经导管射频消融法去肾动脉交感神经治疗顽固性高血压

18●专家论坛●《中国医学前沿杂志（电子版）》2012年第4卷第2期

通讯作者：卢成志 Email：lucz8@126.com经导管射频消融法去肾动脉交感神经治疗顽固性高血压

卢成志，赵斌，王丽，罗迪（天津市第一中心医院 心血管病中心，天津 300192）1 顽固性高血压的概念及流行病学特点高血压病由于其高发病率以及无有效的治疗方法，已日益引起公众对健康问题的担心。据估计约有1/3的美国成年人患有此病，并且目前其流行率在全球（特别在发展中国家）仍在持续攀升[1,2]。随着生活方式的改变和生活水平的提高，我国高血压的患病数逐年增长，2007年中国心血管病报告指出：我国目前高血压患者至少有2亿人，美国心脏协会（American Heart Association，AHA）于2008年发表科学声明，将顽固性高血压定义为[3]：经过生活方式的改变，同时服用3种不同作用机制的降压药物（其中1种为利尿剂），或至少需要4种药物才能将收缩压和舒张压控制在目标水平[＜140/90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）]。虽然目前有关顽固性高血压的患病率尚无精确统计，但多项临床研究显示该类患者占高血压患者的20%～30%，按照这一比例估计，我国有将近5000万顽固性高血压患者。我国2003年第3次国家卫生服务调查显示，我国高血压的直接疾病负担201.5亿元人民币，由高血压造成冠心病和脑卒中的直接经济负担达190.8亿元人民币，两病合计直接疾病负担达47.7%。可见，高血压病不仅发病率高，而且由此造成的疾病负担也很高。高血压对人体的危害巨大，它是脑卒中、冠心病、心力衰竭、脉管疾病和肾功能衰竭的主要危险因素。心脑血管病的发生和死亡一半以上与高血压有关。2 目前关于顽固性高血压的药物治疗目前临床上最常用的降压药物有五大类：血管紧张素转化酶抑制剂；血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂；β受体阻滞剂；钙通道阻滞剂（又分为二氢吡啶类、苯烷胺类和硫氮类三类）；利尿剂（又分成噻嗪类、袢利尿剂、保钾利尿剂和磺胺类四类）。另外，α受体阻滞剂、血管扩张剂和一些复方制剂（包括西药复方、中成药复方）也常被应用于临床。降压药物发展已经超过50年，但是这种发展是缓慢的，在顽固性高血压的治疗人群中，这些药物的作用不佳，患者需要同时服用3种不同作用机制的降压药物（其中1种为利尿剂），或至少需要4种药物才能将收缩压和舒张压控制在目标水平（＜140/90 mm Hg）。过多的药物服用在一定程度上增加的患者的经济负担，同时也在一定程度上增加药物的不良反应，因此对于顽固性高血压的治疗需要一种全新的治疗方式。3 肾脏交感神经支配与高血压的病理生理肾脏主要是通过交感神经自主控制，以及网状神经节后神经元调节。交感神经通过肾循环，肾脏的泌尿功能以及肾脏的内分泌功能来调节水和电解质的转运，从而对血压起到重要的调节作用。高血压的形成就是因为这种交感神经网络过度激活，伴随着高水平的肾去甲肾上腺素溢出进入血液循环，全身交感神经激活，可能通过传出感觉神经调节[4,5]。肾脏过度交感神经冲动发放可以提高肾素释放和肾小管钠重吸收，另外可降低肾血流量[6,7]。肾脏交感神经上起自第10胸椎，下至第一19 ●专家论坛 ●《中国医学前沿杂志（电子版）》2012年第4卷第2期

腰椎，随肾动脉进入肾脏，主要分布于肾血管外膜。在20世纪上半叶，肾脏神经分布认为只存在肾脏血管上，并且发挥很少的功能。然而随后的研究，显示去甲肾上腺素能肾交感神经末梢与肾小管上皮细胞基底膜联系密切，这个发现引发了对于肾脏的神经支配以及临床应用的思考。肾脏交感神经在较高的频率和梯度效应逐步刺激时，可以激发神经效应器。当给予较低频率刺激时，近球细胞交感神经只加速肾素分泌。给予稍高的频率刺激时，效应还包括通过激活肾小管上皮细胞激活交感神经降低尿钠排泄，特别是近曲小管和Henle循环的升支。最终，在高频率的刺激下，通过肾阻力血管的血管平滑肌收缩和肾小球前微血管收缩，可使肾血流量和肾小球滤过率降低，亦可引起肾素释放，降低尿钠排泄。因此，肾脏神经支配早在肾脏血流动力学显示（动脉压、肾小球滤过率、肾血流量）前改变。如果肾脏交感神经刺激足够引发肾脏血流动力学改变，那么同样可以激发肾素分泌和抗利尿激素。交感神经的兴奋程度与患者的血压水平呈正相关。其中肾脏交感神经系统，特别最靠近肾动脉壁的肾交感传出和传入神经对于诱发和保持系统性高血压起着决定性作用。交感神经的过度兴奋在一定程度上促进了血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的激活，在高血压的形成机制中，RAAS系统是人体经典的循环调节系统，在血压调节起着至关重要的作用，通过对心脏、血管、肾脏的调节维持机体水、电解质及血压的平衡，是人类生理功能的一个重要调节机制。其中血管紧张素Ⅱ用的关键因子，它在RAAS、血管重塑、高血压之间起关键调控作用[8]。血管紧张素Ⅱ的主要生物学功能包括参与血管紧张性和醛固酮分泌调节、促进核酸合成、调控某些基因表达，刺激血管增殖肥厚等重要生物学功能[9]。此外血管紧张素Ⅱ还可能通过结缔组织生长因子等生长因子、炎症因子的表达刺激胶原纤维增生以及细胞外基质沉积，加速血管平滑肌的生长发育，促进血管重塑的形成[10]。4 去交感神经治疗高血压的发展史在有效药物治疗之前，顽固性高血压是一种5年内致死率几乎100%的恶性疾病。因此临床医师们一直在研究一种有效地非药物治疗手段。因为交感神经与高血压的关系已经逐渐被大家认可，肾脏传入和传出神经参与了高血压的病理生理过程，因此交感神经去除术就被视为治疗高血压的一种方法，希望通过控制交感神经系统来调节高血压。许多动物模型的实验都已经证明阻断肾交感神经不但能够使血压下降，并且对交感神经过度激活的慢性器官特异性疾病产生影响[11]。实验还证明阻断肾交感神经能改善左心室肥厚和胰岛素抵抗，而后者则可能减少主要心血管事件的发生，如脑卒中和心肌梗死。Boer等[12]为研究肾神经在自发性高血压大鼠中肾钠吸收和排泄的作用，观察了肾去神经术后自发性高血压大鼠尿钠排泄的变化，结果发现肾去神经术后可消除自发性高血压大鼠的尿钠排泄下降。McBryde等[13]则发现双侧肾交感神经切除后可延缓血管紧张素Ⅱ诱导的新西兰大白兔高血压的发生，但不能阻止高血压的发展。Evans等[14]发现急性肾去神经不改变肾血流动力学或肾排泄功能，但能降低肾素活性溢出。Grisk等[15]研究发现自发性高血压大鼠进行新生鼠去交感神经肾移植术后对大鼠肾功能有慢性改变，并导致平均动脉压下降。长期一侧肾去神经是研究肾交感神经对肾功能调节作用的一种好的方法，但这种方法会否造成肾对儿茶酚胺的高反应则成为人们的困惑。Ramchandra等[16]的研究指出和急性肾去神经或非去神经肾相比，实验兔长期一侧肾去神经并不会增加肾对儿茶酚胺的反应。为研究慢性去神经对肾血管结构和功能的影响，Shweta等[17]对6周龄自发性高血压大鼠进行了一侧肾去神经术，结果发现一侧肾去神经对高血压的发展没有明显的影响，仅可造成小叶间动脉腔的狭窄，对小叶间动脉和弓状动脉壁没有影响，而且对出球动脉和入球动脉腔直径也没有影响，作者得出结论：虽然双侧肾去神经可延缓自发性高血压鼠的高血压的发展，但一侧肾去神经则不能，这提示一侧完整肾足可驱动自发性高血压鼠高血压的发展。Jacob等[18]的研究指出虽然肾20●专家论坛●《中国医学前沿杂志（电子版）》2012年第4卷第2期

交感神经在高血压发展中有很重要的作用，但其他因素的影响也不可忽略。1941年，Grimson等[19]就开始尝试腰、腹交感神经节切除术治疗顽固性高血压，取得了一定的效果，随后陆续开展了多种交感神经节切除术式[20]。许多动物实验研究认为肾脏去神经法在各种类型动物的降压效果。肾传入神经作为感受器可以探知肾脏损伤并且刺激脑内的交感神经中枢，从而增加交感神经系统的活性进而升高血压。对于有一些肾脏损伤的模型（如肾组织5/6切除术后，局部注射苯酚，IKIC高血压模型），肾传入神经阻断法（脊神经背根切断术）可以抑制预防血压的升高[21,22]。在20世纪50年代和60年代，内脏交感神经切除术被应用于伴随有慢性肾脏病的高血压患者，有三分之一的患者从中获益，然而内脏交感神经切除术虽然在降低患者血压方面取得了满意的疗效，但长期随访却发现：简单的交感神经节切除术的病死率和术后发病率均较高，并伴有严重而顽固的长期并发症，包括肠道、膀胱、勃起等功能障碍、严重的体位性低血压、体位性心动过速、心悸、胸导管损伤及肺膨胀功能不全等[23,24]。5 肾脏交感神经去除术在当前的研究与应用由于完全肾脏交感神经切除术会产生一些严重的不良后果，因此需要一种新型的手术方式的出现，经皮肾动脉射频消融治疗高血压（renal sympathetic denervation，RSD）的出现给临床医生带来了惊喜。2009年Krum等[25]在德国、波兰、澳大利亚的5个中心通过经皮肾动脉去交感神经术治疗45例难治性高血压45例患者（血压≥160 mm Hg，或≥150 mm Hg合并2型糖尿病并且已经使用有3种或更多的降压药物）,平均年龄58岁，诊室血压177/101 mm Hg，估算的肾小球滤过率（eGFR）81 ml/（min•1.73m2），心率72次/分，患者平均使用5种降压药，消融导管经皮进入肾动脉，消融时间2分钟，功率8 W，纵向及环行肾动脉6个点。45例患者中43例无并发症，1例出现肾动脉夹层（经肾动脉支架处理后治愈），1例在股动脉导管插入处出现假性动脉瘤，经处理后均无后遗症。肾交感神经射频消融后第1个月血压下降14/10 mm Hg，第3个月下降21/10 mm Hg，以后第6、9、12个月下降22/11、24/11、27/17 mm Hg。肾小球滤过率及心率无变化，10例在第6个月后血压保持下降22/12 mm Hg，治疗后去甲肾上腺素释放量平均降低47%，提示肾的交感神经活性下降。该方法通过射频消融术切断肾脏交感神经，且不影响其他腹部、骨盆或下肢神经支配，达到了在降压的同时避免严重并发症的目的。Krum教授报道了经导管肾脏交感神经射频消融术治疗顽固性高血压的新方法。这种创新性的技术实际上基于三点理论[26,27]：第一点理论首先肯定了肾脏在对心血管活动的调控和保持血压动态平衡一样均具有核心作用，大量研究均表明肾脏在参与心血管活动中起着至少两方面的作用，首先产生和释放血管收缩物质血管紧张素Ⅱ，另外调节体内水钠平衡，交感神经因素通过直接和间接机制在控制肾素释放和水钠平衡发挥关键作用。第二点理论基于肾脏交感神经包括传入神经和传出神经，二者与血压动态平衡密切相关。事实上，传出神经调节肾脏血管阻力、肾血流量和肾素的释放，肾脏传出神经受颈动脉窦刺激，也参与了大部分下丘脑神经中枢的活动。经导管肾脏交感神经射频消融术依赖的另外一点理论在于不论哪种原发性高血压（例如收缩性高血压、白大衣高血压、青少年高血压等），都通过升高不同肾上腺素能标记物显著地激活交感神经，意味着高血压患者中不同器官的交感神经都不同程度被激活。因此阻断肾脏传出神经可以中断肾上腺素神经系统、肾素-血管紧张素轴和血压升高的恶性循环，从而在理论上支持该新技术的可行性。需要注意的是，术后血压降低水平并无恢复，表明消融的神经纤维没有恢复功能或再生。这些结果说明了该操作显示出持久的抗高血压作用。肾脏交感传出神经的再生和心脏移植模型都提出了血压水平是否能维持的问题，然而，这种再生是否起着正常的功能作用目前还不清楚，需要更多的研究来探索。相反，肾传入神经纤维是否具有再生可能目前也不清楚[28]，但有可能在血