促性腺激素释放激素激动剂和拮抗剂在化疗中的卵巢保护作用
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中华妇产科杂志 2017 年 3 月第 52 卷第 3 期 Chin J Obstet Gynecol，March 2017, Vol. 52, No. 3
·综述·
促性腺激素释放激素激动剂和拮抗剂在化疗中的 卵巢保护作用
张慧 韩冰 黄波 王海红
现今被诊断为恶性肿瘤的育龄期妇女越来越多，随着 科学技术和医疗水平的不断提高，化疗药物的不断研发，医 学观念的不断进步，年轻患者化疗后的无病生存率和总生 存率显著提高，有些恶性肿瘤甚至达到治愈[1]。然而，随着 恶性肿瘤治愈率的升高，化疗药物的细胞毒性作用导致的 长期不良影响也越来越受到临床医师的重视，尤其是化疗 后 出 现 的 卵 巢 早 衰（premature ovarian failure，POF）和 不 孕[2-3]，POF 还可引起其他的女性健康相关问题，包括骨质疏 松症、潮热、睡眠障碍、性功能障碍等，对患者短期和长期的 生命质量产生负面影响。
二、GnRH-a 的卵巢保护作用 环磷酰胺是 1 种烷化剂，常用于恶性肿瘤的治疗。该 药是细胞周期非特异性药物，其毒性损害不仅作用于分裂 增殖期细胞，也可作用于未发育的卵母细胞或原始卵泡中 的前颗粒细胞，最易引起卵巢损伤，是导致卵巢功能衰竭的 主要化疗药物之一[15]。Wong 等[16]回顾性分析化疗后月经恢 复与患者年龄的关系，患者年龄均<45 岁，于环磷酰胺化疗 前 0～14 d 开始使用戈舍瑞林，每 28 天注射 1 次，直至化疗 结束，化疗后月经恢复和一直闭经的患者使用的环磷酰胺 剂量无明显差异，结果显示，化疗后 6 个月 84%的患者恢复 月 经 ，其 中 月 经 恢 复 率 <35 岁 者 为 91% 、35～39 岁 者 为 86%、≥40 岁者为 56%。因此认为，GnRH-a 与化疗药物联合 使用可减少患者长期闭经的风险。 化疗联合戈舍瑞林可有效防止 POF 的发生，改善患者 的生育能力。Moore 等[17]的研究中，患者的年龄均<49 岁，于 化疗前 7 d 开始使用戈舍瑞林，每 28 天注射 1 次，直至化疗 结束，结果显示，联合戈舍瑞林组患者 POF 的发生率为 8%， 明显低于未联合使用戈舍瑞林的对照组（22%，P=0.04）；而 联合戈舍瑞林组患者的妊娠率（21%）虽高于对照组（11%）， 但两组比较，差异无统计学意义（P=0.03）。Blumenfeld 等[18] 的研究中，患者的年龄均<40 岁，于化疗前 7～10 d，每 28 天 注射 1 次戈舍瑞林，直至化疗结束，结果显示，戈舍瑞林+化
20 世纪 90 年代，研究者在猴和啮齿类动物中首次证明 化 疗 期 间 联 合 促 性 腺 激 素 释 放 激 素 激 动 剂（gonadotropin releasing hormone agonist，GnRH-a）可 以 有 效 保 护 卵 巢 功 能 。 [4-5] 近 几 年 ，关 于 化 疗 联 合 促 性 腺 激 素 释 放 激 素 （gonadotropin releasing hormone，GnRH）类似物的治疗是否 能有效保护卵巢功能的报道，得出了矛盾的结论[6-8]；但目前 尚未发现使用 GnRH 类似物对卵巢功能产生损害的有关 报道。
根据已有的相关临床研究，以及 GnRH-ant 潜在的特点 和优势，还需广大学者对 GnRH-ant 做更深入的研究，以期 为提高恶性肿瘤患者化疗后的生命质量做出更大的贡献。
目前，关于 GnRH-a 在化疗前应用能否保护卵巢功能尚 有争议，综合最新的研究结果认为，对于育龄期恶性肿瘤患 者在接受化疗前规范应用 GnRH-a 能一定程度地保护卵巢 功能。
三、GnRH-ant 的卵巢保护作用 理论上，GnRH-ant 能在化疗期间有效地保护卵巢免于 化 疗 药 物 的 损 伤 ，且 相 对 于 GnRH-a 的 优 势 在 于 ：（1） GnRH-ant 无 GnRH-a 的“点火效应”；（2）GnRH-ant 无需提前
抑制垂体功能；（3）起效快、恢复快。但是，由于 GnRH-ant 的剂量依赖性，给临床应用带来了不便。目前，我国尚未开 展关于化疗期间联合 GnRH-ant 在卵巢保护方面的研究，国 外也仅有少量的研究可供参考。
2. GnRH-ant：GnRH-ant 则是通过与 GnRH 竞争性结合 GnRH 受体而达到快速抑制内源性 GnRH 对垂体的兴奋作 用 ，其 作 用 基 础 是 GnRH-ant 与 GnRH 受 体 的 亲 和 力 较 GnRH 强，这种快速抑制表现为在数小时内即出现促性腺激 素的释放减少[12]。GnRH-ant 无类似 GnRH-a 的“点火效应”， GnRH-ant 对垂体的抑制作用呈可逆性，在停药后 2～4 d 垂 体 功 能 即 可 恢 复 。 [13] GnRH-ant 的 代 表 药 物 有 西 曲 瑞 克 (cetrorelix)、加尼瑞克(ganirelix)。虽然 GnRH-ant 无“点火效 应 ”，但 其 有 剂 量 依 赖 性 ，临 床 上 需 皮 下 注 射 西 曲 瑞 克 0.25 mg/24 h 才可持续抑制卵泡的发育[14]，GnRH-ant 的剂量 依赖性给临床实际操作造成不便。
DOI:10.3760/cma.j.issn.0529-567x.2017.03.015 作者单位：215000 苏州大学附属第一医院妇产科 通信作者：韩冰，Email：summer1287@
和 LH 水 平 下 降 ，从 而 产 生 抑 制 卵 泡 发 育 成 熟 的 作 用 。 GnRH-a 的代表药物有戈舍瑞林、曲普瑞林，注射 GnRH-a 将 导致大量促性腺激素释放的激发效应，作用持续 1 周左 右。因此，为避免用药后“点火效应”的发生，临床上使用 GnRH-a 3.75 mg 皮下注射，需在首次化疗前至少 1～2 周应 用，之后每隔 4 周使用 1 次，最多注射 6 次，因长时间使用 GnRH-a 会导致骨量丢失和血管舒缩异常等副反应的出现[11]。
Whiehead 等 的 [21] 研究中，18 例恶性肿瘤患者在每次化 疗开始前的 1～4 d 使用西曲瑞克（皮下注射 0.75 mg，每 4 天 1 次，共 3 次），结果显示，化疗结束后 12 个月，94%的患 者恢复自发排卵和月经周期；78%的患者血清 FSH 水平在 正常范围（<10 U/L）内，平均水平为 5.18 U/L；94%的患者在 排卵期可测得孕激素（平均水平为 55 nmol/L）；87%的患者 抑制素 A 和 B 的水平正常。与 Blumenfeld 等 的 [22] 研究结果 一致，均认为应用 GnRH-ant 可在化疗期间保护患者的卵巢 功能。Digeni 等[23]报道，24 例年龄为（23±6）岁的女性恶性血 液病患者，在每次化疗时使用 3 mg 西曲瑞克隔天皮下注射 （西曲瑞克组），与未使用西曲瑞克的 31 例年龄为（26±6）岁 的患者（对照组）进行对比，结果显示，化疗结束 6 个月后西 曲瑞克组患者继发性闭经的发生率显著降低（分别为 4%、 27%，P=0.036）。因此认为，GnRH-ant 能有效降低继发性闭 经的发生率，起到了保护卵巢功能的作用。但是上述研究 均为小样本量研究，虽然 Whiehead 等 研究 [21] 得出的结论认 为 GnRH-ant 可能具有卵巢功能保护作用，但因无对照组， 其可信度较低。
万方数据
中华妇产科杂志 2017 年 3 月第 52 卷第 3 期 Chin J Obstet Gynecol，March 2017, Vol. 52, No. 3
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疗组与单纯化疗组比较，卵巢周期功能保unction，COF）分别为 87%和 49%，POF 的发生 率分别为 13%和 51%，两组比较，差异有统计学意义（P= 0.000）；两组妊娠率（分别为 66%和 38%）比较，差异也有统 计学意义（P=0.000）。因此认为，化疗联合使用戈舍瑞林， 可明显减少化疗药物导致的 POF，并可改善化疗后患者 的妊娠状况。
2016 年 5 月，美国临床肿瘤学会临床实践指南的更新[19] 中指出，抑制卵巢功能的辅助性内分泌治疗明显影响患者 的生育能力。因此，对于育龄期女性，在选择辅助内分泌治 疗时必须考虑到这一点。
但是，在 2013 年，Elgindy 等[20]的研究显示，在化疗期间 联合曲普瑞林并不能对卵巢起到保护作用。这样矛盾的结 论使得临床医师在实际应用 GnRH-a 时有所顾忌。Elgindy 等[8]的随机临床试验中，将不需要立即进行化疗的患者随机 分配到“延迟化疗”组（包括化疗+曲普瑞林组和单纯化疗 组 1），在化疗前 10～14 ｄ应用曲普瑞林 3.75 mg，每 28 天注 射 1 次；将需要立即进行化疗的患者分配到“早期化疗”组 （即化疗+西曲瑞克+曲普瑞林组和单纯化疗组 2），西曲瑞 克 0.25 mg/d 和曲普瑞林 3.75 mg，每 28 天注射 1 次。结果显 示，随访至化疗后 12 个月，化疗+曲普瑞林组和单纯化疗组 1 患者的月经恢复率分别为 72%和 52%（P=0.15）；化疗+西 曲瑞克+曲普瑞林组和单纯化疗组 2 分别为 60%和 48%（P= 0.39）。该研究发现，两组间月经恢复率比较均无显著差 异，因此认为，在化疗期间联合曲普瑞林对卵巢功能并没有 起到显著的保护作用。
一、GnRH 类似物的作用机制 GnRH 类似物包括 GnRH-a 和促性腺激素释放激素拮 抗剂（gonadotropin releasing hormone antagonist，GnRH-ant）， 但其作用机制各不相同。GnRH 是下丘脑弓状核神经内分 泌细胞分泌的 1 种十肽激素，与垂体的促性腺激素细胞膜 上的跨膜受体结合，形成二聚体，引起细胞内级联反应，使 细胞合成并分泌 FSH 和 LH。 1. GnRH-a：GnRH-a 刺激垂体前叶细胞合成 FSH 和 LH 的效应较 GnRH 高 50～100 倍，其半衰期可达 5 h 以上，与 GnRH 受体结合的稳定性高。当数量丰富的 GnRH-a 在细 胞外与 GnRH 受体结合后，形成的二聚体不容易解聚，导致 内源性 GnRH 因无 GnRH 受体与之结合而无法发挥作用，从 而抑制垂体促性腺激素的合成和释放[9]；进而，低水平促性 腺激素使得 FSH 和 LH 水平降低，导致卵泡无法发育成熟， 从而使其不受化疗药物的破坏。 首次应用 GnRH-a 时，机体会出现 FSH 和 LH 一过性上 升，刺激卵巢激素的分泌和卵泡发育，此过程称为“点火效 应”[10]；GnRH-a 继续作用后，GnRH 受体被耗尽，血清中 FSH
中华妇产科杂志 2017 年 3 月第 52 卷第 3 期 Chin J Obstet Gynecol，March 2017, Vol. 52, No. 3
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促性腺激素释放激素激动剂和拮抗剂在化疗中的 卵巢保护作用
张慧 韩冰 黄波 王海红
现今被诊断为恶性肿瘤的育龄期妇女越来越多，随着 科学技术和医疗水平的不断提高，化疗药物的不断研发，医 学观念的不断进步，年轻患者化疗后的无病生存率和总生 存率显著提高，有些恶性肿瘤甚至达到治愈[1]。然而，随着 恶性肿瘤治愈率的升高，化疗药物的细胞毒性作用导致的 长期不良影响也越来越受到临床医师的重视，尤其是化疗 后 出 现 的 卵 巢 早 衰（premature ovarian failure，POF）和 不 孕[2-3]，POF 还可引起其他的女性健康相关问题，包括骨质疏 松症、潮热、睡眠障碍、性功能障碍等，对患者短期和长期的 生命质量产生负面影响。
二、GnRH-a 的卵巢保护作用 环磷酰胺是 1 种烷化剂，常用于恶性肿瘤的治疗。该 药是细胞周期非特异性药物，其毒性损害不仅作用于分裂 增殖期细胞，也可作用于未发育的卵母细胞或原始卵泡中 的前颗粒细胞，最易引起卵巢损伤，是导致卵巢功能衰竭的 主要化疗药物之一[15]。Wong 等[16]回顾性分析化疗后月经恢 复与患者年龄的关系，患者年龄均<45 岁，于环磷酰胺化疗 前 0～14 d 开始使用戈舍瑞林，每 28 天注射 1 次，直至化疗 结束，化疗后月经恢复和一直闭经的患者使用的环磷酰胺 剂量无明显差异，结果显示，化疗后 6 个月 84%的患者恢复 月 经 ，其 中 月 经 恢 复 率 <35 岁 者 为 91% 、35～39 岁 者 为 86%、≥40 岁者为 56%。因此认为，GnRH-a 与化疗药物联合 使用可减少患者长期闭经的风险。 化疗联合戈舍瑞林可有效防止 POF 的发生，改善患者 的生育能力。Moore 等[17]的研究中，患者的年龄均<49 岁，于 化疗前 7 d 开始使用戈舍瑞林，每 28 天注射 1 次，直至化疗 结束，结果显示，联合戈舍瑞林组患者 POF 的发生率为 8%， 明显低于未联合使用戈舍瑞林的对照组（22%，P=0.04）；而 联合戈舍瑞林组患者的妊娠率（21%）虽高于对照组（11%）， 但两组比较，差异无统计学意义（P=0.03）。Blumenfeld 等[18] 的研究中，患者的年龄均<40 岁，于化疗前 7～10 d，每 28 天 注射 1 次戈舍瑞林，直至化疗结束，结果显示，戈舍瑞林+化
20 世纪 90 年代，研究者在猴和啮齿类动物中首次证明 化 疗 期 间 联 合 促 性 腺 激 素 释 放 激 素 激 动 剂（gonadotropin releasing hormone agonist，GnRH-a）可 以 有 效 保 护 卵 巢 功 能 。 [4-5] 近 几 年 ，关 于 化 疗 联 合 促 性 腺 激 素 释 放 激 素 （gonadotropin releasing hormone，GnRH）类似物的治疗是否 能有效保护卵巢功能的报道，得出了矛盾的结论[6-8]；但目前 尚未发现使用 GnRH 类似物对卵巢功能产生损害的有关 报道。
根据已有的相关临床研究，以及 GnRH-ant 潜在的特点 和优势，还需广大学者对 GnRH-ant 做更深入的研究，以期 为提高恶性肿瘤患者化疗后的生命质量做出更大的贡献。
目前，关于 GnRH-a 在化疗前应用能否保护卵巢功能尚 有争议，综合最新的研究结果认为，对于育龄期恶性肿瘤患 者在接受化疗前规范应用 GnRH-a 能一定程度地保护卵巢 功能。
三、GnRH-ant 的卵巢保护作用 理论上，GnRH-ant 能在化疗期间有效地保护卵巢免于 化 疗 药 物 的 损 伤 ，且 相 对 于 GnRH-a 的 优 势 在 于 ：（1） GnRH-ant 无 GnRH-a 的“点火效应”；（2）GnRH-ant 无需提前
抑制垂体功能；（3）起效快、恢复快。但是，由于 GnRH-ant 的剂量依赖性，给临床应用带来了不便。目前，我国尚未开 展关于化疗期间联合 GnRH-ant 在卵巢保护方面的研究，国 外也仅有少量的研究可供参考。
2. GnRH-ant：GnRH-ant 则是通过与 GnRH 竞争性结合 GnRH 受体而达到快速抑制内源性 GnRH 对垂体的兴奋作 用 ，其 作 用 基 础 是 GnRH-ant 与 GnRH 受 体 的 亲 和 力 较 GnRH 强，这种快速抑制表现为在数小时内即出现促性腺激 素的释放减少[12]。GnRH-ant 无类似 GnRH-a 的“点火效应”， GnRH-ant 对垂体的抑制作用呈可逆性，在停药后 2～4 d 垂 体 功 能 即 可 恢 复 。 [13] GnRH-ant 的 代 表 药 物 有 西 曲 瑞 克 (cetrorelix)、加尼瑞克(ganirelix)。虽然 GnRH-ant 无“点火效 应 ”，但 其 有 剂 量 依 赖 性 ，临 床 上 需 皮 下 注 射 西 曲 瑞 克 0.25 mg/24 h 才可持续抑制卵泡的发育[14]，GnRH-ant 的剂量 依赖性给临床实际操作造成不便。
DOI:10.3760/cma.j.issn.0529-567x.2017.03.015 作者单位：215000 苏州大学附属第一医院妇产科 通信作者：韩冰，Email：summer1287@
和 LH 水 平 下 降 ，从 而 产 生 抑 制 卵 泡 发 育 成 熟 的 作 用 。 GnRH-a 的代表药物有戈舍瑞林、曲普瑞林，注射 GnRH-a 将 导致大量促性腺激素释放的激发效应，作用持续 1 周左 右。因此，为避免用药后“点火效应”的发生，临床上使用 GnRH-a 3.75 mg 皮下注射，需在首次化疗前至少 1～2 周应 用，之后每隔 4 周使用 1 次，最多注射 6 次，因长时间使用 GnRH-a 会导致骨量丢失和血管舒缩异常等副反应的出现[11]。
Whiehead 等 的 [21] 研究中，18 例恶性肿瘤患者在每次化 疗开始前的 1～4 d 使用西曲瑞克（皮下注射 0.75 mg，每 4 天 1 次，共 3 次），结果显示，化疗结束后 12 个月，94%的患 者恢复自发排卵和月经周期；78%的患者血清 FSH 水平在 正常范围（<10 U/L）内，平均水平为 5.18 U/L；94%的患者在 排卵期可测得孕激素（平均水平为 55 nmol/L）；87%的患者 抑制素 A 和 B 的水平正常。与 Blumenfeld 等 的 [22] 研究结果 一致，均认为应用 GnRH-ant 可在化疗期间保护患者的卵巢 功能。Digeni 等[23]报道，24 例年龄为（23±6）岁的女性恶性血 液病患者，在每次化疗时使用 3 mg 西曲瑞克隔天皮下注射 （西曲瑞克组），与未使用西曲瑞克的 31 例年龄为（26±6）岁 的患者（对照组）进行对比，结果显示，化疗结束 6 个月后西 曲瑞克组患者继发性闭经的发生率显著降低（分别为 4%、 27%，P=0.036）。因此认为，GnRH-ant 能有效降低继发性闭 经的发生率，起到了保护卵巢功能的作用。但是上述研究 均为小样本量研究，虽然 Whiehead 等 研究 [21] 得出的结论认 为 GnRH-ant 可能具有卵巢功能保护作用，但因无对照组， 其可信度较低。
万方数据
中华妇产科杂志 2017 年 3 月第 52 卷第 3 期 Chin J Obstet Gynecol，March 2017, Vol. 52, No. 3
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疗组与单纯化疗组比较，卵巢周期功能保unction，COF）分别为 87%和 49%，POF 的发生 率分别为 13%和 51%，两组比较，差异有统计学意义（P= 0.000）；两组妊娠率（分别为 66%和 38%）比较，差异也有统 计学意义（P=0.000）。因此认为，化疗联合使用戈舍瑞林， 可明显减少化疗药物导致的 POF，并可改善化疗后患者 的妊娠状况。
2016 年 5 月，美国临床肿瘤学会临床实践指南的更新[19] 中指出，抑制卵巢功能的辅助性内分泌治疗明显影响患者 的生育能力。因此，对于育龄期女性，在选择辅助内分泌治 疗时必须考虑到这一点。
但是，在 2013 年，Elgindy 等[20]的研究显示，在化疗期间 联合曲普瑞林并不能对卵巢起到保护作用。这样矛盾的结 论使得临床医师在实际应用 GnRH-a 时有所顾忌。Elgindy 等[8]的随机临床试验中，将不需要立即进行化疗的患者随机 分配到“延迟化疗”组（包括化疗+曲普瑞林组和单纯化疗 组 1），在化疗前 10～14 ｄ应用曲普瑞林 3.75 mg，每 28 天注 射 1 次；将需要立即进行化疗的患者分配到“早期化疗”组 （即化疗+西曲瑞克+曲普瑞林组和单纯化疗组 2），西曲瑞 克 0.25 mg/d 和曲普瑞林 3.75 mg，每 28 天注射 1 次。结果显 示，随访至化疗后 12 个月，化疗+曲普瑞林组和单纯化疗组 1 患者的月经恢复率分别为 72%和 52%（P=0.15）；化疗+西 曲瑞克+曲普瑞林组和单纯化疗组 2 分别为 60%和 48%（P= 0.39）。该研究发现，两组间月经恢复率比较均无显著差 异，因此认为，在化疗期间联合曲普瑞林对卵巢功能并没有 起到显著的保护作用。
一、GnRH 类似物的作用机制 GnRH 类似物包括 GnRH-a 和促性腺激素释放激素拮 抗剂（gonadotropin releasing hormone antagonist，GnRH-ant）， 但其作用机制各不相同。GnRH 是下丘脑弓状核神经内分 泌细胞分泌的 1 种十肽激素，与垂体的促性腺激素细胞膜 上的跨膜受体结合，形成二聚体，引起细胞内级联反应，使 细胞合成并分泌 FSH 和 LH。 1. GnRH-a：GnRH-a 刺激垂体前叶细胞合成 FSH 和 LH 的效应较 GnRH 高 50～100 倍，其半衰期可达 5 h 以上，与 GnRH 受体结合的稳定性高。当数量丰富的 GnRH-a 在细 胞外与 GnRH 受体结合后，形成的二聚体不容易解聚，导致 内源性 GnRH 因无 GnRH 受体与之结合而无法发挥作用，从 而抑制垂体促性腺激素的合成和释放[9]；进而，低水平促性 腺激素使得 FSH 和 LH 水平降低，导致卵泡无法发育成熟， 从而使其不受化疗药物的破坏。 首次应用 GnRH-a 时，机体会出现 FSH 和 LH 一过性上 升，刺激卵巢激素的分泌和卵泡发育，此过程称为“点火效 应”[10]；GnRH-a 继续作用后，GnRH 受体被耗尽，血清中 FSH
