临床试验注册（Clinical Trial Registration）及在国际医学期刊发表论文相关的几个问题
编者按:鉴于近年我国学者向国外专业杂志投稿日益增多，部分涉及临床试验研究，特邀请照日格图教授撰写此文，希望能对读者有所裨益。
临床试验的注册是2004年由国际医学期刊编辑委员会(International Committee of Medical Journal Editors, ICMJE)提出并实行的一种制度，要求前瞻性临床试验在开始进行之前要在规定的网站上注册，否则该临床试验论文稿件不能在知名国际性医学期刊上发表。
此外，国际性医学期刊与我国的医学期刊相比，在对稿件的要求方面有一定差异。
本文仅就这2个方面的问题提供一些有关的信息，供读者参考。
1临床试验的注册
1.1临床试验注册的目的和意义对于前瞻性有干预内容的临床试验，如果没有预先在规定网站上注册，那么包括《新英格兰医学杂志》(N Engl J Med)、《柳叶刀》(Lancet)、《美国医学会杂志》(JAMA)和《英国医学杂志》(BMJ)在内的许多国际医学期刊，都将拒绝考虑刊登此类论文。
这是因为2004年9月，ICMJE 发表宣言[1]，对前瞻性临床医学试验实行注册制度，而且要在试验开始实施之前，即第1例研究对象被纳入之前，就要注册。
从注册之日起，该临床试验的内容应完全对外公开。
该制度适用于从2005年7月1日开始纳入研究对象的研究。
注册对公众开放，并且不收费;临床试验对所有未来注册者开放，并且由非营利性组织管理。
此外还有一种机制保证注册资料的正确性，且对注册的内容能作电子检索。
该宣言认为，临床试验的主办(资助)者有责任按照伦理学的原则进行研究并诚实报告临床试验结果，即使对资助研究的主办单位产品不利的临床研究结果，也要忠实报告。
曾有人有选择性地报告临床试验结果，歪曲了可用于作出临床决策的证据，研究结果虽有学术价值，但受经济利益驱使，该结果被永久隐藏起来，不让公众看到。
ICMJE对临床试验的定义：以人为对象的前瞻性研究，预先将受试者分配到干预组和对照组，以研究医疗干预和健康结局之间的因果关系。
为研究药代动力学或主要毒性(如一期临床试验)等而设计的研究可免于注册，但对二期临床试验也要求注册，而且对于研究开始以后注册的临床研究按未注册处理。
后来规定，即使是一期或二期临床试验，也都要事先注册。
ICMJE实行这种制度的目的是为了保证临床试验的透明度，保证通过临床试验获得的数据资料和证据客观、真实、全面。
因此该组织规定只有预先登记过的(前瞻性)临床试验研究论文稿件才会被考虑刊登于该委员会所属的医学期刊上。
当前全世界至少有近600种医学期刊遵循ICMJE提倡的这个制度。
这项制度已经实行5年多。
虽然我国一些媒体在该宣言发表后及时进行了报道，但许多医师、医学科研工作者至今对此不甚了解，导致投稿时因未注册，没有临床试验号码而无法将稿件投到上述期刊的稿件处理系统中，因而无法被审稿和接收。
在此，再次提请相关医师、医学科研工作人员注意。
1.2临床试验注册的内容和网站注册的基本内容：研究的干预措施和对比措施的陈述、研究假设的陈述、主要和次要终点指标、纳·65·微生物与感染Journal of Microbes and Infections, June 25, 2010, 5(2): 65-67http:∥入标准、关键性的试验日期、预计研究对象例数、资金来源、课题主要负责人及联系方式。
ICMJE接受的临床试验注册的网站包括①美国网站:http:∥ (或直接登录http:∥);②澳大利亚注册网站:http:∥.au;③英国注册网站:http:∥;④日本注册网站: http:∥www. umin. ac. jp/ctr/index. htm;⑤世界卫生组织(World Health Organization, WHO)注册网站:http:∥www.who.int/ictrp/en/。
我国也有人规定了临床试验注册网站(http:∥)，但在该网站上注册后得到国际医学期刊认可的时间需要从该网站及有关机构了解。
以上这些注册网站都有关于注册方式、注册内容等方面的详细说明。
我国的临床试验也完全可以在上述国外网站上注册并得到认可。
1.3临床试验注册的评价临床试验注册制度实行2年后，ICMJE对此制度进行了再评价[2]，指出科研界拥护这一注册制度。
美国的网站在实施注册前已有注册研究共13153项，实施后仅1个月，增至22714 项。
至2007年4月时已有40000项以上。
每周都有200多项新临床研究注册。
目前ICMJE 要求所有前瞻性临床研究，包括二期临床研究，都要在纳入第1例研究对象之前注册。
对于研究开始以后，
经过一定时间才注册的研究论文，不同期刊可能采取不同的态度。
对在研究开始后较短时间或纳入较少的病例后即注册的研究，有些ICMJE成员期刊仍有可能考虑刊登。
对这类是否能刊登的问题需要向所投稿件的杂志编辑部了解。
对于前瞻性临床试验以外的其他种类的医学研究，目前也有人主张对观察性(无干预措施)的研究进行注册，但ICMJE尚未要求这样做。
对非临床研究，如动物实验研究、体外(in vitro)或试管内研究，不要求注册。
对来自患者的标本进行体外分析或测定等研究，只要不对研究对象进行干预，就认为是纯粹的观察性研究，因此对这类研究目前也不要求注册。
由于ICMJE对同一注册网站上注册的研究仅以简短的(<500词)结构式摘要或表格形式在该网站上公布临床研究结果，因此不被认为是已发表的研究。
临床试验注册后要向外界公开研究的进展情况、阶段性研究结果等，因此有些人担心竞争对手会由此了解其研究内容和计划等。
ICMJE则认为，实行临床试验注册制度带来的益处远远超过其不利后果。
2在国际医学期刊上发表论文的几点要求
2.1部分国际医学期刊要求提供每位作者在研究中所起的作用这是为了解是否每位作者都具备作者资格。
关于作者资格，详见《对投给生物医学期刊的稿件的统一要求》(Uniform Requirements for Manuscripts, URM)的“Authorship”[3]一节或作者投稿的目标期刊所提供的说明。
这一规定可防止某些作者将完全没有参与研究选题、设计或实施的人员列入作者名单中以表示感谢或“送人情”。
2.2要求提供利益关系或利益冲突的信息这是近年由ICMJE成员期刊提倡并实行的一项重要措施[3]，许多其他国际性医学期刊也已采纳并实行了这一措施。
目的是为读者提供研究论文作者与文中所述产品或产品生产厂家之间的利益关系或利益冲突(conflict of interest, COI)的信息。
其主要内容:说明作者是否担任生产厂家的顾问，生产厂家是否向作者提供顾问费、工资、讲课费、科研经费等情况。
ICMJE于今年4月举行的2010年度会议刚刚讨论并通过ICMJE成员期刊统一的COI报表及填表说明。
数月后该组织成员期刊将会发表相关文件和述评文章。
稿件被接收在国际医学期刊上发表后，作者应按照期刊对COI的要求，如实提供有关信息。
2.3对伦理学方面的要求更严格前瞻性临床试验的稿件都应明确说明研究方案事先得到了伦理委员会的批准，并取得参与研究的每位患者或研究对象签名的书面知情同意书。
对于多中心研究而言，每个中心都应得到其所在系统或上级机构的伦理委员会批准。
应说明研究方案或操作是否符合机构或国家相关的伦理学标准以及《赫尔辛基宣言》的2000年修改版本。
对于动物实验研究，也要说明对实验动物的使用和操作都遵从机构或国家管理和使用实验动物的指南。
在描述实验操作时还要注意使用恰当词汇。
如在描述将实验动物处死时，应避免使用“kill”，最好使用“sacrifice”。
有些期刊可能会请作者提供伦理委员会批准书的复印件或部分(少数)病例知情同意书的复印件。
如果作者所做的研究是纯粹的观察性临床研究或回顾性临床研究，一般不要求经过伦理委员会批准或签署——Journal of Microbes and Infections, June 25, 2010, 5(2): 65-67知情同意书。
2.4一些期刊允许作者投稿时提出有关审稿人的要求如要求请哪些审稿人审阅或不希望哪些审稿人审阅等，一般期刊不要求作者提供提出此类要求的理由。
2.5对稿件各部分内容的要求
2.5.1摘要部分有些作者对论著的摘要部分不够重视，写得过于概括或潦草，如写某项研究的目的是“为了提高公众的健康水平”。
其原因是作者错误地认为，投稿时已经将稿件全文投给了期刊，因此摘要写得如何并不重要。
但一般国际医学期刊都有“初审”这一步，进行初审的编辑人员对稿件阅读的重点就是题目和摘要，在很多情况下根据摘要的情况作出决定。
如果摘要不能很好地反映研究内容，或语言文字上问题太多，初审人员无法理解研究的主要内容，那有可能在这一步就被退稿。
多数期刊都有明确而固定的结构式摘要格式，应当严格地按照期刊的要求写。
一般来说，摘要应当概括但稍微具体地介绍研究的主要内容，一定要包括研究的主要终点指标及主要方法;结果部分不应罗列太多数据，只需写出关键性数据即可;结论部分一定要紧紧围绕研究目的并根据自己的研究结果来写。
2.5.2方法学部分要求详细介绍研究的方法，详细到能使别人根据文章内容重复研究的全过程。
对所用的主要试剂、仪器和设备的生产厂家都要明确说明。
有的期刊还要求提供试剂的批号。
对于仪器，不能仅提供一个名称，还要提供型号。
对于生产厂家，要提供其名称、城市和国家，缺一不可。
对于操作方法，应
当简明扼要地描述，避免只用“操作按生产厂家说明或某文献进行”代替简要的描述。
2.5.3结果部分应当避免2种极端，一种是文字叙述很少，只列出图或表;另一种是文字叙述累赘，与图表中的数据或内容有重复，重点不突出。
作者应对所获的结果及数据资料进行充分分析、归纳，指出本研究中突出的发现、规律性的现象等。
2.5.4讨论部分应紧紧围绕研究的目的和结果进行，不应进行无依据的推测。
应避免谈研究的意义、贡献、首创权等。
当前许多国际医学期刊强调在论著的讨论部分还应指出本项研究所存在的不足或缺点。
总之，临床试验在开始进行之前就注册，是临床试验论文稿件在高影响力国际性医学期刊上被考虑刊登的先决条件。
国际性医学期刊，特别是被SCI 收录的医学期刊对稿件的要求更高、更严格。
随着对国际医学期刊了解的加深及科研水平的不断提高，我国学者在国际性医学期刊上刊登稿件的数量和质量都将会有显著提高。
参考文献
[1]De Angelis C, Drazen JM, Frizelle FA,et al. International Committee of Medical Journal Editors. Clinical trial registration: A statement from the International Committee of Medical Journal Editors [J]. N Engl J Med 2004, 351 (12): 1250-1251.
[2]Laine C, Horton R, de Angelis C,et al. Clinical trial registration—Looking back and moving ahead [J]. N Engl J Med, 2007, 356(26): 2734-2736.
[3]International Committee of Medical Journal Editors. Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals [EB/OL]. /urm_main.html.。
