e t a l.R e m a r k a b l e r e s p o n s e t o c r i z o t i n i b i n w o m a n w i t h a n a p l a s t i c l y m p h o m a k i n a s e-r e a r r a n g e d a n a p l a s t i c t h y r o i dc a r c i n o m a[J].J C l i n O n c o l,2015,33(20):e84-e87.[21]崔文,高继发,王旭,等.n e u癌基因在人类甲状腺癌中表达的研究[J].济宁医学院学报,2003,26(1):1-3. [22]C I O B A N U A P O S T O L D,CǍR U N T U I D,L O Z N E A N UL,e t a l.H E R-2ːn e u e x p r e s s i o n i n d i f f e r e n t h i s t o l o g i c a l s u b t y p e s o f p a p i l l a r y t h y r o i d c a r c i n o m a[J].R o m J M o r-p h o l E m b r y o l,2017,58(2):439-444.[23]W I S E MA N S M,G R I F F I T H O L,G OWN A,e t a l.I m-m u n o p h e n o t y p i n g o f t h y r o i d t u m o r s i d e n t i f i e s m o l e c u l a r m a r k e r s a l t e r e d d u r i n g t r a n s f o r m a t i o n o f d i f f e r e n t i a t e d i n t o a n a p l a s t i c c a r c i n o m a[J].A m J S u r g,2011,201(5):580-586.[24]Z I A R I K,S A N J A R I M,S A F A V I M.I mm u n o h i s t o c h e m i-c a l e v a l u a t i o n o fβ-c a t e n i n m a r k e r i n p a p i l l a r y t h y r o id c a n ce r:c l i n i c o p a t h o l o g i c s i g n if i c a n c e[J].I r a n J P a t h o l,2018,13(2):151-156.[25]成殷,孟云霄,梁智勇,等.E P C AM及E-c a d h e r i n在甲状腺乳头状癌中的表达及意义[J].中华病理学杂志,2015, 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E多效基因综合致病因素研究提供依据㊂关键词:系统性红斑狼疮;易感性;遗传学;致病基因D O I:10.3969/j.i s s n.1673-4130.2020.09.025中图法分类号:R593.24;R394文章编号:1673-4130(2020)09-1126-06文献标识码:AR e s e a r c h p r o g r e s s o f p a t h o g e n i c g e n e s i n s y s t e m i c l u p u s e r y t h e m a t o s u s*Z HU Y i n g1,Z HA I J i a n z h a o1,L U O J u a n2,M E N G Y a n m i n g1,L I Y i z h o u3ә,WU Y o n g k a n g1&(1.D e p a r t m e n t o f L a b o r a t o r y M e d i c i n e,W e s t C h i n a H o s p i t a l,S i c h u a nU n i v e r s i t y,C h e n g d u,S i c h u a n610041,C h i n a;2.C o l l e g e o f C h e m i s t r y,S i c h u a n U n i v e r s i t y,C h e n g d u, S i c h u a n610061,C h i n a;3.C o l l e g e o f C y b e r s p a c e S e c u r i t y,S i c h u a n U n i v e r s i t y,C h e n g d u,S i c h u a n610061,C h i n a)A b s t r a c t:S y s t e m i c l u p u s e r y t h e m a t o s u s(S L E)i s a n a u t o i mm u n e d i s e a s e i n v o l v i n g m u l t i p l e o r g a n s, w h i c h o c c u r s i n w o m e n o f c h i l d b e a r i n g a g e.I t s p a t h o g e n e s i s i s r e l a t e d t o m a n y f a c t o r s s u c h a s h e r e d i t y,e n d o-c r i n e a n d i n f e c t i o n.A m o n g t h e m,g e n e t i c f a c t o r s h a v e a t t r a c t e d m a n y s c h o l a r s'a t t e n t i o n i n r e c e n t y e a r s,a n d t h e v i e w t h a t S L E i s a p o l y g e n i c g e n e t i c d i s e a s e h a s b e e n r e c o g n i z e d b y s c h o l a r s.W i t h t h e d e v e l o p m e n t o f g e n e d e t e c t i o n t e c h n o l o g y,a v a r i e t y o f s t r o n g S L E r e l a t e d g e n e s h a v e b e e n i d e n t i f i e d.I n a d d i t i o n,m a n y u n k n o w n g e n e s h a v e b e e n f o u n d.I n t h i s p a p e r,t h r o u g h t h e s t u d y o f d i f f e r e n t s i g n a l i n g p a t h w a y m o l e c u l e s i n i n n a t e i m-m u n e r e s p o n s e a n d a d a p t i v e i mm u n e r e s p o n s e,t h e c u r r e n t r e s e a r c h p r o g r e s s o f S L E r e l a t e d p a t h o g e n i c g e n e s ㊃6211㊃国际检验医学杂志2020年5月第41卷第9期I n t J L a b M e d,M a y2020,V o l.41,N o.9 *基金项目:国家老年疾病临床医学研究中心资助项目(Z2018C03);四川大学华西医院学科卓越发展1㊃3㊃5工程项目(Z Y J C18042)㊂ә通信作者,E-m a i l:l i y i z h o u@s c u.e d u.c n㊂&共同通信作者,E-m a i l:v i p w y k@163.c o m㊂本文引用格式:朱盈,翟建昭,罗娟,等.系统性红斑狼疮致病基因研究进展[J].国际检验医学杂志,2020,41(9):1126-1131.i s r e v i e w e d,s o a s t o p r o v i d e a b a s i s f o r t h e s t u d y o f m u l t i p l e g e n e i n t e g r a t e d p a t h o g e n i c f a c t o r s o f S L E.K e y w o r d s:s y s t e m i c l u p u s e r y t h e m a t o s u s;s u s c e p t i b i l i t y;g e n e t i c s;p a t h o g e n i c g e n e s系统性红斑狼疮(S L E)是一种多基因相关的自身免疫性疾病,表现出明显的家族聚集性,且同卵双生子的发病率一致性(24%)高于异卵双生子(2%),基因研究对于S L E致病机制的研究十分重要[1]㊂S L E作为一种自身免疫性疾病,发病过程涉及固有免疫和适应性免疫,根据免疫反应过程可分为抗原识别㊁淋巴细胞间信号传递和免疫过程调节等(图1),任何过程的错误或紊乱都可能增加S L E易感性㊂本文对S L E各免疫反应阶段的主要致病基因进行综述,以期为S L E遗传与免疫信号通路的全面认识提供依据㊂注:I F NⅠ表示Ⅰ型干扰素;T L R表示T o l l样受体㊂图1 S L E致病因素及发生过程1固有免疫应答1.1I F NⅠ信号转导途径I F NⅠ信号转导途径在抗肿瘤㊁抗病毒和免疫调节中都起着重要作用,是固有免疫应答的主要组成部分,在机体控制并清除病原体的过程中扮演着重要角色㊂免疫细胞通过模式识别受体接受抗原刺激后释放I F NⅠ,I F NⅠ通路过度活化是S L E发病的一大原因㊂1.1.1J a n u s激酶-信号转导及转录激活因子(J A K-S T A T)通路 S T A T是干扰素依赖性基因表达的主要成分,J A K-S T A T通路过程涉及多种细胞因子㊁激素和生长因子等的信号转导,介导细胞正常增殖㊁分化㊁活化㊁成熟等,而异常的信号转导则会导致S L E等多种自身免疫性疾病㊂S T A T4作为S T A T家族的重要分子,主要表达于淋巴细胞㊁巨噬细胞和树突状细胞等抗原呈递细胞(A P C)的细胞质,能在膜结合受体的刺激下活化进入细胞核,调节相关基因的转录和表达并且传输信号,该基因的多态性与S L E的发病呈强关联,如r s7574865T>G的突变可能与S L E有关[2]㊂1.1.2 T L R信号通路 T L R是一种跨膜蛋白,是固有免疫的重要组成部分,也是连接固有免疫与适应性免疫的桥梁㊂自身抗原与T L R结合后,可激活I R A K 等基因,导致核因子κB(N F-κB)㊁干扰素调节因子(I R F)5和I R F7的活化,最终使细胞因子增加和自身抗体产生㊂1.1.2.1白细胞介素(I L)-1相关受体激酶1(I R A K1)I R A K1是一种有效的N F-κB激活剂,位于X染色体上,与S L E存在强烈的相关性,可能是导致女性患病率较高的原因之一[3]㊂T L R与自身抗原结合后,将信号传递给下游的I R A K1㊂S L E患者C D4+T细胞内I R A K1转录水平显著增加,并且与疾病活动度呈正相关[4]㊂使用I R A K1抑制剂可以抑制T h17细胞的分化,有望成为新的治疗方案㊂除了转录水平增加以外,I R A K1(r s3027898)的多态性也会增加S L E的易感性㊂此外,I R A K1在激活N F-κB的过程中,受到非编码微小R N A146a(m i R N A146a)的靶向调节,因此,m i R N A146a(r s2910164)的多态性也会影响S L E 的发病[5]㊂1.1.2.2干扰素调节因子家族(I R F s)I R F s是转录因子的一种,参与病毒相关的干扰素活化㊁细胞分化凋亡及免疫系统活性的调节㊂I R F作为I F N通路重要调控因子,在自身免疫反应发生的过程中起重要作用㊂研究证实I R F5基因r s729302A等位基因与S L E的发生密切相关[6-7]㊂另外发现I R F是免疫应答的重要分子,如I R F5与细胞因子的产生有关,并且能够诱导I F NⅠ的生成;I R F7可以影响I F NⅠ信号通路,与S L E发病密切相关[8]㊂1.1.3表观遗传修饰1.1.3.1 m i R N A m i R N A,即小的非编码R N A,通过抑制m R N A的转录和翻译对靶基因进行表观修饰,这类分子对S L E发病起着重要的作用㊂各类m i R N A作用复杂,如m i R N A-146a和m i R N A-155能干扰T L R-7和T L R-9下游的细胞内信号传导途径,并影响浆细胞样树突状细胞中I F NⅠ的生成㊂在T 细胞和B细胞中,m i R N A-126㊁m i R N A-21㊁m i R N A-146a㊁m i R N A-155和m i R N A-1246等可能通过表观遗传修饰影响基因表达[9]㊂有研究表明S L E患者体内m i R N A-146低表达,导致其靶基因T R A F6和I R A K-1表达上升,引起I F N通路激活,刺激S L E患者疾病发展[10]㊂1.1.3.2甲基化修饰 D N A低甲基化在S L E的发病过程中起着非常重要的作用,D N A的低甲基化会导致一些自身免疫疾病相关基因过度表达,如C D11b㊁C D40L等[11],从而导致自身免疫性疾病的发展㊂D N A甲基化与淋巴细胞的发育有关,S L E患者的幼稚T细胞呈现整体低甲基化[12],此外还会影响I L-2㊁I L-4和I F N-γ等细胞因子的表达,实际上多种表观遗传修饰往往是同时发生㊁共同作用的㊂㊃7211㊃国际检验医学杂志2020年5月第41卷第9期I n t J L a b M e d,M a y2020,V o l.41,N o.91.2 N F-κB信号活化途径 N F-κB通路是体内多种信号通路的交叉点,多种受体的激活都可以导致其N F-κB的活化,如T L R㊁B细胞受体(B C R)等㊂N F-κB信号通路在体内起重要的信号转导作用,其调节异常会引起包括S L E在内的自身免疫性疾病,在这条通路涉及的基因中,有许多与S L E的发生有关㊂1.2.1肿瘤坏死因子诱导蛋白3(T N F A I P3) T N-F A I P3可被肿瘤坏死因子(T N F)诱导表达,在体内抑制N F-κB通路的活化及T N F介导的细胞凋亡㊂已有研究证实T N F A I P3r s2230926多态性与S L E之间的关联,在中国人群中也已经报道过,该位点的改变使对N F-κB的抑制减弱,从而增加S L E的易感性[13]㊂1.2.2 T N F A I P3相互作用蛋白1(T N I P1) T N I P1编码的产物与T N F A I P3类似,二者协同抑制N F-κB 信号传导途径,当两者上调表达时,N F-κB失调,极易导致S L E及狼疮性肾炎等自身免疫性疾病的发生,该基因r s1*******位点也是一个被多次证实的S L E强关联位点[14],其多态性也会使得抑制作用减弱㊂1.2.3整合素亚基α(I T G AM)I T G AM基因编码C D11b,与单核-巨噬细胞系统相关,也涉及粒细胞的黏附趋化作用和摄取补体包被的颗粒和病原体的作用,可以调节固有免疫过程和包括N F-κB信号通路在内的一些信号传导途径㊂I T G AM的遗传变异与S L E㊁狼疮性肾炎和其他S L E相关并发症的易感性密切相关[15]㊂目前较常见的与S L E相关的由I T G AM 基因编码的C D11b突变单核苷酸多态性(S N P)有r s1*******和r s1143679,其多态性均会增加S L E的易感性[16-17]㊂2适应性免疫应答2.1自身抗原处理与提呈2.1.1主要组织相容性复合体(MH C)Ⅱ类基因MH C是最早被报道的与S L E易感性相关的基因,人类MH C基因编码产物通常被称为人白细胞抗原(H L A),其中MH CⅡ类分子可以识别外源性抗原,主要在抗原呈递细胞表面表达,在免疫应答的始动阶段将经过处理的抗原片段递呈给C D4+T细胞㊂H L A是目前发现的与自身免疫性疾病遗传性有最强关联的基因㊂已有多种研究表明,属于MH CⅡ类的H L A-D R2和H L A-D R3的单倍型与S L E易感性相关,是S L E的强烈风险因素[18-19]㊂H L A-D Q A2的S N P(r s2301271)与S L E有显著相关性,并且在r s2187668处观察到抗d s D N A和H L A-D R3之间的强关联,进一步支持H L A区域在S L E致病因素中的重要性[20]㊂2.1.2共刺激分子对2.1.2.1 O X-40L与O X40肿瘤坏死因子超家族成员4(T N F S F4)基因又称为O X-40L,主要在活化的抗原呈递细胞和血管内皮细胞上表达,其受体T N F R S F4 (也称为O X40)主要表达在C D4+T细胞表面,已有大样本研究显示,T N F S F4的多个位点多态性均与S L E的发病相关,在中国内地汉族人群证实r s1234315多态性与S L E的发病强相关[21]㊂2.1.2.2分化簇(C D)80与C D28 C D80分子表达在抗原呈递细胞表面,可以与T细胞表面的C D28分子结合,活化膜受体从而刺激T细胞增殖分化,在S L E患者体内C D80+细胞显著增加㊂编码C D80的r s2222631和r s6804441的基因多态性与S L E显著相关,且彼此独立[22]㊂此外,在一项S L E小鼠模型实验中,阻断C D80与C D28之间的共刺激作用可以有效阻止狼疮性肾炎的发生[23]㊂2.2免疫信号在淋巴细胞间的转导在自身免疫疾病发生的过程中,淋巴细胞间的免疫信号转导是一个重要环节㊂在这个过程中,抗原呈递细胞将处理好的抗原提呈给T细胞,T细胞活化后刺激B细胞活化,B 细胞活化后分化为浆细胞产生针对抗原的自身抗体,同时T细胞产生细胞因子调节抗体的产生㊂其中涉及许多与S L E易感性相关的基因㊂2.2.1 B细胞受体信号通路转导2.2.1.1具有锚蛋白重复序列1(B A N K1)的B细胞支架蛋白 B A N K1是编码B细胞支架蛋白的一种基因㊂该基因编码产物可以转导B细胞信号,当B细胞抗原受体与抗原结合后,刺激B A N K1与S R C家族B 淋巴细胞激酶(B L K)基因结合,向胞内传递信号,并激活下游的基因㊂其多态性可能会导致B细胞耐受破坏或者产生持续的信号传导㊂已有许多研究探讨B A N K1多态性与S L E的易感性,均显示出二者之间极强的相关性,如r s1*******㊁r s7*******的多态性均与S L E存在较强的关联[24-25]㊂2.2.1.2蛋白酪氨酸磷酸酶非受体22型(P T P N22) P T P N22基因编码的淋巴特异性酪氨酸激酶(L Y P)的蛋白质,是T细胞活化的有力负向调节剂,它与C末端S R C酪氨酸激酶(C S K)相互作用,影响下游S R C家族酪氨酸激酶的活化状态[26]㊂它的基因多态性与S L E㊁类风湿性关节炎㊁系统性硬化症㊁自身免疫性甲状腺疾病等多种自身免疫疾病密切相关,其中r s2476601是P T P N22中与疾病相关的主要S N P,与S L E有相关性[27]㊂2.2.1.3 C S K C S K参与S R C家族激酶的调节,主要在免疫细胞表面表达,其基因编码的蛋白质与P T-P N22结合后,在T㊁B淋巴细胞的活化中起重要作用㊂研究已确定C S K基因内含子的多态性与S L E的关联性,其中r s3*******多态性增加了狼疮的易感性,与S L E的发生有强关联[26]㊂2.2.1.4 B L K S R C家族激酶是一类非受体酪氨酸㊃8211㊃国际检验医学杂志2020年5月第41卷第9期I n t J L a b M e d,M a y2020,V o l.41,N o.9激酶,到目前为止有9个成员,即S R C㊁Y E S㊁F Y N㊁F G R㊁L C K㊁H C K㊁B L K㊁L Y N和F R K,其中B L K与S L E的发生密切相关㊂B L K原癌基因是S R C家族的酪氨酸激酶,参与细胞增殖和分化㊂B L K蛋白在B细胞受体信号传导和B细胞发育中起作用㊂B L K基因存在多种基因多态性位点,其与S L E的易感性相关,其中包括r s1*******㊁r s2736340和r s2248932[28]㊂B L K多态性除了与S L E的发病相关以外,还有研究显示其与S L E的疾病活动度相关㊂与其他基因型相比, r s1*******G/A型和r s2736340C/T型在活跃期S L E患者中显著高于其他基因型[29]㊂2.2.2 T细胞受体信号通路转导 T细胞接受抗原呈递细胞提呈的抗原后,继续提呈给B细胞,同时自身进行分化,其中辅助性T细胞(T h)2㊁T h17与S L E 的发生密切相关㊂2.2.2.1I L-17研究显示,I L-17与S L E的发生相关,T h17细胞产生细胞因子I L-17参与免疫调节,在许多自身免疫疾病中发挥重要作用[30]㊂目前有研究显示,S L E患者体内I L-17的水平显著高于健康对照,提示I L-17在S L E的发生过程中发挥作用[31]㊂除了水平升高之外,I L-17基因r s2275913的多态性也与S L E相关,并且影响疾病活动度[32]㊂2.2.2.2I L-21与I L-17类似,I L-21也是由T h17细胞分泌的细胞因子,参与免疫细胞增殖分化过程,在免疫应答中起重要作用,与多种自身免疫疾病相关㊂S L E患者体内I L-21水平及其m R N A表达量显著升高,说明S L E的发生与I L-21在体内的过表达相关[33]㊂除此之外,I L-21的基因多态性也与S L E发病相关㊂已经有病例对照研究显示,r s907715㊁r s2221903的多态性与S L E的发病相关[34]㊂S L E相关的常见基因及信号通路见表1㊂表1 S L E相关的常见基因及信号通路信号通路基因中文全称染色体S N P参考文献固有免疫应答J A K-S T A T S T A T4信号转导及转录激活因子42q32.2-q32.3r s7574865[2] T L R I R A K1I L-1相关受体激酶1X q28r s3027898[5]I R F5干扰素调节因子57q32.1r s729302[6-7]表观遗传修饰m i R N A微小R N A r s2910164[5]D N A甲基化[12] N K-κB活化T N F A I P3肿瘤坏死因子诱导蛋白36q23.3r s2230926[13] T N I P1T N F A I P3相互作用蛋白15q33.1r s1*******[14]I T G AM整合素亚基α16p11.2r s1*******[16]r s1143679[17]适应性免疫应答抗原处理H L A-D R2/3人类白细胞抗原D R亚型6p21.31r s2301271[20]r s2187668[20] T N F S F4肿瘤坏死因子超家族成员41q25.1r s1234315[21,35]C D80分化簇803q13.33r s2222631[22]r s6804441B细胞受体信号转导B A N K1锚蛋白重复序列14q24r s1*******[24]r s7*******[25] P T P N22蛋白酪氨酸磷酸酶非受体22型1p13.2r s2476601[27,36]C S K C末端S R C酪氨酸激酶15q24.1r s3*******[26]B L K B淋巴细胞激酶8p23.1r s1*******[28]r s2736340[28]r s2248932[28] T细胞受体信号转导I L-17白细胞介素176p12.2r s2275913[32]I L-21白细胞介素214q27r s907715[34]r s2221903[34]㊃9211㊃国际检验医学杂志2020年5月第41卷第9期I n t J L a b M e d,M a y2020,V o l.41,N o.93结论S L E目前是一种病因不清㊁发病机制复杂㊁临床表现异质性大的自身免疫性疾病,发病过程涉及多个过程和通路㊂目前已明确的S L E致病相关基因有很多种,本文对其中较为常见的15个基因和2种表观遗传修饰方式进行了综述(表1),涉及超过20种S N P s㊂除此之外,还有许多基因与S L E致病风险表现出一定的相关性,但尚不能明确,这些可能会对S L E致病有重要影响但未完全明确的基因值得进一步研究㊂随着S L E遗传学研究的深入,更多的S L E 家系患者被发现,研究人员也更加重视S L E的家族聚集性,并且随着分子诊断技术㊁遗传学技术的进步,更多基因研究技术可供选择,如检测表达数量性状位点(e Q T L s)㊁R N A结合位点㊁蛋白质结合位点等,这为发现更多S L E易感基因提供了技术支持㊂在不同地区及种族之间S L E易感基因不完全相同,疾病表现和严重程度也不完全一致,在对S L E易感基因进行研究时可以将种族或地区进行分层,从而探讨不同人种的最强关联基因或主要致病基因,再对重点基因进行功能学研究,这样可以为S L E致病基因的研究和针对不同基因的靶向治疗提供极大的帮助㊂此后,也可以分析S L E的疾病情况与不同基因之间的关系,研究疾病的早期产生㊁进展过程㊁活动度㊁并发症及预后等不同过程中涉及的基因,进一步确定不同基因的主要影响方向,通过统计学方法和计算机技术建立数学模型,为以后临床使用人工智能模型对S L E 进行多基因分析及预测提供可能㊂在之后的研究中,对已发现的易感基因分类研究,如按信号转导通路㊁对疾病的影响方面等对各种基因进行归类,再结合统计学分析方法,探索不同类别的相关基因与各临床表现及亚型之间的关联性㊂未来对S L E患者进行基因检测,确定致病基因靶点,可以为S L E的精准治疗提供实验室依据,发展S L E 治疗的个体化,提高治疗的有效性,减少治疗不良反应,改善患者预后㊂参考文献[1]C H E N L,MO R R I S D L,V Y S E T J.G e n e t i c a d v a n c e s i ns y s t e m i c l u p u s e r y t h e m a t o s u s:a n u p d a t e[J].C u r r O p i nR h e u m a t o l,2017,29(5):423-433.[2]G U P T A V,K UMA R S,P R A T A P A,e t a l.A s s o c i a t i o n o fI T G AM,T N F S F4,T N F A I P3a n d S T A T4g e n e p o l y m o r-p h i s m s w i t h r i s k o f s y s t e m i c l u p u s e r y t h e m a t o s u s i n aN o r t h I n d i a n p o p u l a t i o n[J].L u p u s,2018,27(12):1973-1979.[3]R AMO S P S,B R OWN E E,K I M B E R L Y R P,e t a l.G e-n e t i c f a c t o r s p r e d i s p o s i n g t o s y s t e m i c l u p u s e r y t h e m a t o-s u s a n d l u p u s n e p h r i t i s[J].S e m i n N e p h r o l,2010,30(2):164-176.[4]Z HO U Z,T I A N Z,Z HA N G M,e t a l.U p r e g u l a t e 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t i-v a t i o n o f t h e t y p eⅠi n t e r f e r o n p a t h w a y i n h u m a n l u p u sb y t a r g e t i n g t h e k e y s i g n a l i n g p r o t e i n s[J].A r t h r i t i sR h e u m,2009,60(4):1065-1075.[11]Z HA O M,L I U S,L U O S,e t a l.D N A m e t h y l a t i o n a n dm R N A a n d m i c r o R N A e x p r e s s i o n o f S L E C D4+T c e l l sc o r r e l a t e w i t hd i se a s e p h e n o t y p e[J].J A u t o i mm u n,2014,54(1):127-136.[12]L A N A T A C M,C HU N G S A,C R I S W E L L L A.D N Am e t h y l a t i o n101:w h a t i s i m p o r t a n t t o k n o w a b o u t D N Am e t h y l a t i o n a n d i t s r o l e i n S L E r i s k a n d d i s e a s e h e t e r o g e-n e i t y[J].L u p u s S c i M e d,2018,5(1):e000285.[13]X U M,G A O W,WU L,e t a l.F u n c t i o n a l v a r i a n t s o f T N-F A I P3a r e a s s o c i a t e d w i t h s y s t e m i c l u p u s e r y t h e m a t o s u s i n a c o h o r t o f C h i n e s e H a n p o p u l a t i o n[J].H u m I mm u-n o 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