妊娠期糖尿病早期预测标记物研究进展

・５２０・　国际妇产科学杂志２０１５年ｌ０月第４２卷第５期　Ｊ　Ｉｎｔ　Ｏｂｓｔｅｔ　Ｇｙｎｅｃｏｌ，Ｏｃｔｏｂｅｒ　２０１５，Ｖｏ１．４２，Ｎｏ．５　妊娠期糖尿病早期预测标记物研究进展　李志杰，吴跃芹　

・综述・　

【摘要】妊娠期糖尿病（ＧＤＭ）是妊娠期重要的并发症之一。ＧＤＭ对孕产妇及围生儿均有较大危害：孕妇易并发　妊娠期高血压疾病、胎膜早破、产后出血等，孕妇产后发生２型糖尿病的概率增加，胎儿巨大儿的发生率和畸形率高，新　生儿窒息和低血糖发生率高，新生儿成年后罹患代谢性疾病及肥胖的概率增高。目前临床上ＧＤＭ筛查是在孕２４　２８周　通过糖耐量实验进行的。但对于孕早期患ＧＤＭ的孕妇目前尚无很好的技术进行检测。随着ＧＤＭ患者的不断增多，早期　筛查越来越引起重视。目前已开展了关于ＧＤＭ早期预测标记物的研究，这些预测标记物主要包括超敏ｃ反应蛋白、性　激素结合球蛋白、可溶性肾素／肾素原受体、糖基化纤连蛋白和甘丙肽等，对这些标记物的基本性质及其在预测ＧＤＭ时　的效果等方面的研究进展进行综述。　【关键词】糖尿病，妊娠；生物学标记；Ｃ反应蛋白质；性激素结合球蛋白；肾素；纤连蛋白类；加兰肽　

Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ｉｎ　Ｆｉｒｓｔ－ｔｒｉｍｅｓｔｅｒ　Ｂｉｏｍａｒｋｅｒ　ｆｏｒ　Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｇｅｓｔａｔｉｏｎａｌ　Ｄｉａｂｅｔｅｓ　Ｍｅｌｌｉｔｕｓ　ＬＩ　－ｊｉｅ，ＷＵ　Ｙｕｅ１　Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆＯｂｓｔｅｔｒｉｃｓ　ａｎｄ　Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ，Ｂｅｏ＇ｉｎｇＡｅｒｏｓｐａｃｅ　Ｇｅｎｅｒａｌ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ，＆　１０００７６，Ｃｈｉｎａ　【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｇｅｓｔａｔｉｏｎａｌ　ｄｉａｂｅｔｅｓ　ｍｅｌｌｉｔｕｓ（ＧＤＭ）ｉｓ　ｏｎｅ　ｏｆｔｈｅ　ｍｏｓｔ　ｉｍｐｏｒｔａｎｔ　ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ　ｅｍｅｒｇｉｎｇ　ａｔ　ｐｒｅｇｎａｎｃｙ．Ｗｏｍｅｎ　ｄｉａｇｎｏｓｅｄ　ｗｉｔｈ　ＧＤＭ　ｉｓ　ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ　ｂｙ　ｉｎｃｒｅａｓｅｄ　ｒｉｓｋ　ｏｆ　ｖａｒｉｏｕｓ　ｆｅｔａｌ　ａｎｄ　ｍａｔｅｒｎａｌ　ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ　ｗｈｉｃｈ　ｉｎｃｌｕｄｅ　ｇｅｓｔａｔｉｏｎａｌ　ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ　ｄｉｓｅａｓｅ，ｐｒｅｍａｔｕｒｅ　ｒｕｐｔｕｒｅ　ｏｆ　ｍｅｍｂｒａｎｅｓ，ｐｏｓｔｐａｒｔｕｍ　ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ　ａｎｄ　ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ　ｔｙｐｅ　ＩＩ　ｄｉａｂｅｔｅｓ　ｍｅｌｌｉｔｕｓ　ａｆｔｅｒ　ｃｈｉｌｄｂｉｒｔｈ．Ａｔ　ｔｈｅ　ｓａｍｅ　ｔｉｍｅ，ｔｈｅ　ｂａｂｉｅｓ　ａｒｅ　ａｔ　ｈｉｇｈｅｒ　ｒｉｓｋ　ｏｆ　ｆｅｔａｌ　ｍａｃｒｏｓｏｍｉａ　ａｎｄ　ｄｅｆｏｒｍｉｔｙ，ｎｅｏｎａｔａｌ　ａｓｐｈｙｘｉａ　ａｎｄ　ｎｅｏｎａｔａｌ　ｈｙｐｏｇｌｙｃｅｍｉａ，ａｎｄ　ｓｕｆｆｅｒｉｎｇ　ｆｒｏｍ　ｍｅｔａｂｏｌｉｃ　ｄｉｓｅａｓｅｓ　ａｎｄ　ｏｂｅｓｉｔｙ　ａｆｔｅｒ　ｒｅａｃｈｉｎｇ　ａｄｕｌｔｈｏｏｄ．Ｔｈｅ　ｒｏｕｔｉｎｅ　ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ　ｆｏｒ　ＧＤＭ　ｂｅｇｉｎｓ　ａｔ　２４－２８　ｗｅｅｋｓ　ｗｉｔｈ　ａ　ｇｌｕｃｏｓｅ　ｃｈａｌｌｅｎｇｅ　ｔｅｓｔ．Ｂｕｔ　ａ　ｔｅｓｔ　ｍｅｔｈｏｄ　ｆｏｒ　ＧＤＭ　ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ　ａｔ　ｔｈｅ　ｆｉｒｓｔ－ｔｒｉｍｅｓｔｅｒ　ｉｓ　ｓｔｉｌｌ　ｌａｃｋｉｎｇ．Ｗｉｔｈ　ｔｈｅ　ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ　ｏｆ　ＧＤＭ　ｐａｔｉｅｎｔｓ，ｅａｒｌｙ　ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ　ｉｓ　ｇｅｔｔｉｎｇ　ｍｏｒｅ　ａｎｄ　ｍｏｒｅ　ａｔｔｅｎｔｉｏｎ．Ｏｖｅｒ　ｔｈｅ　ｙｅａｒｓ，ｓｅｖｅｒａｌ　ｓｃｉｅｎｔｉｓｔｓ　ｒｅｐｏｒｔｅｄ　ｔｈｅｉｒ　ｎｅｗ　ｆｉｎｄｉｎｇｓ　ｏｎ　ｅａｄｙ　ｐｒｅｄｉｃｔｏｒｓ　ｏｆ　ＧＤＭ．Ｔｈｅ　ｎｅｗ　ｐｒｅｄｉｃｔｏｒｓ　ｉｎｃｌｕｄｅ　ｈｉｇｈ—ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ　Ｃ—ｒｅａｃｔｉｖｅ　ｐｒｏｔｅｉｎ，ｓｅｘ　ｈｏｒｍｏｎｅ　ｂｉｎｄｉｎｇ　ｇｌｏｂｕｌｉｎ，ｓｏｌｕｂｌｅ　ｐｒｏ－ｒｅｎｉｎ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｅｄ　ｆｉｂｒｏｎｅｃｔｉｎ　ａｎｄ　ｇａｌａｎｉｎ．Ｔｈｉｓ　ｒｅｖｉｅｗ　ｉｓ　ｆｏｃｕｓｅｄ　ｏｎ　ｓｕｍｍａｒｉｚｉｎｇ　ｔｈｅ　ｒｅｃｅｎｔ　ａｄｖａｎｃｅｓ　ｏｆ　ｔｈｅｓｅ　ｆｉｖｅ　ｐｏｔｅｎｔｉａｌ　ｐｒｅｄｉｃｔｏｒｓ．　【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】Ｄｉａｂｅｔｅｓ，ｇｅｓｔａｔｉｏｎａｌ；Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　ｍａｒｋｅｒｓ；Ｃ－ｒｅａｃｔｉｖｅ　ｐｒｏｔｅｉｎ；Ｓｅｘ　ｈｏｒｍｏｎｅ—ｂｉｎｄｉｎｇ　ｇｌｏｂｕｌｉｎ；Ｒｅｎｉｎ；　Ｆｉｂｒｏｎｅｃｔｉｎｓ；Ｇａｌａｎｉｎ　（．，　Ｏｂｓｔｅｔ　Ｇｙｎｅｃｏｌ，２０１５，４２：５２０—５２３）　

妊娠期糖尿病（ｇｅｓｔａｔｉｏｎａｌ　ｄｉａｂｅｔｅｓ　ｍｅｌｌｉｔｕｓ，　ＧＤＭ）是指妊娠前糖代谢正常或有潜在糖耐量减退，　妊娠期才出现或确诊的糖尿病。各国ＧＤＭ的发病率　略有不同，总体介于１％～１４％之间，我国的发生率为　１％～５％。ＧＤＭ可对孕妇和围生儿产生短期和长期危　害。ＧＤＭ孕妇并发妊娠期高血压疾病、早期自然流　产、巨大儿和畸形儿的概率上升，新生儿罹患呼吸窘　迫综合征、黄疸和低血糖的概率也明显升高。ＧＤＭ　孕妇的血糖如没有得到很好的控制，母儿患肥胖和　２型糖尿病的概率也明显增加。研究发现，导致ＧＤＭ　的高危因素有高龄、肥胖、２型糖尿病家族史、不良　妊娠结局经历及种族遗传等口１。为了降低ＧＤＭ对妇　儿的危害，我国Ｉ临床实践中一般在孕２４～２８周通过　作者单位：１０００７６北京航天总医院妇产科　审校者　口服葡萄糖耐量试验（ｏｒａｌ　ｇｌｕｃｏｓｅ　ｔｏｌｅｒａｎｃｅ　ｔｅｓｔ，　０Ｇ１ＴＩ＇）进行筛查。但在２４周前罹患ＧＤＭ的孕妇并　未得到有效的控制。另外，ＯＧＴＩ＂方法耗时较长，对　许多罹患ＧＤＭ的高危孕妇，口服大量葡萄糖也具有　

一定的危险。为解决这个问题，迫切需要一种高效敏　感的方法，能够在孕早期对ＧＤＭ进行筛查，从而及　时采取有效措施，降低对母儿的危害。已有研究发现　了可早期预测ＧＤＭ的生物标记物，其在孕早期的水　平与ＧＤＭ紧密相关，对这几种标记物进行综述。　

１超敏Ｃ反应蛋白（ｈｉｇｈ—ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ　Ｃ－ｒｅａｃｔｉｖｅ　ｐｒｏｔｅｉｎ，ｈｓ－ＣＲＰ）　ｈｓ—ＣＲＰ是由肝脏合成的作用于血浆的一种ｃ　反应蛋白。临床上ｈｓ—ＣＲＰ是不孕症患者内皮细胞　损伤、心血管疾病和肥胖的急性期标记物闭。早期研　国际妇产科学杂志２０１５年ｌＯ月第４２卷第５期　Ｊ　Ｉｎｔ　Ｏｂｓｔｅｔ　Ｇｙｎｅｃｏｌ，Ｏｃｔｏｂｅｒ　２０１５，Ｖｏ１．４２，Ｎｏ．５　究发现，ｈｓ—ＣＲＰ与孕晚期母体血清葡萄糖耐量障碍　密切相关Ｉ２１。Ｏｚｇｕ—Ｅｒｄｉｎｃ等ｆ３］对４５０例孕妇的调查发　现，妊娠２４～２８周确诊为ＧＤＭ的孕妇在妊娠１１～１４　周ｈｓ—ＣＲＰ含量明显比正常孕妇高。广义线性模型　分析发现，ｈｓ—ＣＲＰ水平升高与ＧＤＭ风险呈正相关，　在对体质量指数（ＢＭＩ）、２型糖尿病家族史等因素进　行校正后发现，ｈｓ—ＣＲＰ≥５．３　ｍｇ／Ｌ孕妇组比ｈｓ—　ＣＲＰ≤２．１　ｍｇ／Ｌ孕妇组罹患ＧＤＭ的风险高出３．５　倍；当孕妇较瘦时（ＢＭＩ＜２５　ｋｇ／ｍ　），这种相关陛更加　明显，当ＢＭＩ＜２５　ｋｇＣｍ　的妇女ｈｓ—ＣＲＰ＞１５＿３　ｍｇ／Ｌ　时，其罹患ＧＤＭ的风险比ｈｓ—ＣＲＰ＜５．３　ｍｇ／Ｌ的妇　女高出３．７倍［４１。Ｗｏｌｆ等『５１研究也发现，确诊罹患　ＧＤＭ的孕妇在孕期前３个月体内ｈｓ—ＣＲＰ水平明显　比正常孕妇高，ｈｓ—ＣＲＰ水平最高组（＞４．０　ｍｇＣＬ）比　ｈｓ—ＣＲＰ水平最低组（＜１＿３　ｍｇ／Ｌ）罹患ＧＤＭ的风险　明显增加（Ｐ＜０．０１）；当对年龄、种族、是否抽烟、血　压和妊娠年龄等因素进行校正后，ｈｓ—ＣＲＰ水平最高　组比ｈｓ—ＣＲＰ水平最低组罹患ＧＤＭ的风险仍增加，　但当用ＢＭＩ进行校正后ｈｓ—ＣＲＰ水平与ＧＤＭ的关　联不明显（　０．１３）翻。该结果进一步得到Ｂｅｒｇｇｒｅｎ等［６１　的证实。目前关于ｈｓ—ＣＲＰ含量与ＧＤＭ预测是一个　研究热点，对于ＢＭＩ因素的影响还有待进一步探讨。　２　性激素结合球蛋白（ｓｅｘ　ｈｏｒｍｏｎｅ　ｂｉｎｄｉｎｇ　ｇｌｏｂｕｌｉｎ。ＳＨＢＧ）　ＳＨＢＧ是胰岛素抵抗的血清标记物，研究表明　其可以单独或与胰岛素抵抗指数（ＨＯＭＡ）以及ｈｓ—　ＣＲＰ一起作为ＧＤＭ的早期预测指标Ｉ７１。胰岛素是　ＳＨＢＧ的重要调控因子，主要作用是抑制肝脏细胞　中ＳＨＢＧ的生成。血清中ＳＨＢＧ水平降低与２型糖　尿病严重程度有关，ＳＨＢＧ在胰岛素抵抗状态下常　表现出低水平，其已作为２型糖尿病发病程度的预　测标记［８１。ＳＨＢＧ特点是其在非空腹状态下也是稳定　的，并且不随昼夜节律变化。通过对孕１３～１６周妇女　血清中ＳＨＢＧ水平进行检测并对随后确诊为ＧＤＭ　孕妇与正常孕妇进行对比分析，发现ＧＤＭ孕妇血清　中ＳＨＢＧ含量显著低于正常孕妇（Ｐ＜０．Ｏ１）［９］。当利　用ＳＨＢＧ早期预测ＧＤＭ时，其阳性检出率达６１．６％，　假阳性率为２０％，如果同时辅助脂联素进行筛查，可　使阳性检出率提高到７４．１％ｔ　０１。ＳＨＢＧ预测产生假阳　性的原因可能与母亲年龄、ＢＭＩ、孕妇ＧＤＭ史和巨大　儿等因素有关『】Ｏｌ。如果将血清ＳＨＢＧ水平阈值定为　２１　１．５　ｎｍｏｌ／Ｌ可使检测敏感度达到８５％，如果进一步　联合ｈｓ—ＣＲＰ进行预测，可使准确度达到７５．４６％ｔ１１］。　・５２１・　３可溶－眭肾素，肾素原受体【ｓｏｌｕｂｌｅ　ｐｒｏ—ｒｅｎｉｎ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ。Ｓ（Ｐ）ＲＲ］　肾素／肾素原受体调控组织中肾素血管紧张素　系统，并在液泡氢离子ＡＴＰ酶的组装和催化过程中　发挥重要作用。Ｓ（Ｐ）ＲＲ存在３种分子形式：即全长　跨膜蛋白、血浆和尿液中可溶蛋白以及包含跨膜结　构域和胞质部分的截短蛋白。Ｗａｔａｎａｂｅ等㈣研究发　现，孕早期血液中高水平的Ｓ（Ｐ）ＲＲ可作为后期罹　患妊娠期高血压疾病的生物标记，而分娩时高ｓ（Ｐ）ＲＲ　浓度与子痫前期紧密相关。由于妊娠期高血压疾病　与ＧＤＭ紧密关联ｌｌ３１，Ｗａｔａｎａｂｅ等【ｌ４Ｊ又对Ｓ（Ｐ）ＲＲ浓　度与ＧＤＭ的关系进行了前瞻性队列研究，发现孕前　３个月血液中Ｓ（Ｐ）ＲＲ浓度升高与孕晚期ＧＤＭ发生　有关，并且这种相关性不受孕妇年龄、孕产次、ＢＭＩ　及糖尿病家族史、高血压、肾脏疾病和自身免疫性疾　病的影响。妊娠引起的胰岛素抵抗和胰岛素分泌不　足是导致ＧＤＭ的主要原因。虽然ｓ（Ｐ）ＲＲ导致ＧＤＭ　的机制还不清楚，但已有研究发现激活大鼠骨骼肌　中的肾素受体能显著促进胰岛素抵抗，ｓ（Ｐ）ＲＲ可能　通过引起８细胞功能障碍参与胰腺中受损的胰岛素　分泌，提示Ｓ（Ｐ）ＲＲ与胰岛素抵抗有关『ｌ５】。