配体最主要的结合方
式，即募集式[8]。其中，TβＲ-Ⅱ的自身磷酸化是必需的，通过TβＲ-II的转磷酸
化作用，TβＲ-I GS区的Ser/Thr磷酸化是介导TGF-β信号转导的必需途径，其激
酶的特异性决定着下游信号的特异性。因此，TGF-β信号转导有赖于TβＲ-I和
TβＲ-II的共同存在和作用。还有一种方式是协同式，即TβＲ-I和TβＲ-II以协同方式与配体相互作用，没有先后次序关系，当两型受体同时在细胞内表达并呈现
在细胞膜上时，它们与配体的亲和力最强[3]。
4 Smads
Smads蛋白是TβＲ-I的直接作用底物，是将配体与受体作用的信号从胞浆传
递到细胞核内的中介分子，活化的Smads进入核内后共同激活或者抑制它们调
节的靶基因的转录。目前研究已发现，Smads家族是由多种细胞因子组成，从结
构和功能上主要可以分为3个亚族：受体调节的Smads（receptor-regulated Smads，R-Smads）、共同通路型Smads（common-partner Smads，Co-Smads）和抑制性Smads（inhibitory Smads，I-Smads）（图2）[9]。R-Smads包含Smad 1/2/3/5/8五个成员，它们的羧基端含有SSXS结构，是路径特异性的。R-Smads作为TβＲ-I 激酶的底物被磷酸化后与Co-Smads结合形成复合物，再进入核内调节特定基因
的表达；其中Smad 1/5/8主要被BMPR磷酸化激活，介导BMP的生物效应，Smad 2/3被TβＲ磷酸化激活，介导TGF-β/Activin/Nodal的效应。Co-Smads包括Smad 4和Meden，其为TGF-β/Activin/Nodal和BMP /GDF/MIS信号通路所共享；Smad 4羧基端不含SSXS结构，不能被磷酸化，所以并不特异性介导信号传导，只有
当R-Smad被磷酸化后才能与之结合。有研究表明，Smad 4蛋白在TGF-β诱导的基因表达调控和随后的生长抑制中是必不可少的关键转录因子[10-12]。I-Smads 主要包括Smad 6/7，可直接与激活的TβＲ-I结合，阻断受体激活R-Smad，对R-Smads和Co-Smads介导的基因表达发挥调节或抑制作用[13]。
图2Smads家族及其物理结构图[9]
Figure 2 The Smads families and their physical structure map [9]所有的Smads蛋白都可以分为3个结构域：MH1区、MH2区（即mad-homology domain，mad同源区）和L区（图2）[9]。MH1区为高度保守的
氨基末端，约含130个氨基酸残基，可与DNA结合，在基态时，MH1区自动抑制MH2区，维持在非激活状态。MH2区是高度保守的羧基末端，约含200个氨基酸残基，含有受体激酶作用位点。Smad 1和Smad 2需要Smad 4的MH2区存在才能激活转录；对于拮抗性的Smads，MH2区也是必需的。MH1区和MH2区被中间的L区（即连接区）分开，L区在长度和序列上都是可变的，富含脯氨酸。Smad 4的L区对于其结合其它Smads是必不可少的。Smads本身缺乏酶的
活性，自己不能激活转录，在信号传导过程中无放大作用。Smad被认为是与其
他的转录因子形成功能转录复合物触发目标基因转录启动，依赖于启动子和细胞
类型这些转录复合物被其他的信号转导耦联调控。
5 核内效应分子
TGF-βｓ超家族成员通过与受体丝氨酸/苏氨酸激酶结合激活细胞活性。
TGF-βs信号通路的生物学效应的多样性是由其信号传导通路中存在有大量的协
同效应分子所决定的，该信号通路的激活可以对数百基因的表达产生或正或负的
影响[14]。目前已报道的其下游协同效应分子主要包括四大类：①细胞增殖周期
相关因子（Cyclins、CDKs和CDIs等）；②转录因子类（c-myc、RB，c-fos、c-jun、myb和E2F等）；③凋亡相关因子（Bcl-2、Bax等）；④组织间质成分等（牛秀
珑等，2004）。由于Smads本身与DNA结合的特异性不高，所以它们必须互相
协作、以及与上述DNA结合蛋白协同激活下游转录因子，在所有细胞中诱发相
同的应答，或者在不同细胞中诱发细胞特异性的应答[13]。
6 TGF-β/Activin/Nodal信号通路介导的生物学功能
TGF-β/Activin/Nodal信号通路在生殖细胞与胚胎发育、组织炎症和修复以及
免疫细胞的发育、分化和参与免疫应答等方面发挥重要的作用。
6.1 在生殖与胚胎发育中的作用目前研究已知，TGF-β在哺乳动物的生殖与
胚胎发育过程中是一个重要的因子，其在生殖细胞的增殖与分化、胚胎形成中发
挥重要作用。在正常情况下，可发现胚胎组织中有高水平的TGF-β表达，尤其
是在鄂部和心脏的室间隔等器官的重要部位。体外研究表明，TGF-β１和TGF-β３在胚胎腭发生早期表达于腭上皮中；TGF-β２在水平期和融合后早期表达于腭胚
中嵴上皮下的间充质中，抑制细胞增殖，其水平在腭突发生过程中显著下降，若TGF-β２的下降被人为注射可的松延迟1天，则抑制了间充质细胞的增殖和腭生长，可导致腭裂。TGF-β３可诱导产生硫酸软骨素，介导腭突粘连，TGF-β３缺陷型小鼠由于两侧胚腭粘着但不能融合、上皮中缝不能溶解，从而表现出腭裂畸形；加入重组TGF-β３之后，可以改善TGF-β３缺陷型小鼠的腭裂畸形；而加入TGF-β１或者TGF-β２后，腭突仅接近正常融合；加入Activin/Inhibin对未融合的腭突则
没有影响[15]。因此，TGF-β亚型在哺乳动物的腭发生中作为内源性调节因子发
挥重要的作用。
Freitas TC等通过原位杂交检测发现，血吸虫复性尾蚴感染的小鼠，其体内
曼氏血吸虫雌虫的生殖系统高表达TGF-β/Activin类配体分子（Schistosoma mansoni inhibin/Activin，SmInAct）；利用RNA干扰（RNA interference，RNAi）技术抑制合抱虫体内的SmInAct基因表达后，雌虫体内虫卵的发育被阻断。上
述研究表明，SmInAct与曼氏血吸虫的生殖生理密切相关，其在雌虫生殖细胞的
发育以及虫卵的胚胎发育过程中起着关键作用[16]。
6.2 在炎症和组织修复中的作用研究表明，TGF-β是调节组织炎症和修复的
重要细胞因子。以经典的组织修复的例子——皮肤伤口的愈合为例，伤口愈合是
一个复杂生物学活动调节的结果，从血小板引起的止血开始，然后炎性细胞、成纤维细胞迁移到损伤部位，新的细胞外基质（Extracellular Cell Matrix，ECM）和血管生成形成肉芽组织，细胞增殖并重新构建组织，TGF-β１在这一系列过程
中发挥了重要作用。血小板释放其富含的TGF-β１和血小板源性生长因子（Platelet-derived Growth Factor，PDGF）进入损伤部位；同时，与局部ECM结合的TGF-β１前体在组织损伤后也被激活。在TGF-β１的强烈趋化作用下，中性
粒细胞、单核细胞、成纤维细胞以及T细胞等纷纷向损伤部位迁移，遇到高浓
度的TGF-β１后被激活，活化的单核细胞分泌TGF-β、IL-1和TNF等细胞因子，成纤维细胞则增加ECM的合成与分泌。TGF-β１诱导浸润细胞和常居细胞合成
分泌更多的TGF-β１，从而放大TGF-β１的生物学效应。大鼠实验证明，局部或
者静脉适量给予TGF-β１可促进因年老或者糖皮质激素影响而难以愈合的伤口正
常愈合[17]。
组织纤维化是各种原因导致的组织慢性损伤后组织修复过度的一种病理结
局。虽然TGF-β在正常的组织损伤后修复中起着非常重要的作用，但是TGF-β１
过多或者合成与降解失衡则会导致组织发生纤维化。动物实验表明，人为地连续给大鼠注射TGF-β１可使其多数器官（如肝、肾等）以及注射局部发生严重的组
织纤维化。组织慢性损伤或者反复损伤可引起TGF-β１持续合成释放并自我诱生，从而使ECM进行性沉积，最后发展为组织纤维化和瘢痕的形成[18, 19]。
6.3 在免疫细胞功能及免疫应答中的调节作用研究表明，TGF-β超家族细胞因子在免疫调节方面也发挥着重要的功能。在3个TGF-βｓ家族成员（TGF-β１、TGF-β２和TGF-β３）中，TGF-β１是表达于各种免疫细胞如淋巴细胞、巨噬细胞、
树突状细胞等的主要形式，其通过自分泌或旁分泌的形式调节这些细胞的增殖、
分化和活化；TGF-β还可调节粘附分子的表达，进而调节粒细胞以及其他参与炎
性反应的细胞的趋化作用。TGF-β的合成与激活被认为与恶性肿瘤发生和自身免
疫紊乱等免疫缺陷疾病、对机会性感染易感以及慢性炎症疾病引起的纤维化并发
症等有关。
Kehrl JH等学者于1986年首次发现TGF-β参与调节免疫细胞的功能——T 淋巴细胞能够产生TGF-β，并且TGF-β参与了调节T 淋巴细胞的生长过程[20]。后来的研究进一步确认产生TGF-β１的是CD4+ T细胞的一个亚群——Th3细胞，由Th3细胞产生的TGF-β１作用于Th1和Th2细胞抑制它们的分化，并辅助B 淋巴细胞产生IgA抗体。1990s年代，对TGF-β１-/-（TGF-β１基因敲除）小鼠的研究发现，TGF-β１的缺失导致了小鼠胸腺和外周的T淋巴细胞的同时凋亡，同
时发生以多器官出现炎性细胞浸润和循环中出现自身活化的抗体为症状的自身
免疫炎性疾病，表明由T细胞产生的TGF-β１在抑制T细胞活化和调节炎症反应
与自身免疫性疾病方面发挥着重要作用[21, 22]。调节性T细胞（regulatory T cells，Tregs，CD4+CD25+FoxP3+ T cells）的存在是在1970s发现的，其在抑制免疫应
答和维持免疫耐受方面发挥重要作用。研究发现，TGF-β１在体外能够使CD4+CD25- T细胞转化成Tregs，T细胞的抑制调节功能与FoxP3的表达密切相关，而且只有表达FoxP3的T细胞才具有抑制功能。但是，生理状态下TGF-β对Tregs的产生和维持中的作用至今尚不是很清楚，且仍然存在争议[23, 24]。
TGF-β也是调节B淋巴细胞的重要细胞因子：它抑制B细胞的增殖，诱导未成熟B细胞和静止性 B 细胞凋亡，阻断B细胞的活化与分化，抑制除IgA以外大多数抗体的类型转换和生成。TGF-β部分通过诱导转录因子Id3的表达介导对B细胞增殖的抑制效应[25]。另外，TGF-β通过介导细胞周期阻滞（G1/S的过
渡）抑制体外成熟B细胞的增殖[20, 26-28]。
自然杀伤细胞（Natural Killer Cells，NK细胞）是一类在天然免疫中发挥重
要作用的淋巴细胞，其参与早期抵抗各种病原体的感染和肿瘤免疫。NK细胞分泌的γ干扰素（IFN-γ）被认为是激活Th1型免疫反应的重要细胞因子。研究发现，TGF-β是NK细胞功能强有力的抑制剂，它通过灭活NK细胞的细胞杀伤活力和IFN-γ的生成达到其抑制效应；在病毒感染时，TGF-β表达的同时出现NK 细胞应答的下调[29-31]。
巨噬细胞（Macrophages，MΦｓ）是一种在清除凋亡细胞和应对外来微生物
感染方面具有重要作用的专营性吞噬细胞。TGF-β对单核/巨噬细胞系的调节作用取决于细胞所处的分化阶段：它对处于静止期的单核细胞发挥激活作用，而对活化的巨噬细胞则发挥抑制作用[32]。作为化学趋化因子，TGF-β通过粘附分子将单核细胞募集到受伤部位或者炎症反应部位，同时通过诱导单核细胞IL-1、IL-6和白三烯C4合成酶加强炎症反应[33-35]。因此，TGF-β对单核细胞具有促炎作用。TGF-β通过抑制介导巨噬细胞活化的炎性介质如TNF-α和MMP-12以及趋化因子如MIP1-α和MIP2的表达从而抑制其活化[36-38]；另外，TGF-β通过下调介导巨噬细胞发挥吞噬细菌、衰老及凋亡细胞功能的受体的表达，从而抑制巨噬细胞的吞噬功能。TGF-β通过抑制巨噬细胞内IFN-γ诱导的MHC-II类分子、协同刺激分子CD40和炎性细胞因子IL12p40的表达从而抑制其抗原呈递功能[39, 40]。因此，TGF-β对巨噬细胞具有消炎作用和阻止免疫病理损伤发生的功能。
树突状细胞（Dendritic Cells，DC）是机体功能最强大的专职抗原提呈细胞，在诱导机体产生免疫应答和免疫耐受方面具有重要作用。TGF-β１对表皮组织上皮细胞中的驻留DC细胞——朗格汉斯细胞（Langerhans cells，LCs）的发育是必需的。造血干细胞的体外培养研究发现，没有TGF-β1存在时转变成单核细胞，添加TGF-β1之后则可转变成LCs [41]，因此，TGF-β1可以促进单核细胞转化为LCs。TGF-β1敲除的小鼠缺乏LCs，而用TGF-β杂合的骨髓重建TGF-β1敲除的SCID小鼠可诱导LCs的生成，这说明TGF-β1对LCs的发育具有至关重要的作用[42, 43]。TGF-β还参与调节DC细胞的成熟和DC细胞介导的T细胞应答。在TGF-β1存在时由人造血干细胞分化而来的DCs表达大量的胞内MHC-II类分子，低水平的CD1d以及协同刺激分子CD80，CD83和CD86[41, 44, 45]。研究发现，DCs分化过程中Id2的表达明显上调，TGF-β１可以诱导DCs中Id2的表达，而
且Id2-/-敲除的小鼠缺乏LCs，这表明，TGF-β１是通过Id2促进LC的分化，Id2是TGF-β１的一个重要靶标分子[46]。TGF-β还参与调节DC细胞介导的T细胞应答。在小鼠体内，TGF-β１高表达于骨髓来源的CD11c+CD86-不成熟DCs，而低表达于CD11c+CD86+成熟DCs [47]。在稳定条件下，由不成熟DCs递呈抗原可以导致T细胞无应答[48]，因此，可以推测DCs来源的TGF-β１通过旁分泌的形式作用于T细胞诱导T细胞耐受，通过自分泌的方式维持其不成熟状态。
7BMP/GDF/MIS信号通路介导的生物学功能
BMP/GDF/MIS信号通路参与调节软骨与骨的发育形成、生殖与胚胎发育等
过程，发挥重要的功能。
7.1 在骨与软骨形成中的作用研究已表明，BMP可以诱导软骨以及骨的形成。Chen 等在小鼠颅盖骨表面注射外源性的BMP-2可引起骨膜表面直接骨组织形
成而不先经过软骨期；在成骨细胞前体2T3细胞诱导功能突变型BMPR （BMPR-IB截去型）的过表达则可抑制成骨细胞特异性基因的表达和骨膜形成
的矿物质化[49, 50]。在BMPR-IB截去的转基因小鼠，其出生后的骨形成（包括骨
矿物质密度、静态骨体积和骨形成的速度）能力均降低了[50]。这些表明，BMP 信号通路在出生后的骨形成方面发挥重要的作用。由于BMP在软骨与骨组织发育和修复中发挥重要的功能，因此，BMP在组织工程和骨愈合方面具有巨大的
潜在应用价值。基因治疗研究显示，将转染了BMP-2的骨髓间充质干细胞接种
到双侧上颌骨缺陷的迷你猪上用于固定和连接的生物性可吸收高分子聚合物中，
3个月后接种部位形成了白色的坚固的骨组织，骨缺陷愈合了[51]。在两个不同的小鼠模型中验证了系统性地服用rhBMP-2可以增强间充质干细胞的活性，并可
逆转卵巢切除导致的和与老年相关的骨质疏松，这表明BMP-2可以用于骨质疏松症的治疗[52]。现已有临床研究证实rhBMP-2在脊柱融合术中可以完全替代骨
移植；而且在某些情况下，rhBMP-2成功诱导骨融合的效率高于自体骨移植[53]。
BMPs或其受体BMPRs的自发突变研究表明，BMP-5基因的突变与多种骨骼缺陷有关，其中包括长骨的宽度和脊柱的大小变小，以及整体的低体重[54, 55]。人的GDF-5（又称为CDMP-1或BMP-11）基因发生突变可以导致软骨发育异常[56]；GDF-5被认为与BMPR-IB特异性结合[57]，因此，在小鼠中BMPR-IB的无义突变被证实可以导致与GDF-5类似的表型变化[58]。
7.2 在胚胎发育和生殖方面的作用在脊椎动物和非脊椎动物如秀丽隐杆线虫、斑马鱼和小鼠等的实验模型的研究已表明BMPs在胚胎发育过程中中胚层的形成（背腹侧的形成）和发育、以及各种其他器官系统的发育和成型方面是必需
的[59, 60]。Bmp2或Bmp4基因缺陷型的小鼠是无法存活的。Bmpr-1A基因编码BMPR-1A型受体，介导BMP2和BMP4的信号传导；在小鼠胚胎发育研究中，缺少功能性Bmpr-1A基因的所有胚胎均在原肠胚阶段死亡，而没能形成中胚层；因此，这表明，BMP2和BMP4在小鼠胚胎着床后的早期发育是必需的[61]。另外，Bmp7基因同型突变的小鼠胚胎中只有非常小的肾，并且在出生后很快就死
于肾功能衰竭，这表明BMP7在胎肾的发育过程发挥了必需、重要的作用[62]。
用核酸探针原位杂交技术研究发现，BMP受体在大鼠卵巢和绵羊卵巢内广泛地表达，包括颗粒细胞、卵母细胞、卵泡和黄体[63, 64]。正常生理状况下以及体外研究发现，BMP4和BMP7可以促进颗粒细胞的分化，促进卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）诱导的雌激素的合成，而抑制孕酮的合成
与分泌[63, 65]。研究报道BMP15在性腺和垂体中被检测到，并发现其选择性地、
呈剂量依赖性地刺激促性腺细胞分泌FSH；其可以促进卵泡的发育，并增加卵巢中初级卵泡向次级卵泡的转化，但却抑制卵泡的最后成熟；高水平的FSH可以明显降低BMP15的表达，而FSH受体的表达水平能通过BMP15进行负反馈调节，BMP15能调节抑制FSH介导的多种生物效应，被认为共同参与机体中垂
体-性腺轴的反馈作用[66-69]。Wu等的研究发现人卵泡液中的BMP-15水平与卵母细胞的质量及之后的胚胎发育成正相关，这提示可以根据卵泡液中BMP-15的水平预测卵母细胞的质量、卵母细胞的受精能力以及之后胚胎的发育质量[70]。
8 结语
TGF-β信号传导通路是一个高度分化、多功能性和高效性的细胞因子网络，
全面而深入地认识该信号通路在生理和病理状态下发挥的生物学功能及其具体
的作用方式和机制，有助于更好地为基础研究和临床应用服务，其参与调节广泛的生物学功能效应的这一特点使得其展现出巨大的临床治疗应用价值，可以充分开发利用其有利的一面，限制和避免其不利的一面。
【参考文献】
[1]牛秀珑, 王越, 梁国庆. 转化生长因子β的研究进展[J]. 医学综述. 2004,
10(4):209-210.
[2]管峰, 杨利国, 程瑞禾, 等. 骨形态发生蛋白家族及其受体在生殖调控中的作用[J]. 生
理科学进展. 2004, 35(3):262-264.
[3]万秋红, 杨岐生. TGF-β超家族信号传导机制研究进展[J]. 国外医学分子生物学分册.
2000, 22(3):137-142.
[4]郭永红, 罗金燕. TGF-β超家族与Smad信号转导研究进展[J]. 医学综述. 2005,
11(8):685-688.
[5]Xiao YT, Xiang LX, Shao JZ. Bone morphogenetic protein [J]. Biochem Biophys Res
Commun. 2007, 362(3):550-553.
[6]Liu R, Zhao QP, Ye Q, et al. Cloning and characterization of a bone morphogenetic protein
homologue of Schistosoma japonicum [J]. Exp Parasitol. 2013, under review.
[7]Freitas TC, Jung E, Pearce EJ. A bone morphogenetic protein homologue in the parasitic
flatworm, Schistosoma mansoni [J]. Int J Parasitol. 2009, 39(3):281-287.
[8]Heldin CH, Miyazono K, ten Dijke P. TGF-beta signaling from cell membrane to nucleus
through SMAD proteins [J]. Nature. 1997, 390(6659):465-471.
[9]Dennler S, Goumans MJ, ten Dijke P. Transforming growth factor beta signal transduction
[J]. J Leukoc Biol. 2002, 71(5):731-740.
[10]Hayashi H, Abdollah S, Qiu Y, et al. The MAD-related protein Smad7 associates with the
TGF beta receptor and functions as an antagonist of TGF beta signaling [J]. Cell. 1997,
89(7):1165-1173.
[11]Imamura T, Takase M, Nishihara A, et al. Smad6 inhibits signalling by the TGF-beta
superfamily [J]. Nature. 1997, 389(6651):622-626.
[12]Nakao A, Afrakhte M, Moré
n A, et al. Identification of Smad7, a TGF beta-inducible antagonist of TGF-beta signaling [J]. Nature. 1997, 389(6651):631-635.
[13]Shi Y, MassaguéJ. Mechanisms of TGF-β signaling from cell m embrane to the nucleus [J].
Cell. 2003, 113(6):685-700.
J. A self-enabling TGF beta response coupled to stress [14]Kang Y, Chen CR, Massagué
signaling: Smad engages stress response factor A TF3 for Id1 repression in epithelial cells
[J]. Mol Cell. 2003, 11(4):915-926.
[15]轩东英, 张建波, 金岩. 胚胎发育期TGFβ超家族成员与腭裂发生的关系[J]. 国外医学
口腔医学分册. 2004, 31(2):132-134.
[16]Freitas TC, Jung E, Pearce EJ. TGF-β signaling controls embryo development in the
parasitic flatworm Schistosoma mansoni [J]. PLOS Pathogens. 2007, 3(4):489-497.
[17]Beck LS, DeGuzman L, Lee WP, et al. One systemic administration of transforming growth
factor-beta 1 reverses age- or glucocorticoid- impaired wound healing [J]. J Clin Invest.
1993, 92(6):2841-2849.
[18]Terrell TG, Working PK, Chow CP, et al. Pathology of recombinant human transforming
growth factor-beta 1 in rats and rabbits [J]. Int Rev Exp Pathol. 1993, 34(Pt B):43-67.
[19]Zugmaier G, Paik S, Wilding G, et al. Transforming growth factor beta 1 induces cachexia
and systemic fibrosis without an antitumor effect in nude mice [J]. Cancer Res. 1991,
51(13):3590-3594.
[20]Kehrl JH, Wakefield LM, Roberts AB, et al. Production of transforming growth factor β by
human T lymphocytes and its potential role in the regulation of T cell growth [J]. J Exp
Med. 1986, 163(5):1037–1050.
[21]Shull MM, Ormsby I, Kier AB, et al. Targeted disruption of the mouse transforming growth
factor-β1 gene results in multifocal inflammatory disease [J]. Nature. 1992,
359(6397):693–699.
on in
[22]Kulkarni AB, Huh CG, Becker D, et al. Transforming growth factor β1 null mutati
mice causes excessive in?ammatory response and early death [J]. Proc Natl Acad Sci. 1993,
90(2):770–774.
[23]Mamura M, Lee W, Sullivan TJ, et al. CD28 disruption exacerbates in?ammation in
Tgf-β１-/- mice: in vivo suppression by CD4+CD25+ regulatory T cells independent of
autocrine TGF-β１ [J]. Blood. 2004, 103(12):4594–4601.
[24]Marie JC, Letterio JJ, Gavin M, et al. TGF-β1 maintains suppressor function and Foxp3
expression in CD4+CD25+ regulatory T cells [J]. J Exp Med. 2005, 201(7):1061–1067.
[25]Cazac BB, Roes J. TGF-β receptor controls B cell responsiveness and induction of IgA in
vivo [J]. Immunity. 2000, 13(4):443–451.
[26]Petit-Koskas E, Genot E, Lawrence D, et al. Inhibition of the proliferative response of
human B lymphocytes to B cell growth factor by transforming growth factor-β[J]. Eur J
Immunol. 1988, 18(1):111–116.
-β)
[27]Smeland EB, Blomhoff HK, Holte H, et al. Transforming growth factor type β (TGF
inhibits G1 to S transition, but not activation of human B lymphocytes [J]. Exp Cell Res.
1987, 171(1):213–222.
[28]Kee BL, Rivera RR, Murre C. Id3 inhibits B lymphocyte progenitor growth and survival in
response to TGF-β [J]. Nat. Immunol. 2001, 2(3):242–247.
[29]Martín-Fontecha A, Thomsen LL, Brett S, et al. Induced recruitment of NK cells to lymph
nodes provides IFN-γ f or Th1 priming [J]. Nat Immunol. 2004, 5(12):1260–1265.
[30]Rook AH, Kehrl JH, Wakefield LM, et al. Effects of transforming growth factor β on the
functions of natural killer cells: depressed cytolytic activity and blunting of interferon
responsiveness [J]. J Immunol. 1986, 136(10):3916–3920.
[31]Bellone G, Aste-Amezaga M, Trinchieri G, et al. Regulation of NK cell functions by
TGF-β1 [J]. J Immunol. 1995, 155(3):1066–1073.
[J]. Microbes
[32]Ashcroft GS. Bidirectional regulation of macrophage function by TGF-β
Infect. 1999, 1(15):1275-1282.
induces
[33]Wahl SM, Hunt DA, Wakefield LM, et al. Transforming growth factor type β
monocyte chemotaxis and growth factor production [J]. Proc Natl Acad Sci. 1987,
84(16):5788-5792.
[34]Turner M, Chantry D, Feldmann M. Transforming growth factor β i nduces the production
of interleukin 6 by human peripheral blood mononuclear cells [J]. Cytokine. 1990,
2(3):211-216.
[35]Riddick CA, Serio KJ, Hodulik CR, et al. TGF-β increases leukotriene C4 synthase
expression in the monocyte-like cell line, THP-1 [J]. J Immuno. 1999, 162(2):1101-1107.
[36]Bogdan C, Paik J, V odovotz Y, et al. Contrasting mechanisms for suppression of
and interleukin-10 [J]. J Biol macrophage cytokine release by transforming growth factor-β
Chem. 1992, 267(32):23301-23308.
[37]Werner F, Jain MK, Feinberg MW, et al. Transforming growth factor-β1 inhibition of
macrophage activation is mediated via Smad3 [J]. J Biol Chem. 2000,
275(47):36653-36658.
[38]Tsunawaki S, Sporn M, Ding A, et al. Deactivation of macrophages by transforming growth
factor-β [J]. Nature. 1988, 334(6179):260-262.
[39]Takeuchi M, Alard P, Streilein JW. TGF-β promotes immune deviation by altering
accessory signals of antigen-presenting cells [J]. J Immunol. 1998, 160(4):1589-1597. [40]Du C, Sriram S. Mechanism of inhibition of LPS-induced IL-12p40 production by IL-10
in ANA-1 cells [J]. J Leukoc Biol. 1998, 64(1):92-97.
and TGF-β
[41]Strobl H, Bello-Fernandez C, Riedl E, et al. ?t3 ligand in cooperation with transforming
growth factor-β1 potentiates in vitro development of Langerhans-type dendritic cells and allows single-cell dendritic cell cluster formation under serum-free conditions [J]. Blood.
1997, 90(4):1425-1434.
[42]Borkowski TA, Letterio JJ, Farr AG, et al. A role for endogenous transforming growth
factor β1 in Langerhans cell biology: the skin of transforming growth factor β1 null mice is devoid of epidermal Langerhans cells [J]. J Exp Med. 1996, 184(6):2417-2422.
[43]Thomas RM, Belsito DV, Huang C, et al. Appearance of Langerhans cells in the epidermis
of Tgfb1-/- SCID mice: paracrine and autocrine effects of transforming growth factor-β1 and -β2(1) [J]. J Invest Dermatol. 2001, 117(6):1574-1580.
[44]Geissmann F, Revy P, Regnault A, et al. TGF-β1 prevents the noncognate maturation of
human dendritic Langerhans cells [J]. J Immunol. 1999, 162(8):4567-4575.
[45]Ronger-Savle S, Valladeau J, Claudy A, et al. TGFβ inhibits CD1d expression on dendritic
cells [J]. J Invest Dermatol. 2005, 124(1):116-118.
[46]Hacker C, Kirsch RD, Ju XS, et al. Transcriptional pro?ling identifies Id2 function in
dendritic cell development [J]. Nat Immunol. 2003, 4(4):380-386.
[47]Morelli AE, Zahorchak AF, Larregina AT, et al. Cytokine production by mouse myeloid
dendritic cells in relation to differentiation and terminal maturation induced by
lipopolysaccharide or CD40 ligation [J]. Blood. 2001, 98(5):1512-1523.
[48]Steinman RM, Hawiger D, Liu K, et al. Dendritic cell function in vivo during the steady
state: a role in peripheral tolerance [J]. Ann N Y Acad Sci. 2003, 987(1):15-25.
[49]Chen D, Harris MA, Rossini G, et al. Bone morphogenetic protein 2 (BMP-2) enhances
BMP-3, BMP-4, and bone cell differentiation marker gene expression during the induction of mineralized bone matrix formation in cultures of fetal rat calvarial osteoblasts [J]. Calcif
Tissue Int. 1997, 60(3):283-290.
[50]Chen D, Ji X, Harris MA, et al. Differential roles for bone morphogenetic protein (BMP)
receptor type IB and IA in differentiation and specification of mesenchymal precursor cells to osteoblast and adipocyte lineages [J]. J Cell Biol. 1998, 142(1):295-305.
[51]Chang SC, Chuang HL, Chen YR, et al. Ex vivo gene therapy in autologous bone marrow
stromal stem cells for tissue-engineered maxillofacial bone regeneration [J]. Gene Ther.
2003, 10(24):2013-2019.
[52]Turgeman G, Zilberman Y, Zhou S, et al. Systemically administered rhBMP-2 promotes
MSC activity and reverses bone and cartilage loss in osteopenic mice [J]. J Cell Biochem.
2002, 86(3):461-474.
[53]Sandhu HS. Bone morphogenetic proteins and spinal surgery [J]. Spine. 2003, 28(15 Suppl):
S64-73.
[54]Kingsley DM, Bland AE, Grubber JM, et al. The mouse short ear skeletal morphogenesis
locus is associated with defects in a bone morphogenetic member of the TGF beta
superfamily [J]. Cell. 1992, 71(3):399-410.
[55]Miki? B, van der Meulen MC, Kingsley DM, et al. Long bone geometry and strength in
adult BMP-5 deficient mice [J]. Bone. 1995, 16(4):445-454.
[56]Thomas JT, Kilpatrick MW, Lin K, et al. Disruption of human limb morphogenesis by a
dominant negative mutation in CDMP1 [J]. Nat Genet. 1997, 17(1):58-64.
[57]Nishitoh H, Ichijo H, Kimura M, et al. Identification of type I and type II serine/threonine
kinase receptors for growth/differentiation factor-5 [J]. J Biol Chem. 1996,
271(35):21345-21352.
[58]Yi SE, Daluiski A, Pederson R, et al. The type I BMP receptor BMPRIB is required for
chondrogenesis in the mouse limb [J]. Development. 2000, 127(3):621–630.
[59]Graff JM. Embryonic patterning: to BMP or not to BMP, that is the question [J]. Cell. 1997,
89(2):171-174.
[60]Nakayama T, Snyder MA, Grewal SS, et al. Xenopus Smad8 acts downstream of BMP-4 to
modulate its activity during vertebrate embryonic patterning [J]. Development. 1998,
125(5):857-867.
[61]Mishina Y, Suzuki A, Ueno N, et al. Bmpr encodes a type I bone morphogenetic protein
receptor that is essential for gastrulation during mouse embryogenesis [J]. Genes Dev. 1995, 9(24):3027-3037.
[62]Dudley AT, Lyons KM, Robertson EJ. A requirement for bone morphogenetic protein-7
during development of the mammalian kidney and eye [J]. Genes Dev. 1995,
9(22):2795-2807.
[63]Souza CJ, MacDougall C, MacDougall C, et al. The Booroola (FecB) phenotype is
associated with a mutation in the bone morphogenetic receptor type 1 B (BMPR1B) gene
[J]. J Endocrinol. 2001, 169(2):R1-6.
[64]Shimasaki S, Zachow RJ, Li D, et al. A functional bone morphogenetic protein system in
the ovary [J]. Proc Natl Acad Sci USA. 1999, 96(13):7282-7287.
[65]Mulsant P, Lecerf F, Fabre S, et al. Mutation in bone morphogenetic protein receptor-IB is
associated with increased ovulation rate in Booroola Mérino ewes [J]. Proc Natl Acad Sci USA. 2001, 98(9):5104-5109.
[66]Otsuka F, Yao Z, Lee T, et al. Bone morphogenetic protein-15. Identification of target cells
and biological functions [J]. J Biol Chem. 2000, 275(50):39523-39528.
[67]Otsuka F, Yamamoto S, Erickson GF, et al. Bone morphogenetic protein-15 inhibits
follicle-stimulating hormone (FSH) action by suppressing FSH receptor expression [J]. J
Biol Chem. 2001,276(14):11387-11392.
[68]Moore RK, Shimasaki S. Molecular biology and physiological role of the oocyte factor,
BMP-15 [J]. Mol Cell Endocrinol. 2005, 234(1-2):67-73.
[69]甘霏霏, 钱卫平. 骨形态发生蛋白15在卵巢生殖调控过程中的作用[J]. 医学综述.
2010, 16(6):814-816.
[70]Wu YT, Tang L, Cai J, et al. High bone morphogenetic protein-15 level in follicular fluid is
associated with high quality oocyte and subsequent embryonic development [J]. Hum
Reprod. 2007, 22(6):1526-1531.
* 【基金项目】国家自然科学基金项目（No. 30872202）
**【通讯作者】蒋明森，E-mail: msjiang@https://www.doczj.com/doc/d54740588.html,
【作者简介】刘镕（1984—），男（汉族），博士，研究方向：日本血吸虫的分子生物学和感染免疫学；日本血吸虫病流行病学与防治。E-mail：liurong19840901@https://www.doczj.com/doc/d54740588.html,
1JAK-STAT信号通路 1)JAK与STAT蛋白 JAK-STAT信号通路是近年来发现的一条由细胞因子刺激的信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。与其它信号通路相比，这条信号通路的传递过程相对简单，它主要由三个成分组成，即酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶JAK和转录因子STAT。(1)酪氨酸激酶相关受体（tyrosinekinaseassociatedreceptor） 许多细胞因子和生长因子通过JAK-STAT信号通路来传导信号，这包括白介素2?7（IL-2?7）、GM-CSF（粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子）、GH（生 长激素）、EGF（表皮生长因子）、PDGF（血小板衍生因子）以及IFN（干扰素）等等。这些细胞因子和生长因子在细胞膜上有相应的受体。这些受体的共同特点是受体本身不具有激酶活性，但胞内段具有酪氨酸激酶JAK 的结合位点。受体与配体结合后，通过与之相结合的JAK的活化，来磷酸化各种靶蛋白的酪氨酸残基以实现信号从胞外到胞内的转递。 (2)酪氨酸激酶JAK（Januskinase） 很多酪氨酸激酶都是细胞膜受体，它们统称为酪氨酸激酶受体（receptor tyrosinekinase,RTK），而JAK却是一类非跨膜型的酪氨酸激酶。JAK是英文Januskinase的缩写，Janus在罗马神话中是掌管开始和终结的两面神。之所以称为两面神激酶，是因为JAK既能磷酸化与其相结合的细胞因子受体，又能磷酸、JAK1个成员：4蛋白家族共包括JAK结构域的信号分子。SH2化多个含特定
JAK2、JAK3以及Tyk2，它们在结构上有7个JAK同源结构域（JAKhomologydomain,JH），其中JH1结构域为激酶区、JH2结构域是“假”激酶区、JH6和JH7是受体结合区域。 (3)转录因子STAT（signaltransducerandactivatoroftranscription）STAT被称为“信号转导子和转录激活子”。顾名思义，STAT在信号转导和转录激活上发挥了关键性的作用。目前已发现STAT家族的六个成员，即STAT1-STAT6。STAT蛋白在结构上可分为以下几个功能区段：N-端保守序列、DNA结合区、SH3结构域、SH2结构域及C-端的转录激活区。其中，序列上最保守和功能上最重要的区段是SH2结构域，它具有与酪氨酸激酶Src的SH2结构域完全相同的核心序列“GTFLLRFSS”。 2)JAK-STAT信号通路 与其它信号通路相比，JAK-STAT信号通路的传递过程相对简单。信号传 递过程如下：细胞因子与相应的受体结合后引起受体分子的二聚化，这使得与受体偶联的JAK激酶相互接近并通过交互的酪氨酸磷酸化作用而活化。JAK激活后催化受体上的酪氨酸残基发生磷酸化修饰，继而这些磷酸化的酪氨酸位点与周围的氨基酸序列形成“停泊位点”（dockingsite），同时含有SH2结构域的STAT蛋白被招募到这个“停泊位点”。最后，激酶JAK 催化结合在受体上的STAT蛋白发生磷酸化修饰，活化的STAT蛋白以二 聚体的形式进入细胞核内与靶基因结合，调控基因的转录。值得一提的是，一种JAK激酶可以参与多种细胞因子的信号转导过程，一种细胞因子的信号通路也可以激活多个JAK激酶，但细胞因子对激活的STAT分子却具有一定的选择性。例如IL-4激活STAT6，而IL-12 。STAT4却特异性激活
细胞信号转导 李婧 2015212351 一、名词解释 内分泌 接触依赖性通讯 受体 G蛋白 第二信使 二、单项选择题 1、下列不属于信号分子的是 A.K+ B.cAMP C. cGMP D.Ca2+ 2、下列那个不是信号转导系统的主要特性 A.特异性 B.放大效应 C.整合作用 D.传递作用 3、（）是细胞表面受体中最大的多样性家族 A.G蛋白偶联受体 B.RTK C.Notch D.细胞因子 4、G蛋白偶联受体中（）是分子开关蛋白 A.G α B.Gβ C.GΘ D.Gγ 5、G蛋白偶联的光敏感受体的活化诱发（）的关闭 A.cAMP–PKA信号通路 B.Notch信号通路 C.JAK-STAT信号通路 D. cGMP门控阳离子通道 6、（）信号对细胞内糖原代谢起关键调控作用 -Ca2+ B.DAG-PKC C. cAMP–PKA D.RTK-Ras A.IP 3 7、（）的主要功能是引发贮存在内质网中的Ca2+转移到细胞质基质中，使 胞质中游离Ca2+浓度提高 B.PIP2 C.DAG D.PKC A. IP 3 8、（）主要功能是控制细胞生长、分化，而不是调控细胞中间代谢 A.RTK B. PKC C.PKB D.Wnt 9、Hedgehog信号通路控制 A.糖原代谢 B.细胞凋亡 C.细胞分化 D.氨基酸代谢 10、细胞通过配体依赖性的受体介导的（）减少细胞表面可利用受体数目。 A. 抑制性蛋白产生 B.内吞作用 C.敏感性下调 D.消化降解 三、多项选择题 1、细胞分泌化学信号可长距离或短距离发挥作用，其作用方式分为 A.内分泌 B.旁分泌 C.通过化学突出传递神经信号 D.外分泌 2、下列（）是糖脂 A.霍乱毒素受体 B.百日咳的毒素受体 C.甲状腺受体 D.胰岛素受体 3、下面关于受体酪氨酸激酶的说法正确的是 A.是一种生长因子类受体 B.受体蛋白只有一次跨膜 C.与配体结合后两个受体相互靠近，相互激活 D.具有SH2结构域
1 PPAR信号通路：过氧化物酶体增殖物激活受体( PPARs) 是与维甲酸、类固醇 和甲状腺激素受体相关的配体激活转录因子超家族核激素受体成员。它们作为脂 肪传感器调节脂肪代谢酶的转录。PPARs由PPARα、PPARβ和PPARγ 3种亚型组成。PPARα主要在脂肪酸代谢水平高的组织，如：肝、棕色脂肪、心、肾和骨骼肌表达。他通过调控靶基因的表达而调节机体许多生理功能包括能量代谢、生 长发育等。另外，他还通过调节脂质代谢的生物感受器而调节细胞生长、分化与 凋亡。PPARa同时也是一种磷酸化蛋白，他受多种磷酸化酶的调节包括丝裂原激活蛋白激酶( ERK-和p38．M APK) ，蛋白激酶A和C( PKA，PKC) ，AM PK和糖原合成酶一3( G SK3) 等调控。调控PPARa生长信号的酶报道有M APK、PKA和G SK3。PPARβ广泛表达于各种组织，而PPAR γ主要局限表达在血和棕色脂肪，其他组织如骨骼肌和心肌有少量表达。PPAR-γ在诸如炎症、动脉粥样硬化、胰岛素抵抗和糖代谢调节，以及肿瘤和肥胖等方面均有着举足轻重的作用， 而其众多生物学效应则是通过启动或参与的复杂信号通路予以实现。鉴于目前人 们对PPAR—γ信号通路尚不甚清，PPARs通常是通过与9-cis维甲酸受体( RXR)结合实现其转录活性的。 2 MAPK信号通路:mapk简介:丝裂原激活蛋白激酶（mitogen—activated protein kinase，MAPK）是广泛存在于动植物细胞中的一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。作用主要是将细胞外刺激信号转导至细胞及其核内，并引起细胞的生物化学反应（增殖、分化、凋亡、应激等）。 MAPKs家族的亚族 :ERKs（extracellular signal regulated kinase)：包括ERK1、ERK2。生长因子、细胞因子或激素激活此通路，介导细胞增殖、分化。 JNKs(c-Jun N-terminal kinase)包括JNK1、JNK2、JNK3。此亚族成员能使 Jun转录因子N末端的两个氨基酸磷酸化而失活，因此称为Jun N末端激酶(JNKs)。物理、化学的因素引起的细胞外环境变化以及致炎细胞因子调节此通路。P38 MAPKs：丝氨酸/络氨酸激酶，包括p38 α、p38β、p38γ、p38δ。p38 MAP K参与多种细胞内信息传递过程 ,能对多种细胞外刺激发生反应,可磷酸化其它细胞质蛋白,并能从胞浆移位至细胞核而调节转录因子的活性来改变基因的表达水平 ,从而介导细胞生长、发育、分化及死亡的全过程。 ERK5:是一种非典型的MAPK通路，也叫大MAPK通路，只有一个成员。它可被各种刺激因素激活。不仅可以通过磷酸化作用使底物活化，并且通过C端的物理性结合作用激活底物。 3 ERBB信号途径:ErbB 蛋白属于跨膜酪氨酸激酶的 EGF 受体家族成员。ErbB 的命名来源于在禽红白血病 B( v-Erb-B) 发现的 EGF 受体的突变体,因而 EGF 受体 亦称为“ ErbB1”。人源 ErbB2 称为HER2, 特指人的 EGF 受体。ErbB 家族的
1 JAK-STAT 信号通路 1) JAK 与STAT 蛋白 JAK-STAT 信号通路是近年来发现的一条由细胞因子刺激的信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。与其它信号通路相比，这条信号通路的传递过程相对简单，它主要由三个成分组成，即酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶JAK和转录因子STAT。 (1) 酪氨酸激酶相关受体( tyrosine kinase associated receptor ) 许多细胞因子和生长因子通过JAK-STAT 信号通路来传导信号，这包括白介素2?7 (IL-2?7 )、GM-CSF (粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子)、GH (生长激素)、EGF (表皮生长因子)、PDGF (血小板衍生因子)以及IFN (干扰素)等等。这些细胞 因子和生长因子在细胞膜上有相应的受体。这些受体的共同特点是受体本身不具有激酶活性，但胞内段具有酪氨酸激酶JAK 的结合位点。受体与配体结合后，通过与之相结合的JAK 的活化，来磷酸化各种靶蛋白的酪氨酸残基以实现信号从胞外到胞内的转递。 (2) 酪氨酸激酶JAK ( Janus kinase ) 很多酪氨酸激酶都是细胞膜受体，它们统称为酪氨酸激酶受体( receptor tyrosine kinase, RTK )，而JAK 却是一类非跨膜型的酪氨酸激酶。JAK 是英文Janus kinase 的缩写，Janus 在罗马神话中是掌管开始和终结的两面神。之所以称为两面神激酶，是因为JAK既能磷酸化与其相结合的细胞因子受体，又能磷酸化多个含特定 SH2结构域的信号分子。JAK蛋白家族共包括4个成员：JAK1、JAK2、JAK3以及Tyk2，它们在结构上有7个JAK同源结构域(JAK homology domain, JH )，其中JH1结构域为激酶区、JH2结构域是“假”激酶区、JH6和JH7是受体结合区域。 (3) 转录因子STAT ( signal transducer and activator of transcription ) STAT 被称为“信号转导子和转录激活子”。顾名思义，STAT在信号转导和转录激活上发挥了关键性 的作用。目前已发现STAT家族的六个成员，即STAT1-STAT6。STAT蛋白在结构上可分为以下几个功能区段：N-端保守序列、DNA结合区、SH3结构域、SH2结构域及C-端的转录激活区。其中，序列上最保守和功能上最重要的区段是SH2结构域，它具 有与酪氨酸激酶Src的SH2结构域完全相同的核心序列“ GTFLLRFSS ”。 2) JAK-STAT 信号通路 与其它信号通路相比，JAK-STAT 信号通路的传递过程相对简单。信号传递过程如下：细胞因子与相应的受体结合后引起受体分子的二聚化，这使得与受体偶联的JAK激酶相互接近并通过交互的酪氨酸磷酸化作用而活化。JAK激活后催化受体上的酪氨酸残 基发生磷酸化修饰，继而这些磷酸化的酪氨酸位点与周围的氨基酸序列形成“停泊位
选择题：请在以下每题中选出正确答案，每题正确答案为1-6个，多选和少选均不得分 1. NO直接作用于 A.腺苷酸环化酶 B.鸟苷酸环化酶 C.钙离子门控通道 2. 以下哪一类细胞可释放NO A.心肌细胞 B.血管内皮细胞 C.血管平滑肌细胞 3. 硝酸甘油作为治疗心绞痛的药物是因为它 A.具有镇痛作用 B.抗乙酰胆碱 C.能在体内转换为NO 4. 胞内受体A.是一类基因调控蛋白 B.可结合到转录增强子上 C.是一类蛋白激酶 D.是一类第二信使 5. 受体酪氨酸激酶RTK A.为单次跨膜蛋白 B.接受配体后发生二聚化 C.能自磷酸化胞内段 D.可激活Ras 6. Sos属于 A.接头蛋白（adaptor） B.Ras的鸟苷酸交换因子（GEF） C.Ras的GTP酶活化蛋白（GAP） 7. 以下哪些不属于G蛋白 A.Ras B.微管蛋白β亚基 C.视蛋白 8. PKC以非活性形式分布于细胞溶质中，当细胞之中的哪一种离子浓度升高时，PKC转位到质膜内表面
C.钾离子 D.钠离子 9. Ca2+载体——离子霉素（ionomycin）能够模拟哪一种第二信使的作用 A.IP3 B.IP2 C.DG 10. 在磷脂酰肌醇信号通路中，质膜上的磷脂酶C（PLC-β）水解4，5-二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2），产生哪两个两个第二信使 A.1，4，5-三磷酸肌醇（IP3） B.DAG C.4，5-二磷酸肌醇（IP2） 11. 在磷脂酰肌醇信号通路中，G蛋白的直接效应酶是 A.腺苷酸环化酶 B.磷脂酶C-β C.蛋白激酶C 12. 蛋白激酶A（Protein Kinase A，PKA）由两个催化亚基和两个调节亚基组成，cAMP能够与酶的哪一部分结合 A.催化亚基 B.调节亚基 13. 在cAMP信号途径中，环腺苷酸磷酸二酯酶（cAMP phosphodiesterase）的作用是 A.催化ATP生成cAMP B.催化ADP生成cAMP C.降解cAMP生成5’-AMP 14. 在cAMP信号途径中，G蛋白的直接效应酶是 A.蛋白激酶A B.腺苷酸环化酶 C.蛋白激酶C 15. 以下哪一种感觉不是由G蛋白偶联型受体介导的 A.听觉 B.味觉 C.视觉 D.嗅觉 16. G蛋白的GTP酶活化蛋白GAP（GTPase activating protein）可 A.激活G蛋白
干货细胞信号通路图解之MAPK通路【值得珍藏】 科研小助手原创，转载请注明来源。公众号内回复“Cell Signaling Pathway”获取全套信号通路图本文由百度贴吧nosce吧吧主黄杰投稿一、MAPK信号通路： （1）有丝分裂原激活的蛋白激酶(MAPK)是一族在真核生物中非常保守的丝/苏氨酸蛋白激酶，在许多细胞活动中起作用，如生长增殖，细胞分化，细胞运动或死亡。MAPK级联信号传导由3 个不同层次的分子所组成。MAPK被MAPK的激 酶( MAPKK)磷酸化后激活，MAPKK被MAPKK的激酶(MAPKKK )磷酸化而激活。而MAPKKK通过与小GTPase 和/或其他蛋白酶相互作用而被激活，从而将MAPK和细胞 表面的受体以及胞外的信号联系在一起。 （2）许多参与生长和分化的受体都能够激活MAPK/ERK信号通路，比如说受体酪氨酸激酶(RTK)，整合素，和离子通道。响应特定信号所涉及到的具体分子会相差很大，但通路的结构是一致的，那就是接头分子(adaptor，如Shc, GRB2, Crk等)将鸟苷酸交换因子(SOS, C3G 等)和受体连接在一起，然后把信号向小GTP 结合蛋白(Ras, Rap1)传递，后者又激活核心的级联反应，这是由一个MAPKKK( Raf) ，一个MAPKK( MEK1/2)和MAPK( Erk)所构成的。活化的ERK 二聚体能调节胞浆中的目标分子，也可以转移到细胞核中，然
后对一系列转录因子进行磷酸化以调节基因表达。SciRes（3）很多外部的刺激都能够激活G蛋白偶联受体(GPCR)。在受体活化以后，G 蛋白将GDP 转换成GTP ，然后结合了GTP的α和β/γ亚基从受体脱离开，启动信号向胞内的传导。与不同亚型的异质三聚体G 蛋白结合的受体可以采取不同 的手段激活小G 蛋白/MAPK级联反应，至少有三个不同家族的酪氨酸激酶参与其中。Src家族激酶响应活化的PI3Kγ，而后者被β/γ亚基激活。它们还能够响应受体的内化，受体酪氨酸激酶的交叉活化，以及有Pyk2 和/或FAK参与的整 合素途径信号。GPCRs同样可以通过PLCβ去激活PKC 和CaMKII ，对下游的MAPK通路可以有激活或抑制的影响。SciRes（4）压力激活的蛋白激酶(Stress-activated protein kinase, SAPK)或称Jun氨基端激酶(Jun amino-terminal kinase, JNK) 是MAPK的家族成员，能被一系列的环境压力，炎症细胞因子，生长因子和GPCR激动剂所激活。压力信号通过Rho家族的小GTP 酶(small GTPase)向这条级联通路传导，这些小GTP酶包括(Rac, Rho, cdc42) 。和其他的MAPK情况一样，靠近膜的激酶是一个MAPKKK，一般 是MEKK1-4 ，或者是一个混合激酶去磷酸化并激活 MKK4(SEK)或MKK7，它们是SAPK/JNK的激酶。另外，MKK4/7也可以被生发中心激酶(germinal center kinase, GCK)以一种GTPase 依赖的方式激活。活化后的
1 JAK-STAT信号通路 1) JAK与STAT蛋白 JAK-STAT信号通路是近年来发现的一条由细胞因子刺激的信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。与其它信号通路相比，这条信号通路的传递过程相对简单，它主要由三个成分组成，即酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶JAK和转录因子STAT。 (1) 酪氨酸激酶相关受体（tyrosine kinase associated receptor） 许多细胞因子和生长因子通过JAK-STAT信号通路来传导信号，这包括白介素2?7（IL-2?7）、GM-CSF（粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子）、GH（生长激素）、EGF （表皮生长因子）、PDGF （血小板衍生因子）以及IFN（干扰素）等等。这些细胞因子和生长因子在细胞膜上有相应的受体。这些受体的共同特点是受体本身不具有激酶活性，但胞内段具有酪氨酸激酶JAK的结合位点。受体与配体结合后，通过与之相结合的JAK的活化，来磷酸化各种靶蛋白的酪氨酸残基以实现信号从胞外到胞内的转递。 (2) 酪氨酸激酶JAK（Janus kinase） 很多酪氨酸激酶都是细胞膜受体，它们统称为酪氨酸激酶受体（receptor tyrosine kinase, RTK），而JAK却是一类非跨膜型的酪氨酸激酶。JAK是英文Janus kinase的缩写，Janus在罗马神话中是掌管开始和终结的两面神。之所以称为两面神激酶，是因为JAK既能磷酸化与其相结合的细胞因子受体，又能磷酸化多个含特定SH2结构域的信号分子。JAK蛋白家族共包括4个成员：JAK1、JAK2、JAK3以及Tyk2，它们在结构上有7个JAK同源结构域（JAK homology domain, JH），其中JH1结构域为激酶区、JH2结构域是“假”激酶区、JH6和JH7是受体结合区域。(3) 转录因子STAT（signal transducer and activator of transcription）STAT被称为“信号转导子和转录激活子”。顾名思义，STAT在信号转导和转录激活上发挥了关键性的作用。目前已发现STAT家族的六个成员，即STAT1-STAT6。STAT蛋白在结构上可分为以下几个功能区段：N-端保守序列、DNA结合区、SH3结构域、SH2结构域及C-端的转录激活区。其中，序列上最保守和功能上最重要的区段是SH2结构域，它具有与酪氨酸激酶Src的SH2结构域完全相同的核心序列“GTFLLRFSS”。 2) JAK-STAT信号通路 与其它信号通路相比，JAK-STAT信号通路的传递过程相对简单。信号传递过程如下：细胞因子与相应的受体结合后引起受体分子的二聚化，这使得与受体偶联的JAK
目录 actin肌丝 (5) Wnt/LRP6 信号 (7) WNT信号转导 (7) West Nile 西尼罗河病毒 (8) Vitamin C 维生素C在大脑中的作用 (10) 视觉信号转导 (11) VEGF，低氧 (13) TSP-1诱导细胞凋亡 (15) Trka信号转导 (16) dbpb调节mRNA (17) CARM1甲基化 (19) CREB转录因子 (20) TPO信号通路 (21) Toll-Like 受体 (22) TNFR2 信号通路 (24) TNFR1信号通路 (25) IGF-1受体 (26) TNF/Stress相关信号 (27) 共刺激信号 (29) Th1/Th2 细胞分化 (30) TGF beta 信号转导 (32) 端粒、端粒酶与衰老 (33) TACI和BCMA调节B细胞免疫 (35) T辅助细胞的表面受体 (36) T细胞受体信号通路 (37) T细胞受体和CD3复合物 (38) Cardiolipin的合成 (40) Synaptic突触连接中的蛋白 (42) HSP在应激中的调节的作用 (43) Stat3 信号通路 (45) SREBP控制脂质合成 (46) 酪氨酸激酶的调节 (48) Sonic Hedgehog (SHH)受体ptc1调节细胞周期 (51) Sonic Hedgehog (Shh) 信号 (53) SODD/TNFR1信号 (56) AKT/mTOR在骨骼肌肥大中的作用 (58) G蛋白信号转导 (59) IL1受体信号转导 (60) acetyl从线粒体到胞浆过程 (62) 趋化因子chemokine在T细胞极化中的选择性表达 (63) SARS冠状病毒蛋白酶 (65) SARS冠状病毒蛋白酶 (67) Parkin在泛素-蛋白酶体中的作用 (69)
1、简述G蛋白偶联受体所介导得信号通路得异同 G蛋白偶联受体所介导信号通路分为三类: ①激活离子通道；②激活或抑制腺苷酸环化酶,以ｃAＭＰ为第二信使；③激活磷脂酶C ，以IP3 与DAG 作为双信使 激活离子通道： 当受体与配体结合被激活后，通过偶联G蛋白得分子开关作用，调控跨膜离子通道得开启与关闭，进而调节靶细胞得活性。 激活或抑制腺苷酸环化酸得cＡMP信号通路： 细胞外信号(激素，第一信使）与相应Ｇ蛋白偶联得受体结合,导致细胞内第二信使ｃＡＭＰ得水平变化而引起细胞反应得信号通路。腺苷环化酶调节胞内cAＭP得水平，ｃAMＰ被环腺苷酸磷酸二酯酶降解清除。 ｃAMP信号通路主要就是通过活化cAMP依赖性蛋白激酶A (PKA) ,激活靶酶开启
基因表达，从而表现出不同得效应. 蛋白激酶A 由2个催化亚基与２个调节亚基组成，cAM Ｐ得结合可改变调节亚基得构象，释放催化亚基产生活性。 蛋白激酶A被激活后,一方面通过对底物蛋白得磷酸化,引起细胞对胞外信号得快速反应;另一方面，其催化亚基可进入细胞核,磷酸化cAMP应答元件结合蛋白（ＣRＥB）得丝氨酸残基.磷酸化得CREB蛋白被激活，它作为基因转录得调节蛋白识别并结合到靶细胞得cA ＭP应答元件（CRE) 启动靶基因得转录,引起细胞缓慢得应答反应。 cAMP信号通路中得缓慢反应过程：激素→G-蛋白偶联受体→G－蛋白→腺苷酸环化酶→cAMP→ cAMP依赖得蛋白激酶Ａ→基因调控蛋白→基因转录。 cAＭP就是由腺苷酸环化酶（adeｎyｌyl cycｌａse,ＡC）催化合成得，腺苷酸环化酶为跨膜１2次得糖蛋白，在Mg2＋或Ｍn2+存在下能催化ＡTＰ生成ｃAMP；细胞内得环腺苷酸磷酸二酯酶（ＰDE）可降解cＡＭP生成５'－AMP，导致细胞内ｃＡMＰ水平下降。因此，细胞内ｃAMP得浓度受控于腺苷酸环化酶与PＤE得共同作用). cAMP信号调控系统由质膜上得５种成分组成:刺激型激素受体（Rs)、抑制型激素受体（Ri)、刺激型G蛋白（Ｇs）、抑制型G蛋白(Gi）、腺苷酸环化酶(E）.Gs与Gｉ得β、γ亚基相同，而α亚基不同决定了对激素对腺苷酸环化酶得作用不同。 Gs得调节作用:当细胞没有受到激素刺激时,Ｇs处于非活化状态,G蛋白得亚基与GＤＰ结合，此时
mTOR信号通路图 mTOR可对细胞外包括生长因子、胰岛素、营养素、氨基酸、葡萄糖等多种刺激产生应答。它主要通过PI3K/Akt/mTOR途径来实现对细胞生长、细胞周期等多种生理功能的调控作用。正常情况下，结节性脑硬化复合物-1(TSC-1)和TSC-2形成二聚体复合物，是小GTP 酶Rheb(Ras-homolog enriched in brain)的抑制剂，而Rheb是mTOR活化所必需的刺激蛋白，因此TSC-1/TSC-2在正常情况下抑制mTOR的功能。当Akt活化后，它可磷酸化TSC-2的Ser939和Thr1462，抑制了TSC-1/TSC-2复合物的形成，从而解除了对Rheb 的抑制作用，使得mTOR被激活。活化的mTOR通过磷酸化蛋白翻译过程中的某些因子来参与多项细胞功能，其中最主要的是4EBP1和P70S6K。
在整个PI3K/Akt/mTOR信号通路中，有一条十分重要的负反馈调节剂就是10号染色体上缺失与张力蛋白同源的磷酸酶基因(phosphatase and tensin homology deleted on chromosome 10, PTEN)。PTEN是一个肿瘤抑制基因，位于人染色体10q23。它有一个蛋白酪氨酸磷酸酶结构域，在这条通路中可以将PI-3，4-P2与PI-3，4，5-P3去磷酸化，从而负调节PI3K下游AKt/mTOR信号通路的活性。 本信号转导涉及的信号分子主要包括 IRS-1，PI3K，PIP2，PIP3，PDK1，PTEN，Akt，TSC1，TSC2，Rheb，mTOR，Raptor，DEPTOR，GβL，p70S6K，ATG13，4E-BP1，HIF-1，PGC-1α，PPARγ，Sin1，PRR5，Rictor，PKCα，SGK1，PRAS40，FKBP12，Wnt，LRP，Frizzled，Gαq/o，Dvl，Erk，RSK，GSK-3，REDD1，REDD2，AMPK，LKB1，RagA/B，RagC/D等。
1PPAR信号通路：过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)是与维甲酸、类固醇和甲状腺激素受 体相关的配体激活转录因子超家族核激素受体成员。它们作 为脂肪传感器调节脂肪代谢酶的转录。PPARs由PPARα、PPARβ和PPARγ3种亚型组成。PPARα主要在脂肪酸代谢水平高的组织，如：肝、棕色脂肪、心、肾和骨骼肌表达。他通过 调控靶基因的表达而调节机体许多生理功能包括能量 代谢、生长发育等。另外，他还通过调节脂质代谢的生物感受器而调节细胞生长、分化与凋亡。PPARa同时也是一种磷酸化蛋白，他受多种磷酸化酶的调节包括丝裂原激活蛋白激酶(ERK-和 p38．MAPK)，蛋白激酶A和C(PKA，PKC)，AMPK和糖原合成酶一3(GSK3)等调控。调控PPARa 生长信号的酶报道有MAPK、PKA和GSK3。PPARβ广泛表达于各种组织，而PPARγ主 要局限表达在血和棕色脂肪，其他组织如骨骼肌和心肌有少量表达。PPAR-γ在诸如炎症、动 脉粥样硬化、胰岛素抵抗和糖代谢调节，以及肿瘤和肥胖等方面 均有着举足轻重的作用，而其众多生物学效应则是通过启动或参与的复杂信号 通路予以实现。鉴于目前人们对PPAR—γ信号通路尚不甚清，PPARs通常是通过与9-cis维 甲酸受体(RXR)结合实现其转录活性的。 2MAPK信号通路:mapk简介:丝裂原激活蛋白激酶（mitogen—activatedproteinkinase，MAPK）是广泛存在于动植物细胞中的一类丝氨酸/苏氨酸蛋 白激酶。作用主要是将细胞外刺激信号转导至细胞及其核内，并引起细胞的生物化学反 应（增殖、分化、凋亡、应激等）。 MAPKs家族的亚族:ERKs（extracellularsignalregulatedkinase) ：包括 ERK1、ERK2。生长因子、细胞因子或激素激活此通路，介导细胞增殖、分化。 JNKs(c-JunN-terminalkinase)包括JNK1、JNK2、JNK3。此亚族成员能使Jun转录因子N末 端的两个氨基酸磷酸化而失活，因此称为JunN末端激酶(JNKs)。物理、化学的因素引起的 细胞外环境变化以及致炎细胞因子调节此通 路。 P38MAPKs：丝氨酸/络氨酸激酶，包括p38α、p38β、p38γ、p38δ。p38MAPK参与多种细胞内信息传递过程,能对多种细胞外刺激发生反应,可磷酸化 其它细胞质蛋白,并能从胞浆移位至细胞核而调节转录因子的活性来改变基因的表达水平,从而 介导细胞生长、发育、分化及死亡的全过程。 ERK5:是一种非典型的MAPK通路，也叫大MAPK通路，只有一个成员。它可 被各种刺激因素激活。不仅可以通过磷酸化作用使底物活化，并且通过C端的物理性结合作用 激活底物。 3ERBB信号途径:ErbB蛋白属于跨膜酪氨酸激酶的EGF受体家族成员。ErbB的命名来源于在禽 红白血病B(v-Erb-B)发现的EGF受体的突变体,因而EGF
参与细胞信号转导通路的蛋白简写及全拼 4E-BP eIF4E binding protein Abl Ableson protein tyrosine kinase ACTR A histone acetyltransferase AIF Programmed cell death protein 8 ANT Adenine nucleotide translocation channel Apaf-1 Apoptotic protease activating factor 1 APP beta-Amyloid precursor protein APPs Acute phase proteins ASIP Agouti switch protein ASK Apoptosis signal-regulating kinase (e.g., ASK1) ATF-2 Activating transcription factor 2 ATM Ataxia telangiectasia?mutated protein kinase ATR ATM and Rad3?related protein kinase Bam32 B-cell adaptor molecule 32 kDa BCAP B-cell adaptor for PI3K Bcl-10 B-cell leukemia 10 protein Bfl-1 Bcl-2-related protein A1 Bid A BH3 domain?only death agonist protein Bimp1 B-lymphocyte-induced maturation protein 1 BLNK B-cell linker protein BRCA Breast cancer growth suppressor protein Btk Brutonís tyrosine kinase C3G Guanine nucleotide?releasing factor 2 CAD Caspase-activated deoxyribonuclease Cam Calmodulin CaMK Calcium/calmodulin-dependent kinase CAP c-Cbl-associated protein Cas p130CAS, Crk-associated substrate Caspase Cysteine proteases with aspartate specificity CBL Cellular homologue of the v-Cbl oncogene CBP CREB binding protein CD19 B-lymphocyte antigen CD19 CD22 B-cell receptor CD22 CD40 B-cell surface antigen CD40 CD45 Leukocyte common antigen, a phospho-tyrosine phosphatase CD5 Lymphocyte antigen CD5 cdc2 Cell division cycle protein 2, CDK1 cdc34 Cell division cycle protein 34, a ubiquitin conjugating (E2) enzyme cdc42 Cell division cycle protein 42, a G-protein CDK Cyclin-dependent kinase Chk Checkpoint kinase CHOP C/EBP homologous protein 10
常见的几种信号通路 1 JAK-STAT信号通路 1) JAK与STAT蛋白 JAK-STAT信号通路是近年来发现的一条由细胞因子刺激的信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。与其它信号通路相比，这条信号通路的传递过程相对简单，它主要由三个成分组成，即酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶JAK 和转录因子STAT。 (1) 酪氨酸激酶相关受体（tyrosine kinase associated receptor） 许多细胞因子和生长因子通过JAK-STAT信号通路来传导信号，这包括白介素2?7（IL-2?7）、GM-CSF（粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子）、GH（生长激素）、EGF（表皮生长因子）、PDGF （血小板衍生因子）以及IFN（干扰素）等等。这些细胞因子和生长因子在细胞膜上有相应的受体。这些受体的共同特点是受体本身不具有激酶活性，但胞内段具有酪氨酸激酶JAK的结合位点。受体与配体结合后，通过与之相结合的JAK的活化，来磷酸化各种靶蛋白的酪氨酸残基以实现信号从胞外到胞内的转递。 (2) 酪氨酸激酶JAK（Janus kinase） 很多酪氨酸激酶都是细胞膜受体，它们统称为酪氨酸激酶受体（receptor tyrosine kinase, RTK），而JAK却是一类非跨膜型的酪氨酸激酶。JAK是英文Janus kinase 的缩写，Janus在罗马神话中是掌管开始和终结的两面神。之所以称为两面神激酶，是因为JAK既能磷酸化与其相结合的细胞因子受体，又能磷酸化多个含特定SH2结构域的信号分子。JAK蛋白家族共包括4个成员：JAK1、JAK2、JAK3以及Tyk2，它们在结构上有7个JAK同源结构域（JAK homology domain, JH），其中JH1结构域为激酶区、JH2结构域是“假”激酶区、JH6和JH7是受体结合区域。 (3) 转录因子STAT（signal transducer and activator of transcription）STAT被称为“信号转导子和转录激活子”。顾名思义，STAT在信号转导和转录激活上发挥了关键性的作用。目前已发现STAT家族的六个成员，即STAT1-STAT6。STAT蛋白在结构上可分为以下几个功能区段：N-端保守序列、DNA结合区、SH3结构域、SH2结构域及C-端的转录激活区。其中，序列上最保守和功能上最重要的区段是SH2结构域，它具有与酪氨酸激酶Src 的SH2结构域完全相同的核心序列“GTFLLRFSS”。 2) JAK-STAT信号通路
受体 定义原 理 分 类 类 型 一类 存在于胞膜或胞内的特殊蛋白质，能特异性识别并结合胞外信号分子进而激活胞内一系列生物识 别 和 结 合 配 体 ， 触 发 整 个 信 号 传 导 过 程 膜 受 体 离 子 通 道 型 受 体 组成作用原理 家 族 特点位置及组成代表由多个亚 基组成的 多聚体， 每个亚基 具有2、4、 5个跨膜 域，亚基 在胞膜上 组装成环 状、中间 可通过离 子的孔道 有受体与离子通道耦 连的特点：离子通道 型受体与配体结合， 离子通道在数毫秒内 打开，在胞内形成离 子流和电效应，导致 膜电位变化信息转导 反应是一种快速反 应，组要在神经系统 突触反应中起控制作 用 Ⅰ 型 受 体 超 家 族 通过其 胞外区 域与配 体结合 常存在于神经元和神经肌肉 接头处，有α2、β、γ、δ 五个亚基（40~58kD，各含4~5 个长度不同的跨膜区域，第二 跨膜区共同构成Na+通道内 壁） 烟碱型 乙酰胆 碱受体 nAchR 结合位点位于α亚基的N末 端区域，每个亚基的胞外区域 有糖基化位点，其中3个亚基 的胞外段所共有的一组氨基 酸在确定通道对离子选择性 作用起重要作用 乙酰胆 碱 AchR Ⅱ型及Ⅲ 型受体超 家族 组成受体的亚基均有6 个跨膜区域，其中有两 个跨膜区域的氨基酸 组成具有高度同源性 受体与配体的结合部 位在细胞膜 光受体、嗅神经 受体（Ⅱ型）肌 浆网膜上的Ca+ 通道（Ⅲ型）G组成构造G蛋白作用机理 细胞外信号（第一信使） 定义原理分类原 因 类型合成部位代表细胞作用特点 由细胞分泌的、能够调节机体功能的一大类生物活性物质，是细胞通讯的信号 一级结 构或空 间构象 中携带 某些信 息，与位 于细胞 膜或胞 浆内特 定受体 结合 胞外信 号的特 点和作 用方式 激素内分泌细胞 胰岛素，甲状腺素，肾 上腺素 距离远，范围大，持 续时间长 神经递 质 神经元的突触 前膜终端 乙酰胆碱，去甲肾上腺 素 作用时间和作用距 离短 局部化 学介质 某些细胞 生长因子，前列腺素， 一氧化氮 不进入血液，通过细 胞外液的介导作用 于靶细胞与受体 结合后 细胞所 产生的 效应 激动剂 Ⅰ型激动剂产生的细胞效应与内源性配体相当或更强 Ⅱ型激动剂增强内源性配体对细胞的作用 拮抗剂 Ⅰ型拮抗剂阻断或减弱内源性配体对细胞的效应 Ⅱ型拮抗剂阻断或减弱内源性配体对细胞的效应
细胞信号转导途径研究方法 一、蛋白质表达水平和细胞内定位研究 1、信号蛋白分子表达水平及分子量检测: Western blot analysis. 蛋白质印迹法是将蛋白质混合样品经SDS-PAGE后,分离为不同条带，其中含有能与特异性抗体(或McAb)相应的待检测的蛋白质(抗原蛋白)，将PAGE胶上的蛋白条带转移到NC 膜上此过程称为blotting，以利于随后的检测能够的进行，随后,将NC膜与抗血清一起孵育，使第一抗体与待检的抗原决定簇结合(特异大蛋白条带)，再与酶标的第二抗体反应,即检测样品的待测抗原并可对其定量。 基本流程： 检测示意图： 2、免疫荧光技术Immunofluorescence （IF） 免疫荧光技术是根据抗原抗体反应的原理，先将已知的抗原或抗体标记上荧光素制成荧光标记物，再用这种荧光抗体（或抗原）作为分子探针检查细胞或组织内的相应抗原（或抗体）。在细胞或组织中形成的抗原抗体复合物上含有荧光素，利用荧光显微镜观察标本，
荧光素受激发光的照射而发出明亮的荧光（黄绿色或桔红色），可以看见荧光所在的细胞或组织，从而确定抗原或抗体的性质、定位，以及利用定量技术测定含量。 采用流式细胞免疫荧光技术（FCM）可从单细胞水平检测不同细胞亚群中的蛋白质分子，用两种不同的荧光素分别标记抗不同蛋白质分子的抗体，可在同一细胞内同时检测两种不同的分子（Double IF），也可用多参数流式细胞术对胞内多种分子进行检测。 二、蛋白质与蛋白质相互作用的研究技术 1、免疫共沉淀（Co- Immunoprecipitation, Co-IP） Co-IP是利用抗原蛋白质和抗体的特异性结合以及细菌蛋白质的“protein A”能特异性地结合到免疫球蛋白的FC片段的现象而开发出来的方法。目前多用精制的protein A预先结合固化在agarose的beads上，使之与含有抗原的溶液及抗体反应后，beads上的prorein A 就能吸附抗原抗体达到沉淀抗原的目的。 当细胞在非变性条件下被裂解时，完整细胞内存在的许多蛋白质－蛋白质间的相互作用被保留了下来。如果用蛋白质X的抗体免疫沉淀X，那么与X在体内结合的蛋白质Y也能沉淀下来。进一步进行Western Blot和质谱分析。这种方法常用于测定两种目标蛋白质是否在体内结合，也可用于确定一种特定蛋白质的新的作用搭档。缺点：可能检测不到低亲和力和瞬间的蛋白质－蛋白质相互作用。 2、G ST pull-down assay GST pull-down assay是将谷胱甘肽巯基转移酶（GST）融合蛋白（标记蛋白或者饵蛋白，GST, His6, Flag, biotin …）作为探针，与溶液中的特异性搭档蛋白(test protein或者prey被扑获蛋白)结合，然后根据谷胱甘肽琼脂糖球珠能够沉淀GST融合蛋白的能力来确定相互作用的蛋白。一般在发现抗体干扰蛋白质－蛋白质之间的相互作用时，可以启用GST沉降技术。该方法只是用于确定体外的相互作用。 示意图：
最新细胞各种信号通路《Cell》 SnapShots are handy reference guides, carefully designed to highlight the key information on a particular topic on one page. SnapShots present up-to-date tables of nomenclature and glossaries, full signaling pathways, and schematic diagrams of cellular processes.Snapshots in red are FREE[/B]. Actin Regulators I[/url] Actin Regulators II[/url]
Antibiotic Inhibition of Protein Synthesis I[/url] Antibiotic Inhibition of Protein Synthesis II[/url] ENHANCED[/url]
Auxin Signaling and Transport Bacterial Appendages I Bacterial Appendages II B7/CD28 Costimulation
BCL-2 Proteins Ca2+-Calcineurin-NF A T Signaling
Ca2+-Dependent Transcription in Neurons Cell-Cycle Regulators I
第九章细胞信号转导 细胞通讯：一个信号产生细胞发出的信息通过介质（又称配体）传递到另一个靶细胞并与其相应的受体相互作用，然后通过信号转导产生靶细胞内一系列的生理生化变化，最终表现为靶细胞整体的生物学效应。 信号传导：是指信号分子从合成的细胞中释放出来，然后进行传递。信号传导强调信号的产生、分泌与传送。 信号转导：是指信号的识别、转移与转换，包括配体与受体的结合、第二信使的产生及其后的级联反应等。信号转导强调信号的接收与接收后信号转换的方式与结果。 受体：是一类能够结合细胞外特异性信号分子并启动细胞反应的蛋白质。 第二信使：细胞外信号分子不能进入细胞，它作用于细胞表面受体，经信号转导，在细胞内产生非蛋白类小分子，这种细胞内信号分子称为第二信使。 分子开关：细胞信号传递级联中，具有关闭和开启信号传递功能的分子。 信号通路：细胞接受外界信号，通过一整套特定机制，将胞外信号转化为胞内信号，最终调节特定基因表达，引起细胞的应答反应，这种反应系列称为细胞信号通路。 G蛋白偶联受体：指配体-受体复合物与靶细胞的作用是要通过与G蛋白的偶联，在细胞内产生第二信使，从而将细胞外信号跨膜传递到胞内影响细胞行为的受体。 cAMP信号通路：细胞外信号与细胞相应受体结合，导致细胞内第二信使cAMP 水平的变化而引起细胞反应的信号通路。 （磷脂酰肌醇信号通路）双信使系统：胞外信号分子与细胞表面G蛋白偶联受体结合，激活膜上的磷脂激酶C，使质膜上的PIP2分解成IP3和DAG两个第二信使，将胞外信号转导为胞内信号，两个第二信使分别激活两种不同的信号通路，即IP3-Ca2+和DAG-PKC途径，实现对胞外信号的应答，因此将这种信号通路称为“双信使系统”。 钙调蛋白：真核细胞中普遍存在的Ca2+应答蛋白。 Ras蛋白：Ras基因的产物，分布于质膜胞质侧，结合GTP时为活化状态，结合GDP时失活状态，因此Ras蛋白属于GTP结合蛋白，具有GTP酶活性，具有分子开关的作用。