炎症与肿瘤微环境在肿瘤发生中的作用
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·特别关注·
ＪＭｅｄＲｅｓ，Ｊｕｎ２０１８，Ｖｏｌ．４７Ｎｏ．６
炎症与肿瘤微环境在肿瘤发生中的作用
杨晓宇 苏秀兰
摘 要 炎症为肿瘤的发生提供可能的条件，目前已经有充足的证据支持这一科学假设。在免疫应答的 精 确 过 程 中 发 生 的 任何误差所导致的炎症都会进一步扰乱细胞微环境，进而导致肿 瘤 相 关 基 因 和 一 些 关 键 的 细 胞 蛋 白 翻 译 后 修 饰 的 改 变，包 括 细 胞周期，ＤＮＡ修复和细胞凋亡蛋白。肿瘤微环境与炎症 过 程 的 相 互 作 用 所 涉 及 的 机 制 和 分 子 可 能 成 为 抗 癌 干 预 治 疗 的 有 力 靶 目 标 。 本 文 综 述 了 炎 症 与 微 环 境 在 肿 瘤 进 程 中 的 作 用 ，为 深 入 理 解 炎 症 与 肿 瘤 间 的 相 关 性 提 供 科 学 数 据 。
· ６·
类乳头瘤病毒感染引起的宫颈感染和宫颈癌、前 列 腺 炎和前列腺癌、胰 腺 炎 和 胰 腺 癌、胃 部 感 染 幽 门 螺 杆 菌时会增加 ７５％的胃癌 患 病 风 险 。 ［２，３］ 尽 管 物 理、化 学 和 感 染 等 因 素 引 起 的 组 织 损 伤 最 终 引 发 炎 症 ，机 体 的免疫系统可以有效清除损伤介质并启动组织修复 炎性损伤，从而 消 除 炎 症 。 ［３］ 但 是，在 精 准 的 免 疫 应 答过程中任何误差所引发的炎症都会继续扰乱细胞 内环境，从而导致肿瘤相关基因的改变或关键细 胞信 号蛋白翻译后修 饰 的 改 变，其 中 包 括 细 胞 周 期 蛋 白、 ＤＮＡ修复和凋亡蛋白的 表 达 发 生 改 变。 在 众 多 的 炎 性因子 中，单 核 炎 性 细 胞 （ＭＩＣ）和 髓 源 性 抑 制 细 胞 （ＭＤＳＣｓ）常出现在肿 瘤 发 生、发 展 的 早 期 阶 段，并 与 增生和免疫 抑 制 密 切 相 关，而 且 ＭＩＣ本 身 具 备 驱 动 肿瘤发生或 发 展 的 能 力。 ＩＦＮ－γＲ、ＩＬ－４Ｒ和 ＩＬ－ １３Ｒ可以通过 激 活 Ｔｏｌｌ样 受 体 调 节 ＭＤＳＣｓ功 能 。 ［４］ 此外，巨噬细胞、肥 大 细 胞 和 中 性 粒 细 胞 可 以 通 过 上 调某些非特异性炎性 因 子，如 γ干 扰 素，肿 瘤 坏 死 因 子（ＴＮＦ－α）、白细胞介素（ＩＬ－１或 ＩＬ－６）的表达促 进肿瘤的发展。同 样，活 化 的 核 转 录 因 子 ＮＦ－κＢ是 炎症和致癌作用间的主要纽带，是促使癌前细胞 和肿 瘤细胞免于细胞凋亡的关键。上述因素都可以通过 直接增加上皮细胞的增殖作为癌变的发起者和推动 者而导致疾病发生。另一 方 面，Ｔｏｌｌ样 受 体 （ＴＬＲ）的 表达在不 同 类 型 的 人 类 肿 瘤 中 均 发 现 存 在 异 常 。 ［５］ ＴＬＲｓ被认 为 是 先 天 性 （非 特 异 性 ）和 获 得 性 （特 异 性）免疫之间的纽 带，为 免 疫 系 统 有 效 地 抵 抗 病 原 体 作出贡献。作为 分 子 传 感 器，ＴＬＲｓ能 够 发 现 病 原 衍 生物并与不同受体蛋白结合从而触发特异的信号传 导通路，如 ＩＬ－１受 体 相 关 激 酶 家 族 的 丝 氨 酸 ／苏 氨 酸蛋白激酶（ＴＢＫ－１），这 些 受 体 蛋 白 激 活 的 信 号 通
关键词 炎症 肿瘤微环境 炎性因子 免疫抗炎治疗 中图分类号 Ｒ７３ 文献标识码 Ａ ＤＯＩ １０．１１９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３５４８Ｘ．２０１８．０６．００３
研究证实，肿瘤微环境中存在的炎性细胞和免 疫 调节分子（尤其是调节性 Ｔ细胞，ＴＲＥＧ）影响肿瘤的进 展 和 转 移 。 ［１］ 红、肿、热、痛 被 认 为 是 炎 症 发 生 时 的 标志性特征。直到 １８６３年有科学家提出了炎 症 与肿 瘤之间可能存在联系的假说，认为轻微的慢性炎性 反 应是引 起 大 多 数 慢 性 疾 病 的 原 因，其 中 也 包 括 肿 瘤 。 ［２］ 虽然这 一 概 念 被 长 时 间 质 疑，但 是 目 前 已 有 实验和临床研究证实了这一假说并被普遍接受。据 统计，约 １５％ ～２０％ 的 肿 瘤 死 亡 与 潜 在 感 染 和 炎 性 反应有关。尽管过去认为，肿瘤中的白细胞浸润是 抵 御肿瘤发展的内在防御机制表现。然而，越来越 多的 证据表明，白细胞 浸 润 可 以 促 进 肿 瘤 的 表 型 的 发 生， 如血管生成、生长 和 侵 袭，其 发 生 机 制 与 炎 性 细 胞 分 泌了能够刺激肿瘤细胞增殖和侵袭的细胞因子、生 长 因 子 、趋 化 因 子 和 蛋 白 酶 相 关 。
基 金 项 目 ：国 家 自 然 科 学 基 金 资 助 项 目 （８１６６０４６８） 作 者 单 位 ：０１００５０ 呼 和 浩 特 ，内 蒙 古 医 科 大 学 附 属 医 院 通 讯 作 者 ：苏 秀 兰 ，教 授 ，博 士 生 导 师 ，电 子 信 箱 ：ｘｌｓｕ＠ ｈｏｔｍａｉｌ．ｃｏｍ
一 、慢 性 炎 症 ——— 肿 瘤 的 诱 因 非癌细胞可能会影响炎性反应引起的肿瘤的生 长和形成，炎症参与并为癌 症的 发生提 供必要 条 件。 流行病学研究已证实，通过检测参与炎性反应的促 炎 因子和抗炎因子以及一些其他因子对于明确慢性炎 症在肿瘤发生过程中的作用，具有一定的临床应用 价 值。 炎性过程与肿瘤之间有着微妙的联系，包括 人们 熟知的肠道 疾 病 （克 罗 恩 病，尤 其 是 溃 疡 性 结 肠 炎 ） 和结肠癌、乙型和丙型肝炎病毒或酒精性肝脏疾病 和 肝癌、慢性食管 炎 导 致 的 Ｂａｒｒｅｔｔ′ｓ食 管 和 食 管 癌、人
Fra Baidu bibliotek
医学研究杂志 ２０１８年 ６月 第 ４７卷 第 ６期
·特别关注·
路直接引起相应的转录因子发生活化，如 ＮＦ－κＢ和 干扰素调节因 子 ３（ＩＲＦ３），其中 ＮＦ －κＢ和 ＩＲＦ３能 够诱导多种免疫和炎性细胞因子的释放，这也表 明它 们可以作 为 治 疗 炎 性 疾 病 的 首 选 目 标 。 ［２，６］ 在 ＴＬＲ 缺失的实验模型小鼠中发现，肿瘤诱发率降低或无 肿 瘤 形 成。 此 外，有 研 究 发 现，泌 尿 系 统 存 在 的 病 原 体 有助 于 前 列 腺 上 皮 细 胞 通 过 激 活 ＴＬＲｓ发 生 恶 性 转 化。在男性前列腺癌病理标本中存在细菌和病毒成 分 。 ［７］ 由此，所有 的 证 据 ＴＬＲ活 化 肿 瘤 细 胞 诱 发 的 生物信号可能也是炎症与肿瘤之间的一个分子联系。
ＪＭｅｄＲｅｓ，Ｊｕｎ２０１８，Ｖｏｌ．４７Ｎｏ．６
炎症与肿瘤微环境在肿瘤发生中的作用
杨晓宇 苏秀兰
摘 要 炎症为肿瘤的发生提供可能的条件，目前已经有充足的证据支持这一科学假设。在免疫应答的 精 确 过 程 中 发 生 的 任何误差所导致的炎症都会进一步扰乱细胞微环境，进而导致肿 瘤 相 关 基 因 和 一 些 关 键 的 细 胞 蛋 白 翻 译 后 修 饰 的 改 变，包 括 细 胞周期，ＤＮＡ修复和细胞凋亡蛋白。肿瘤微环境与炎症 过 程 的 相 互 作 用 所 涉 及 的 机 制 和 分 子 可 能 成 为 抗 癌 干 预 治 疗 的 有 力 靶 目 标 。 本 文 综 述 了 炎 症 与 微 环 境 在 肿 瘤 进 程 中 的 作 用 ，为 深 入 理 解 炎 症 与 肿 瘤 间 的 相 关 性 提 供 科 学 数 据 。
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类乳头瘤病毒感染引起的宫颈感染和宫颈癌、前 列 腺 炎和前列腺癌、胰 腺 炎 和 胰 腺 癌、胃 部 感 染 幽 门 螺 杆 菌时会增加 ７５％的胃癌 患 病 风 险 。 ［２，３］ 尽 管 物 理、化 学 和 感 染 等 因 素 引 起 的 组 织 损 伤 最 终 引 发 炎 症 ，机 体 的免疫系统可以有效清除损伤介质并启动组织修复 炎性损伤，从而 消 除 炎 症 。 ［３］ 但 是，在 精 准 的 免 疫 应 答过程中任何误差所引发的炎症都会继续扰乱细胞 内环境，从而导致肿瘤相关基因的改变或关键细 胞信 号蛋白翻译后修 饰 的 改 变，其 中 包 括 细 胞 周 期 蛋 白、 ＤＮＡ修复和凋亡蛋白的 表 达 发 生 改 变。 在 众 多 的 炎 性因子 中，单 核 炎 性 细 胞 （ＭＩＣ）和 髓 源 性 抑 制 细 胞 （ＭＤＳＣｓ）常出现在肿 瘤 发 生、发 展 的 早 期 阶 段，并 与 增生和免疫 抑 制 密 切 相 关，而 且 ＭＩＣ本 身 具 备 驱 动 肿瘤发生或 发 展 的 能 力。 ＩＦＮ－γＲ、ＩＬ－４Ｒ和 ＩＬ－ １３Ｒ可以通过 激 活 Ｔｏｌｌ样 受 体 调 节 ＭＤＳＣｓ功 能 。 ［４］ 此外，巨噬细胞、肥 大 细 胞 和 中 性 粒 细 胞 可 以 通 过 上 调某些非特异性炎性 因 子，如 γ干 扰 素，肿 瘤 坏 死 因 子（ＴＮＦ－α）、白细胞介素（ＩＬ－１或 ＩＬ－６）的表达促 进肿瘤的发展。同 样，活 化 的 核 转 录 因 子 ＮＦ－κＢ是 炎症和致癌作用间的主要纽带，是促使癌前细胞 和肿 瘤细胞免于细胞凋亡的关键。上述因素都可以通过 直接增加上皮细胞的增殖作为癌变的发起者和推动 者而导致疾病发生。另一 方 面，Ｔｏｌｌ样 受 体 （ＴＬＲ）的 表达在不 同 类 型 的 人 类 肿 瘤 中 均 发 现 存 在 异 常 。 ［５］ ＴＬＲｓ被认 为 是 先 天 性 （非 特 异 性 ）和 获 得 性 （特 异 性）免疫之间的纽 带，为 免 疫 系 统 有 效 地 抵 抗 病 原 体 作出贡献。作为 分 子 传 感 器，ＴＬＲｓ能 够 发 现 病 原 衍 生物并与不同受体蛋白结合从而触发特异的信号传 导通路，如 ＩＬ－１受 体 相 关 激 酶 家 族 的 丝 氨 酸 ／苏 氨 酸蛋白激酶（ＴＢＫ－１），这 些 受 体 蛋 白 激 活 的 信 号 通
关键词 炎症 肿瘤微环境 炎性因子 免疫抗炎治疗 中图分类号 Ｒ７３ 文献标识码 Ａ ＤＯＩ １０．１１９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３５４８Ｘ．２０１８．０６．００３
研究证实，肿瘤微环境中存在的炎性细胞和免 疫 调节分子（尤其是调节性 Ｔ细胞，ＴＲＥＧ）影响肿瘤的进 展 和 转 移 。 ［１］ 红、肿、热、痛 被 认 为 是 炎 症 发 生 时 的 标志性特征。直到 １８６３年有科学家提出了炎 症 与肿 瘤之间可能存在联系的假说，认为轻微的慢性炎性 反 应是引 起 大 多 数 慢 性 疾 病 的 原 因，其 中 也 包 括 肿 瘤 。 ［２］ 虽然这 一 概 念 被 长 时 间 质 疑，但 是 目 前 已 有 实验和临床研究证实了这一假说并被普遍接受。据 统计，约 １５％ ～２０％ 的 肿 瘤 死 亡 与 潜 在 感 染 和 炎 性 反应有关。尽管过去认为，肿瘤中的白细胞浸润是 抵 御肿瘤发展的内在防御机制表现。然而，越来越 多的 证据表明，白细胞 浸 润 可 以 促 进 肿 瘤 的 表 型 的 发 生， 如血管生成、生长 和 侵 袭，其 发 生 机 制 与 炎 性 细 胞 分 泌了能够刺激肿瘤细胞增殖和侵袭的细胞因子、生 长 因 子 、趋 化 因 子 和 蛋 白 酶 相 关 。
基 金 项 目 ：国 家 自 然 科 学 基 金 资 助 项 目 （８１６６０４６８） 作 者 单 位 ：０１００５０ 呼 和 浩 特 ，内 蒙 古 医 科 大 学 附 属 医 院 通 讯 作 者 ：苏 秀 兰 ，教 授 ，博 士 生 导 师 ，电 子 信 箱 ：ｘｌｓｕ＠ ｈｏｔｍａｉｌ．ｃｏｍ
一 、慢 性 炎 症 ——— 肿 瘤 的 诱 因 非癌细胞可能会影响炎性反应引起的肿瘤的生 长和形成，炎症参与并为癌 症的 发生提 供必要 条 件。 流行病学研究已证实，通过检测参与炎性反应的促 炎 因子和抗炎因子以及一些其他因子对于明确慢性炎 症在肿瘤发生过程中的作用，具有一定的临床应用 价 值。 炎性过程与肿瘤之间有着微妙的联系，包括 人们 熟知的肠道 疾 病 （克 罗 恩 病，尤 其 是 溃 疡 性 结 肠 炎 ） 和结肠癌、乙型和丙型肝炎病毒或酒精性肝脏疾病 和 肝癌、慢性食管 炎 导 致 的 Ｂａｒｒｅｔｔ′ｓ食 管 和 食 管 癌、人
Fra Baidu bibliotek
医学研究杂志 ２０１８年 ６月 第 ４７卷 第 ６期
·特别关注·
路直接引起相应的转录因子发生活化，如 ＮＦ－κＢ和 干扰素调节因 子 ３（ＩＲＦ３），其中 ＮＦ －κＢ和 ＩＲＦ３能 够诱导多种免疫和炎性细胞因子的释放，这也表 明它 们可以作 为 治 疗 炎 性 疾 病 的 首 选 目 标 。 ［２，６］ 在 ＴＬＲ 缺失的实验模型小鼠中发现，肿瘤诱发率降低或无 肿 瘤 形 成。 此 外，有 研 究 发 现，泌 尿 系 统 存 在 的 病 原 体 有助 于 前 列 腺 上 皮 细 胞 通 过 激 活 ＴＬＲｓ发 生 恶 性 转 化。在男性前列腺癌病理标本中存在细菌和病毒成 分 。 ［７］ 由此，所有 的 证 据 ＴＬＲ活 化 肿 瘤 细 胞 诱 发 的 生物信号可能也是炎症与肿瘤之间的一个分子联系。