细菌性脑膜炎治疗指南

WORD格式 可编辑 专业知识 整理分享 细菌性脑膜炎治疗指南 ——美国感染性疾病协会（IDSA）制订，2004年发表 细菌性脑膜炎患者辅以地塞米松治疗有何意义？ 某些怀疑或证实细菌性脑膜炎的患者，应考虑辅以地塞米松治疗。其早期依据来源于动物感染模型，试验表明细菌性脑膜炎发病过程中，蛛网膜下腔的炎症反应是导致损伤和死亡的主要因素。炎症反应的减弱可有效改善细菌性脑膜炎患者病理生理学改变，例如通过炎症细胞因子介导的脑水肿、颅内压升高、脑血流减少、脑血管炎以及神经损害等。 在这些试验基础上，开展了许多临床试验来评估细菌性脑膜炎患者辅以地塞米松治疗的有效性。试验在以下几方面存在差异：1.不是所有试验都有安慰剂对照；2.应用了不同的抗菌药（有些不适用于治疗细菌性脑膜炎）；3.地塞米松与第一剂抗菌药给药间隔不同；4.患者病情的严重程度不同。为慎重起见，根据患者年龄对这些资料进行分析。 新生儿 仅1篇已发表的试验评估了地塞米松对新生儿细菌性脑膜炎的作用。这个随机的（但不是安慰剂对照的）试验对象是52例足月新生儿，在应用第一剂抗菌药物前10～15分钟给予地塞米松。治疗组死亡率为22%，对照组为28%（P=0.87）。在以后的2年随访检查中，地塞米松治疗组出现中枢后遗症为30%，对照组为39%。这项研究规模小且说服力不足。目前，新生儿细菌性脑膜炎是否应用地塞米松的资料尚不充分。（C-Ⅰ） 婴幼儿 评估地塞米松治疗婴幼儿细菌性脑膜炎疗效的临床试验有15篇发表。其中3篇是回顾性研究。其余的为随机前瞻性实验，除1例外都是安慰剂对照的。 一项应用META分析法的临床研究分析了1988～1996年间发表的研究文章，研究认为，在抗菌治疗开始前或同时给予地塞米松（0.15mg/kg，q6h，2～4d），对小儿b型流感嗜血杆菌脑膜炎有肯定疗效，对小儿肺炎链球菌脑膜炎可能有效。突出疗效是保护患者的听力。b型流感嗜血杆菌引起的脑膜炎，应用地塞米松可明显减少听力损害。而对于肺炎链球菌脑膜炎，地塞米松早期应用仅提示可一定程度上预防听力严重丧失。 继这一研究后，又有两项补充研究结果被发表。一篇为回顾性研究，研究对象为肺炎链球菌脑膜炎幼儿患者，结果显示地塞米松组中、重度听力丧失发生率较对照组高，发生率分别为46%、23%，其他神经功能损伤者亦较对照组多，发生率分别为55%、33%。但是，地塞米松组中较多患者需要行气管插管和机械通气，而且开始治疗时CSF葡萄糖浓度较对照组低。此外，文献没有提供和比较两组患儿抗菌药物的详细资料，地塞米松应用时间也比其他研究晚一些（如，在第1剂抗菌药应用后60分钟内给予地塞米松）。因此，在诸多因素影响下，疗效不如预期理想。在马拉维进行的一项随机对照双盲试验中，试验组和对照组患儿总死亡率（31%对31%，P=0.93）和远期后遗症发生率（28%对28%，P=0.97）无显著差异。但是，两组患儿都有与营养不良及爱滋病有关的严重疾病，且不能及时就医，导致死亡率和远期后遗症发生率均高。地塞米松不能逆转已经发生的中枢神经系统损害，例如就诊时即已表现出来的脑水肿、颅内压升高、神经损伤等。1/3患儿入院前即接受了抗菌治疗，超过30%患儿因临床效果不好或清除细菌慢而选用了二线抗菌药。 尽管已发表的试验结果各不相同，笔者强烈建议B型流感嗜血杆菌脑膜炎患儿应用地塞米松（A-Ⅰ）。地塞米松应在给抗菌药前10～20分钟应用，或者至少同时应用，用量为0.15mg/kg，q6h，2～4d。对已应用抗菌药的患儿则不必给予地塞米松，因为此时用药未必能改善预后（A-1）。肺炎球菌脑膜炎患儿，是否使用地塞米松尚有争议。美国儿科学会感染疾病委员会2003发表的报告中关于肺炎链球菌脑膜炎使用皮质类固醇是这样说的：“6周以上的患儿，权衡利弊后可以考虑使用地塞米松。专家对肺炎球菌脑膜炎使用皮质类固醇意见不同，能证明患儿受益的资料尚不充分。”自从推荐使用7-价肺炎链球菌结合疫苗后， WORD格式 可编辑 专业知识 整理分享 发生肺炎球菌脑膜炎的儿童显著减少，在美国开展的进一步随机试验也未必能最终确定地塞米松的效用。 成人 已有5项关于成人使用地塞米松效果的实验发表。其中3项是随机的、安慰剂对照的，1项是随机但无安慰剂对照，1项为开放性研究。其中4项实验结果不能使人信服，因此不能据此制定推荐成人使用地塞米松方法。然而，最近发表的一项回顾性的、随机的、安慰剂对照的、双盲的、多中心的实验提供了成人细菌性脑膜炎患者应用地塞米松的重要数据。总计301例成年患者（年龄≥17）随机接受地塞松（10mg，q6h，4d）或安慰剂，在第1次抗菌药应用前15～20分钟给予。8周后，地塞米松组后遗症（15%对25%，P=0.03）和死亡（7%对15%，P=0.04）的百分率显著较低。肺炎球菌脑膜炎患者中，使用地塞米松的患者受益是明显的，后遗症（26%对52%，P=0.006）和死亡（14%对34%，P=0.02）的百分率较低。其它致病菌的脑膜炎亚群则没有这种情况，而且病例数也很少。在所有患者中，地塞米松在按格拉斯评分为中至重度疾病患者中显示有更大益处。 在以上资料基础上，我们推荐怀疑或证实有肺炎球菌脑膜炎的成年患者应使用地塞米松（0.15mg/kg，q6h，2～4d，在抗菌药第1次给药前10～20分钟用药，或者至少同时应用）（A-1）。一些专家仅推荐中、重度患者（格拉斯评分≤11）使用地塞米松。然而，我们认为怀疑或已证实为肺炎球菌脑膜炎的成年患者都应在开始治疗时给予地塞米松，因为对疾病的评估会延误适当治疗的时机。当CSF革兰染色显示有革兰阳性链球菌，或血或CSF的细菌培养结果为肺炎球菌时，才继续应用地塞米松。已接受抗菌治疗的成年患者则不必再用地塞米松，因为此时应用地塞米松未必改善预后。其它致病菌引起的脑膜炎是否使用地塞米松的资料尚不充分。有些权威建议所有成年患者均在开始治疗时使用地塞米松，原因是脑膜炎致病菌总是不能及时确定。 肺炎球菌脑膜炎 尽管临床实验已证实成人和儿童细菌性脑膜炎使用地塞米松均有益，人们越来越关心的是，如果是对青霉素或头孢菌素高度耐药的肺炎链球菌引起的脑膜炎，应用地塞米松是否有害？这些患者需要用万古霉素治疗，而地塞米松减轻炎症反应的同时会减少万古霉素穿透CSF的量，延误CSF中细菌的清除。这一发现已经在耐药肺炎链球菌脑膜炎动物模型中观察到了，加大万古霉素用量可抵消皮质类固醇减少万古霉素穿透CSF的作用。在一项小规模的对细菌性脑膜炎患儿的研究中，与既往试验数据相比，使用地塞米松未减少万古霉素CSF浓度。这项实验并未观察耐药致病菌应用地塞米松后预后如何。在上面引用的成人研究中，108例CSF中培养出肺炎链球菌的患者只有72%进行了体外药敏实验，均对青霉素敏感，这在美国和世界其它国家是不常见的。如果能评估地塞米松对高度耐药的肺炎链球菌脑膜炎的作用是最理想的，但作为临床实验找到足够的病例是困难的，以后几年这个问题未必能有确切的答案。我们推荐所有肺炎链球菌脑膜炎患者均使用地塞米松，即便是以后发现致病菌对青霉素和头孢菌素高度耐药（B-Ⅲ）。确定地塞米松是否与不良预后有关，关键在于细心观察和随访。关于耐药肺炎链球菌引起的脑膜炎的预后，个案报道可帮助确定地塞米松是否有害。此外，怀疑肺炎链球菌脑膜炎的患者应用了地塞米松，在等待细菌培养和药敏结果时，可经验应用万古霉素联合三代头孢再联用利福平（B-Ⅲ）。 当细菌性脑膜炎致病菌确定后，应选用哪些针对性抗菌药？ 当得到细菌培养和药敏结果后，抗菌治疗应适当修订。我们根据致病微生物推荐的选药品种见表5，婴儿、儿童及成人抗菌药物推荐剂量见表6。细菌性脑膜炎患者应用针对性抗菌药物治疗没有安慰剂对照实验。青霉素和磺胺曾是标准治疗药物，但是随着细菌对这些药物的广泛耐药，需要考察新的药物。针对性抗菌药物的选择应在体外药敏结果及脑膜炎症时进入CSF的量（不论是动物实验模型还是从患者身上收集的资料）的基础上确定。临床试验经常把新药同那些曾被定为标准治疗的药物做比较，虽然这些所谓的标准治疗并未在患者中开展广泛研究。下面将回顾这些抗菌药物，评估它们在治疗细菌性脑膜炎中的作用并提出我们的 WORD格式 可编辑 专业知识 整理分享 建议。 头孢菌素类 三代头孢菌素可有效治疗细菌性脑膜。B型流感嗜血杆菌脑膜炎患者中，产β内酰胺酶菌株的出现和对氯霉素耐药的加重，在等待体外药敏试验结果时，推荐使用三代头孢菌素作为流感嗜血杆菌脑膜炎的经验治疗药物。临床试验中发现，三代头孢比氯霉素和头孢呋辛疗效更好，并推荐用于治疗儿童细菌性脑膜炎（A-1）。对于肺炎球菌和脑膜炎奈瑟菌脑膜炎，如果是对青霉素不敏感的菌株（MIC≥0.1ug/ml），也推荐用三代头孢治疗。 三代头孢菌素用于治疗需氧革兰阴性杆菌（如大肠埃希菌或克雷伯菌属）引起的脑膜炎也很有效，有报道治愈率为78%～94%，与此对比的是以前的治疗方法死亡率为40%～90%，其常用药物包括氨基糖苷类，联合或不联合氯霉素。因为革兰阴性杆菌对氨基糖苷类的耐药趋势上升，尤其是住院患者，因此体外药敏实验结果是指导抗菌治疗的关键依据。头孢他啶在几项铜绿假单胞菌脑膜炎研究中显示有效（A-Ⅱ）。四代头孢菌素——头孢吡肟治疗婴幼儿和小儿脑膜炎，与头孢噻肟相比具有相同的疗效和安全性。对于肠杆菌属细菌和铜绿假单胞菌，头孢吡肟比三代头孢体外活性更强，临床用于治疗这些细菌引起的脑膜炎已取得成功，是治疗细菌性脑膜炎有效的药物。 万古霉素 有人评估过万古霉素用于治疗耐青霉素肺炎链球菌脑膜炎的疗效。一项致病菌均为对青霉素中敏的肺炎链球菌脑膜炎研究中，用万古霉素治疗后有4例失败。然而在这项研究中万古霉素的用量（15mg/kg/d）低于标准推荐用量。在此项研究中，其它14例用头孢曲松治疗者无一失败。同时应用地塞米松使炎症反应减轻，从而使万古霉素进入CSF的量减少，可能与治疗效果差有关。在这些结果的基础上，如果致病菌对其它药物敏感（如青霉素、头孢菌素等），则不推荐应用万古霉素。即使对青霉素和头孢菌素高度耐药的细菌，应用万古霉素时要联合一个三代头孢，不能单独应用万古霉素。用万古霉素治疗细菌性脑膜炎时，血浆谷浓度应维持在15～20ng/ml。如果静脉给药效果不好，可考虑使用万古霉素鞘内注射。 利福平 利福平有很好的CSF穿透性，体外对多种脑膜炎致病菌有活性，使其成为治疗细菌性脑膜炎的一个重要选择。但是，利福平单独应用时会很快产生耐药性，因此必须和其它抗菌药联合应用。目前，应用利福平治疗细菌性脑膜炎的临床资料很少，但一些权威会应用利福平联合三代头孢，±万古霉素，来治疗对青霉素或头孢菌素高度耐药的肺炎链球菌脑膜炎。只有当应用其它抗菌药临床效果不好或杀菌速度慢，而且致病菌对利福平敏感时，才联合利福平。CSF分流术后葡萄球菌感染患者可使用万古霉素联合利福平，尤其是不能拔管的患者。 碳青霉烯类 人们研究了两种碳青霉烯类药物在细菌性脑膜炎患者中的应用。亚胺培南成功治愈2例由对青霉素和头孢菌素耐药的肺炎链球菌引起的脑膜炎患者和1例不动杆菌属细菌引起的脑膜炎，但它可诱发癫痫（在一项小儿细菌性脑膜炎研究中癫痫发生率为33%），因此有人反对用他治疗细菌性脑膜炎。与亚胺培南相比，美洛培南体外抗菌谱广，并且较少引起癫痫，在小儿和成年细菌性脑膜炎患者中的应用已进行了研究。在这些研究中，美洛培南的临床效果和预后显示与头孢噻肟或头孢曲松相似，推荐可作为后者的替代药物治疗细菌性脑膜炎。美洛培南曾成功治愈对青霉素和头孢菌素高耐的肺炎链球菌脑膜炎（D-Ⅱ）。但最近一项研究发现，20株对头孢噻肟耐药的肺炎链球菌，其中4株对美洛培南中敏，13株耐药，建议不要使用本品治疗对青霉素、头孢菌素高度耐药的肺炎链球菌引起的脑膜炎。（D-Ⅱ）美洛培南可用于治疗对标准治疗药物耐药的革兰阴性杆菌脑膜炎，对于产超广谱β内酰胺酶的革兰阴性杆菌和高产β内酰胺酶的细菌（如肠杆菌属、枸橼酸杆菌属或沙雷菌属）引起的脑膜炎，最好使用包括美洛培南的联合方案。（A-Ⅲ） 氟喹诺酮类 此类药物（尤其是环丙沙星）曾成功治愈革兰阴性杆菌脑膜炎。在有限的文献资料中，这些药物仅用于多重耐药的革兰阴性杆菌脑膜炎，或者标准治疗药物无效或患者不能耐受时。新的氟喹诺酮类药（如曲伐沙星、加替沙星和莫西沙星）提高了对肺炎链球菌的体外抗菌活性，也进行了肺炎球菌脑膜炎实验动物模型研究。一项多中心、随机小儿细菌