神经元凋亡在帕金森病中的作用

细胞凋亡的异常与人类疾病的关系

细胞是构成生命体的基本单位，细胞的正常分裂是生物体发育、生长和维持生命的基础。但是，在某些情况下，除了细胞分裂，细胞的死亡也显得非常重要。细胞死亡的重要方式之一是细胞凋亡，这是一种程序性的细胞死亡，与病理性细胞死亡不同。正常的细胞凋亡有助于保持机体的正常细胞数量和种类，遗传物质的正常传递，以及维持组织和器官的稳态。

然而，细胞凋亡也可能失控，从而导致人类疾病的出现。下面就让我们看一下细胞凋亡异常是如何与人类疾病相关的。

1. 细胞凋亡异常与肿瘤的关系

肿瘤是由异常细胞不受正常调控而无限增殖形成的。除了异常增殖外，肿瘤还具有抵制细胞凋亡的能力。一些研究表明，一些关键的细胞凋亡调控分子在多种肿瘤中出现异常。例如，BCL-2蛋白可以抑制细胞凋亡，而在大多数肿瘤中BCL-2的表达水平显著升高。此外，一些致癌因子如MYC和TP53也可以通过调控与细胞凋亡有关的基因表达来促进肿瘤的发生。

2. 细胞凋亡异常与自身免疫性疾病的关系

自身免疫性疾病是一类由机体自身免疫反应引起的，主要包括类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和自身免疫性甲状腺疾病等。研究表明，细胞凋亡在自身免疫性疾病的发生中起着重要作用。一些自身抗体和细胞因子被发现与抗原处理和细胞凋亡过程中有关的蛋白质结合。例如，在类风湿性关节炎中，细胞凋亡促进蛋白因子Fas（APO-1/CD95）的异常表达与疾病有关。

3. 细胞凋亡异常与神经性疾病的关系

许多神经性疾病都与细胞凋亡异常有关，如帕金森病、阿尔兹海默病等。在这些疾病中，神经细胞凋亡的速度明显增加，使得神经细胞的死亡数量超过了正常代谢要求。一些研究表明，可以通过调节细胞凋亡的过程来预防神经性疾病的发生。阿尔兹海默病的主要发病机制是神经元凋亡不足所引起的神经元积累。

4. 细胞凋亡异常与心血管疾病的关系

心血管疾病在细胞凋亡异常方面也有所表现。心肌细胞凋亡可能与心肌抗凋亡相关蛋白的下调有关。一些有证据表明，心肌细胞的死亡是由于缺氧、微循环障碍或自由基介导的细胞凋亡的异常，这些因素可以增加心血管疾病的风险。此外，动脉粥样硬化也与细胞凋亡异常有关，由于细胞凋亡进程的异常而促进中性粒细胞、单核细胞和平滑肌细胞的凋亡。

神经肽ＰＡＣＡＰ对帕金森病的保护作用孙　悦　刘梅芳△　郇　宇　高　波（济宁医学院药学院，日照２７６８２６）摘要　帕金森病（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ＇ｓｄｉｓｅａｓｅ，ＰＤ）是一种常见的与年龄相关的神经退行性疾病，损害运动和认知功能。其特征性病理改变表现为黑质致密部多巴胺能神经元的变性死亡。垂体腺苷酸环化酶激活肽（ｐｉｔｕｉｔａｒｙａｄｅｎｙｌａｔｅｃｙｃｌａｓｅａｃｔｉｖａｔｉｎｇｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ，ＰＡＣＡＰ）是一种具有多种生物学功能的神经肽。已有研究表明，ＰＡＣＡＰ与帕金森病密切相关，帕金森病动物模型和细胞模型上的研究均证实ＰＡＣＡＰ对黑质多巴胺能神经元具有保护作用。本文就近些年来ＰＡＣＡＰ对帕金森病的保护作用及其机制进行综述。关键词　神经肽，ＰＡＣＡＰ，帕金森病，神经保护作用中图分类号　Ｒ７４２ 帕金森病（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ＇ｓｄｉｓｅａｓｅ，ＰＤ）是一种常见的与年龄相关的神经退行性疾病，损害运动和认知功能［１］。ＰＤ的特征性病理改变是黑质致密部（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｎｉｇｒａｐａｒｓｃｏｍｐａｃｔａ，ＳＮｐｃ）多巴胺能神经元的变性死亡。ＰＤ患者多巴胺能神经元进行性死亡的原因尚未完全明确，与遗传因素、环境因素、炎症反应、氧化应激、线粒体功能障碍、兴奋毒和神经营养因子缺乏等有关［１］。目前ＰＤ的主要治疗方法是对症治疗，临床广泛使用的左旋多巴（Ｌ３，４ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ，ＬＤＯＰＡ）是治疗ＰＤ的“良药”。ＬＤＯＰＡ作为多巴胺前体可增加纹状体内多巴胺含量，改善运动症状，但不能阻止黑质多巴胺能神经元的退行性病变。近些年来，人们致力于寻找内源性神经保护物质来延缓或逆转黑质多巴胺能神经元的退行性病变。垂体腺苷酸环化酶激活肽（ｐｉｔｕｉｔａｒｙａｄｅｎｙｌａｔｅｃｙｃｌａｓｅａｃｔｉｖａｔｉｎｇｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ，ＰＡＣＡＰ）是一种具有多种生物学功能的神经肽，对神经退行性疾病具有保护作用［２］。近些年来，整体和细胞水平的研究均表明ＰＡＣＡＰ对帕金森病具有保护作用，本文就近些年来ＰＡＣＡＰ对帕金森病的保护作用及其机制进行综述。一、ＰＡＣＡＰ及其受体１９８９年，Ｍｉｙａｔａ等从绵羊下丘脑中分离出来一种神经肽，具有刺激大鼠垂体前叶细胞产生ｃＡＭＰ的作用，此神经肽被命名为ＰＡＣＡＰ（ｐｉｔｕｉｔａｒｙａｄｅｎｙｌａｔｅｃｙｃｌａｓｅａｃｔｉｖａｔｉｎｇｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ，ＰＡＣＡＰ），即垂体腺苷酸环化酶激活肽。ＰＡＣＡＰ是促胰液素／胰高血糖素／血管活性肠肽（ｓｅｃｒｅｔｉｎ／ｇｌｕｃａｇｏｎ／ｖａｓｏａｃｔｉｖｅｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ）超家族成员，包括ＰＡＣＡＰ２７和ＰＡＣＡＰ３８两种亚型，两者由共同的前体肽加工而成，且均能通过血脑屏障［３］。ＰＡＣＡＰ在中枢和周围神经系统表达量高，也表达于内分泌腺及其他外周组织。在中枢神经系统，下丘脑ＰＡＣＡＰ含量最高，其次为大脑皮层、中脑、脑桥、延髓、丘脑和神经垂体等区域（Ｊｏｌｉｖｅｌ等．２００９）。ＰＡＣＡＰ受体属于Ｇ蛋白耦联受体，包括垂体腺苷酸环化酶激活肽受体１（ｐｉｔｕｉｔａｒｙａｄｅｎｙｌａｔｅｃｙｃｌａｓｅａｃｔｉｖａｔｉｎｇｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅｒｅｃｅｐｔｏｒ１，ＰＡＣ１Ｒ）、血管活性肠肽／垂体腺苷酸环化酶激活肽受体１（ｖａｓｏａｃｔｉｖｅｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｐｅｐｔｉｄｅ／ｐｉｔｕｉｔａｒｙａｄｅｎｙｌａｔｅｃｙｃｌａｓｅａｃｔｉｖａｔｉｎｇｐｅｐｔｉｄｅｒｅｃｅｐｔｏｒ１，ＶＰＡＣ１Ｒ）和血管活性肠肽／垂体腺苷酸环化酶激活肽受体２（ｖａｓｏａｃｔｉｖｅｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｐｅｐｔｉｄｅ／ｐｉｔｕｉｔａｒｙａｄｅｎｙｌａｔｅｃｙｃｌａｓｅａｃｔｉｖａｔｉｎｇｐｅｐｔｉｄｅｒｅｃｅｐｔｏｒ２，ＶＰＡＣ２Ｒ）三种亚型。其中ＶＰＡＣ１和ＶＰＡＣ２两类受体对ＰＡＣＡＰ和ＶＩＰ的亲和力相似；ＰＡＣ１受体是ＰＡＣＡＰ的特异性受体，与ＰＡＣＡＰ具有高亲和力，而对ＶＩＰ的亲和力较低［４］。已有研究表明ＰＡＣ１受体在脑内表达丰富，是介导ＰＡＣＡＰ神经保护作用的主要受体。ＰＡＣＡＰ与ＰＡＣ１受体结合后可以激活蛋白激酶Ａ（ｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅＡ，ＰＫＡ）、蛋白激酶Ｃ（ｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅＡ，ＰＫＣ）以及丝裂原活化蛋白激酶（ｍｉｔｏｇｅｎａｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ，ＭＡＰＫ），这国家级大学生创新训练计划项目（２０１６１０４４３０３８）；济宁医学院大学生创新训练计划项目（ｃｘ２０１６０３８；ｃｘ２０２０００４）；济宁医学院２０１８年校级教育科学研究项目（１８０６７）；济宁医学院贺林院士新医学临床转化工作站科研基金（ＪＹＨＬ２０１９ＭＳ０７）资助课题△通讯作者　ｌｍｆ＿ｂｊｍｕ＠１６３．ｃｏｍ些分子以及下游通路的激活与ＰＡＣＡＰ的神经保护作用有关［５］。Ｔａｋｅｉ等（１９９８）报道，幼年和成年大鼠中脑均有ＰＡＣＡＰ及其特异性受体ＰＡＣ１的表达，ＰＡＣＡＰ可提高原代培养胚胎中脑多巴胺能神经元的酪氨酸羟化酶（ｔｙｒｏｓｉｎｅｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ，ＴＨ）免疫阳性率。Ｆｅｈｅｒ等（２０１８）新近研究报道，灵长类帕金森病模型动物的基底神经节，包括尾状核、壳核、苍白球的内侧部和外侧部，ＰＡＣ１受体表达均显著下降［６］。这些研究结果提示，ＰＡＣＡＰ／ＰＡＣ１受体系统可能对多巴胺能神经元具有神经营养性作用，此系统的功能活动降低可能参与ＰＤ的发生和发展。二、ＰＡＣＡＰ对帕金森病具有保护作用大量研究证实ＰＡＣＡＰ对黑质多巴胺能神经元具有保护作用［７～１１］。Ｔａｋｅｉ等（１９９８）研究发现ＰＡＣＡＰ可以保护原代培养的胚胎中脑多巴胺能神经元免受６ＯＨＤＡ的毒性损伤。Ｒｅｇｌｏｄｉ等（２００４）在６ＯＨＤＡ帕金森病模型大鼠对ＰＡＣＡＰ的保护作用进行系列研究。实验结果表明，在黑质注射６ＯＨＤＡ之前给予ＰＡＣＡＰ３８进行预处理，可显著降低６ＯＨＤＡ诱导的黑质多巴胺能神经元死亡［７］。对照组６ＯＨＤＡ注射引起黑质多巴胺能神经元的死亡率为９５％，给予ＰＡＣＡＰ３８预处理的实验组，黑质多巴胺神经元的死亡率仅为５０％［７］。此外，ＰＡＣＡＰ３８预处理还可以促进帕金森病模型大鼠运动功能的恢复，改善单侧注射６ＯＨＤＡ引起的肌张力不对称，并减轻阿朴吗啡诱导的旋转行为［７，８］。Ｒｅｇｌｏｄｉ等还发现，黑质内注射的ＰＡＣＡＰ３８为０．１μｇ时达到最佳保护效应，并提出ＰＡＣＡＰ是预防和治疗帕金森病的潜在药物靶点［８］。随后，Ｒｅｇｌｏｄｉ等（２００６）利用不同年龄和性别的大鼠制备６ＯＨＤＡ帕金森病模型，对ＰＡＣＡＰ的神经保护作用进一步研究。结果显示，ＰＡＣＡＰ对年轻和老年雄性大鼠制备的帕金森病模型动物均具有显著性保护作用，可以减少黑质多巴胺能神经元丢失，并改善运动症状；但是在去势雄性大鼠，黑质内注射６ＯＨＤＡ诱导的多巴胺神经元损伤程度较低，而且ＰＡＣＡＰ在此模型上没有显著保护作用。研究还发现，在６ＯＨＤＡ诱导的雌性帕金森病模型大鼠，ＰＡＣＡＰ对黑质多巴胺能神经元也未表现出保护作用，仅能缓解部分运动症状；令人惊奇的是，在卵巢切除雌性大鼠制备的６ＯＨＤＡ帕金森病模型动物，ＰＡＣＡＰ对黑质多巴胺能神经元具有显著保护作用，并能改善运动症状。这些研究结果表明，ＰＡＣＡＰ对黑质多巴胺能神经元的保护作用具有性别差异。这种性别差异的机制，有待于进一步研究。ＰＡＣＡＰ的神经保护作用在其他帕金森病动物模型也得到证实。Ｍａａｓｚ等（２０１７）在鱼藤酮诱导蜗牛帕金森病模型的研究表明，蜗牛的多巴胺能神经元对鱼藤酮很敏感，鱼藤酮处理后蜗牛的运动和进食能力降低，死亡率增加［９］。ＰＡＣＡＰ可以改善帕金森病模型动物的运动障碍，减轻毒素导致的ＤＡ水平下降，并且可将膜结合型儿茶酚胺氧位甲基转移酶（ｍｅｍｂｒａｎｅｂｏｕｎｄｃａｔｅｃｈｏｌＯｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ，ＭＢＣＯＭＴ）的表达恢复至正常水平［９］。另有文献报道，静脉注射ＰＡＣＡＰ２７对ＭＰＴＰ诱导的帕金森病模型小鼠具有保护作用［１０，１１］，ＰＡＣＡＰ２７不仅能够抑制ＭＰＴＰ诱导的黑质多胺能神经元死亡［１０，１１］，而且可以改善小鼠的空间学习和记忆障碍［１１］。三、ＰＡＣＡＰ对帕金森病的保护作用机制（一）抗凋亡作用　近些年来，ＰＡＣＡＰ及其拟似物的神经保护机制在多种帕金森病细胞模型中被详细研究。抗凋亡作用是ＰＡＣＡＰ发挥神经保护作用的重要机制之一，此作用主要由ＰＡＣ１受体介导。Ｗａｎｇ等（２００５）研究发现，ＰＡＣＡＰ２７可以剂量依赖性保护ＰＣ１２细胞抵抗鱼藤酮诱导的凋亡作用，此作用与ＰＫＡ和ＭＡＰＫ通路激活有关［１２］。ＰＡＣＡＰ与ＰＡＣ１受体结合后引起腺苷酸环化酶（ａｄｅｎｙｌａｔｅｃｙｃｌａｓｅ，ＡＣ）活化，增加细胞内ｃＡＭＰ水平并激活ＰＫＡ，ＰＫＡ通过Ｒａｐ１和Ｒａｓ可以进一步引起下游ＥＫＲ激活，激活的ＥＲＫ可以通过抑制ｃＪｕｎ的表达发挥抗凋亡作用［１２］。ＥＲＫ还可以调控ｃｆｏｓ基因表达，增加抗凋亡因子Ｂｃｌ２的水平，降低促凋亡因子Ｂａｘ的水平［１２］。此外，ＰＡＣＡＰ还可以减少细胞色素Ｃ的释放，通过抑制ｃａｓｐａｓｅ９和ｃａｓｐａｓｅ３的活性，发挥抗凋亡作用［１２］。Ｂｒｏｗｎ等（２０１３）报道，ＰＡＣＡＰ剂量依赖性保护ＳＨＳＹ５Ｙ多巴胺能细胞对抗猪毛菜酚（ｓａｌｓｏｌｉｎｏｌ）诱导的促凋亡作用，此保护作用与激活ＢＤＮＦ／ＣＲＥＢ信号通路以及抑制Ｃａｓｐａｓｅ３的活性有关。Ｄｅｇｕｉｌ等（２００７）在小鼠神经母细胞瘤细胞的研究表明，ＭＰＰ＋可以使某些通路的蛋白表达发生显著改变，如：控制ｍＴＯＲ抗凋亡通路的蛋白，以及ＲＮＡ依赖的蛋白激酶（ＲＮＡｄｅｐｅｎｄｅｎｔｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ，ＰＫＲ）依赖的凋亡通路的相关蛋白，而ＰＡＣＡＰ２７可以消除ＭＰＰ＋引起的这种蛋白表达变化［１３］。ＰｏｕｊｏｌｄｅＭｏｌｌｉｅｎｓ等（２０１８）在ＭＰＰ＋诱导的ＳＨＳＹ５Ｙ帕金森病细胞模型上对ＰＡＣＡＰ２７、ＰＡＣＡＰ３８以及一种稳定的ＰＡＣＡＰ３８拟似物的神经保护作用进行比较。结果表明，ＰＡＣＡＰ３８及其拟似物的神经保护作用优于ＰＡＣＡＰ２７，此神经保护作用是由ＰＡＣ１受体介导的，与Ｇｑ和Ｇｓ依赖的信号通路激活有关［１４］。ＰＡＣ１受体是介导ＰＡＣＡＰ神经保护作用的主要受体，ＶＡＰＣ１和ＶＡＰＣ２两类受体与炎症和心血管活动的调节有关［１５］。为设计出特异性激活ＰＡＣ１受体的肽源化合物，减少全长ＰＡＣＡＰ的潜在副作用，很多研究人员通过截短ＰＡＣＡＰ肽链或替换其中的氨基酸对ＰＡＣＡＰ分子的关键药效团进行研究。早期的研究发现，ＰＡＣＡＰ２７的Ｎ端结构域是激活ＰＡＣ１受体所必须的，Ｃ端结构域有助于受体识别。Ｇｏｕｒｌｅｔ等（１９９６）发现短肽ＰＡＣＡＰ２３与ＰＡＣ１受体的亲和力与ＰＡＣＡＰ２７相比有所下降，但仍然可以激活三类受体。Ｙｕｎｇ等（２００３）报道，位于ＰＡＣＡＰ肽链２３位的亮氨酸残基在ＶＩＰ／ｓｅｃｒｅｔｉｎ／ｇｌｕｃａｇｏｎ／ＰＡＣＡＰ超家族中非常保守，将ＰＡＣＡＰ２７第２３位的亮氨酸替换成赖氨酸后，此分子丧失对三种ＰＡＣＡＰ受体的结合能力，这说明位于２３位的亮氨酸残基对ＰＡＰＣＡＰ的生物学活性起关键作用；Ｂｏｕｒｇａｕｌｔ等（２００８）对多种ＰＡＣＡＰ短肽的生物活性和结构特征进行系统研究，最终证明ＰＡＣＡＰ２３是最短的生物活性分子形式，其刺激ＰＣ１２细胞体积增大和轴突生长的作用与ＰＡＣＡＰ２７相当。Ｌａｍｉｎｅ等（２０１９）制备出Ｃ末端带有氨基的酰胺化短肽ＰＡＣＡＰ２３，并对ＰＡＣＡＰ２３和ＰＡＣＡＰ３８与三种受体的亲和力以及对神经元的保护作用进行比较［１６］。研究结果表明，ＰＡＣＡＰ２３可以选择性作用于ＶＡＰＣ１和ＰＡＣ１受体，对ＶＡＰＣ２无亲和力；虽然ＰＡＣＡＰ２３对ＰＡＣ１受体的亲和力低于ＰＡＣＡＰ３８，但是依然具有很强的抗凋亡作用［１６］。此研究还发现ＰＡＣＡＰ２３与ＰＡＣ１受体结合后引起的受体后信号机制与ＰＡＣＡＰ３８有所不同［１６］。这些结果提示，不同的ＰＡＰＣＡＰ片段与ＰＡＣ１受体相互作用的部位可能不同，ＰＡＣＡＰ２３可能作为ＰＡＣ１受体的偏置配体，特异性激活某些独立的信号转导通路。（二）抑制神经系统炎症　神经系统炎症被认为是帕金森病的主要危险因素之一［１７］。ＰＡＣＡＰ具有强大的抗炎作用，可通过多种途径抑制小胶质细胞激活，并且能够抑制促炎因子和趋化因子释放［１８］。中脑多巴胺能神经元胶质细胞共培养的研究表明，ＰＡＣＡＰ可减少ＬＰＳ引起的多巴胺能神经元丢失，并减轻多巴胺能神经元轴突和树突的退行性改变［１９］。在ＳＨＳＹ５Ｙ多巴胺能细胞，ＰＡＣＡＰ３８能够剂量依赖性减轻炎性介质诱导的细胞毒性作用［２０］。此外，整体水平的研究表明，ＰＡＣＡＰ３８可以减轻甲基苯丙胺暴露引起的纹状体内多巴胺水平降低，抑制星形胶质细胞和小胶质细胞增殖，并使纹状体内炎症反应显著降低［２１］。这些实验结果提示，ＰＡＣＡＰ及其拟似物可能通过抑制小胶质细胞的激活发挥抗炎作用，此作用可能参与对帕金森病的保护。Ｄｅｌｇａｄｏ等（２００２，２００３）在小胶质细胞研究ＰＡＣＡＰ对促炎因子释放的影响。研究发现ＰＡＣＡＰ可以显著抑制ＬＰＳ诱导的小胶质细胞激活，抑制包括ＴＮＦ１α、ＩＬ１β、ＩＬ１２、ＩＬ６和ＮＯ等多种促炎症细胞因子的释放，并且可以抑制多种趋化因子的释放。为降低ＰＡＣＡＰ扩张血管的副作用，得到具有抗凋亡和抗炎双重活性的ＰＡＣＡＰ拟似物，Ｌａｍｉｎｅ等（２０１６）对ＰＡＣＡＰ２７对进行修饰，制备出ＰＡＣＡＰ拟似物Ａｃ［Ｐｈｅ（ｐＩ）（６），Ｎｌｅ（１７）］ＰＡＣＡＰ（１２７）。研究结果显示，在ＳＨＳＹ５Ｙ多巴胺能细胞，ＰＡＣＡＰ２７及其拟似物可抑制ＭＰＴＰ诱导的ＴＮＦα和ＩＬ６等炎症标记物的升高，并且通过抑制Ｃａｓｐａｓｅ３的活性发挥抗凋亡作用［１５］。与ＰＡＣＡＰ２７相比，经过修饰的ＰＡＣＡＰ拟似物Ａｃ［Ｐｈｅ（ｐＩ）（６），Ｎｌｅ（１７）］ＰＡＣＡＰ（１２７）具有更好的稳定性和较少的心血管副作用［１５］。以上研究表明，ＰＡＣＡＰ的抗炎作用与抑制小胶质细胞的激活有关，但是也有学者持不同意见。Ｓｈｉｖｅｒｓ等（２０１４）通过反复多次黑质内注射前列腺素Ｊ２（ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎＪ２，ＰＧＪ２），诱导出帕金森病慢性炎症模型，此模型发病缓慢，能够模拟帕金森病的病理和行为学改变［２２］。Ｓｈｉｖｅｒｓ等［２２］在此模型上的研究发现，ＰＡＣＡＰ２７可以改善ＰＧＪ２诱导的多巴胺能神经元损伤和运动障碍，但是此作用并不是通过抑制小胶质细胞的激活实现的。以上研究提示，在不同种类的帕金森病模型，ＰＡＣＡＰ发挥神经保护作用的主要机制有所不同，ＰＡＣＡＰ是否通过抗炎在其他帕金森病动物模型上发挥保护作用，有待于进一步研究。（三）改善能量代谢和抑制氧化应激　ＰＤ患者黑质区普遍存在线粒体功能障碍和氧化应激［１］。ＰＡＣＡＰ基因敲除小鼠是研究内源性ＰＡＣＡＰ保护作用的有利工具。Ｏｈｔａｋｉ等（２０１０）报道，ＰＡＣＡＰ基因敲除小鼠与野生型小鼠相比，表现出更高的氧化应激水平。Ｗａｔｓｏｎ等（２０１３）研究证实，内源性ＰＡＣＡＰ对于维持多巴胺能神经元的存活非常重要，ＰＡＣＡＰ基因敲除小鼠的黑质多巴胺能神经元在遭受有害刺激时更容易发生损伤［２３］。Ｗａｔｓｏｎ等研究发现，正常

神经退行性疾病的神经生物学基础

神经退行性疾病是目前世界上十分常见的一种疾病，其患者总数已经超过全球总人口的7%。神经退行性疾病指的是一类以神经元凋亡和突触断裂为主要特点的疾病，包括阿尔茨海默症、帕金森病、亨廷顿病等。随着人口老龄化的加剧，这些疾病的患病率不断上升，给医疗系统和家庭带来了很大的压力和负担。

神经退行性疾病的发生与机体细胞储备、环境因素、遗传因素等多个因素有关。神经退行性疾病病理过程中的神经元损伤主要表现在神经元细胞体减少、神经元树突丢失、突触变少等。这也表明，神经退行性疾病的病理过程主要是由于神经元的凋亡以及神经元环节之间的损伤所造成的。

神经元细胞体中的核糖体和内质网是神经元的基本细胞器，是神经元生长和维持生命活动的关键。神经元的功能活动主要是通过神经元树突和轴突的健康和稳定才能实现。所以，凋亡的神经元细胞体与断裂的神经环节是导致神经退行性疾病的重要原因。

各种神经退行性疾病的发生机制有所不同，但它们的发病机理有很多相似之处。一般来说，神经元失活的原因有三种：一是神经元内生的因素，如细胞内代谢机制的失调、基因突变、蛋白质聚集等；二是内环境环境因素，如氧化应激、缺氧、营养不良等；三是外环境因素，如损伤、感染、外界毒素等。其中，内生因素对神经元的影响最大。

阿尔茨海默症和帕金森病是神经退行性疾病中比较常见的类型。阿尔茨海默症主要是指大脑皮质和海马回神经元发生病变，导致患者出现记忆力减退、智力下降等表现。目前认为阿尔茨海默症的主要发生机制是缺乏重要的甲基化修饰，在蛋白质合成过程中出现后期糖基化等异常情况。

帕金森病主要是指黑质神经元的凋亡，导致患者肢体僵直、肌肉无力等表现。在遗传因素、免疫因素、神经元代谢异常等多个方面都与帕金森病发生有关。

当前，对于神经退行性疾病的治疗方法还比较有限。目前，临床上多采用药物疗法、放射化疗法、网络干预等方式控制神经元凋亡、保护神经树突健康，以期达到治疗的效果。但是，这些治疗方法都需要长期严格的控制和观察，才能取得一定的效果。

针灸治疗帕金森病的作用机制研究进展

【摘要】 帕金森病是一种中老年人常见的神经系统变性疾病，针灸在一定程度上可改善pd患者的症状，延缓病程，提高生活质量。近年来很多学者对针灸治疗pd的作用机制做了大量研究，但其作用机制尚不够完善，笔者将其进行归纳、总结。

【关键词】 帕金森；针灸；作用机制

帕金森病（parkinson disease，pd）又称震颤麻痹，是一种中老年人常见的神经系统变性疾病，以静止性震颤、肌强直、运动迟缓和步态异常为主要临床特征。其主要病理改变是黑质多巴胺能神经元大量变性丢失，残留的神经元胞浆中有lewy小体形成。[1]经过广大医务工作者的临床及实验证明针灸在一定程度上可改善pd患者的症状，延缓病程，提高生活质量。近年来很多学者对针灸治疗pd的作用机制做了大量研究，笔者对其进行整理、分析，现综述如下。

1 抗脑组织氧化损伤

王顺[2]等人研究表明头部电针透穴疗法使sod（超氧化物歧化酶）活性升高及lpo（过氧化脂质）降低有助于清除儿茶酚胺神经元周围的自由基，对儿茶酚胺神经元起到保护作用。谢潇侠[3]等人通过检测脑组织丙二醛（mda）、一氧化氮（no）含量和sod活性，结果表明：头皮针埋线对帕金森病大鼠体内抗氧化系统具有调整作用，对脑组织细胞形态具有明显的改善作用。何晓阔[4]等人通过测定各组大鼠纹状体谷胱甘肽（gsh）、谷胱甘肽过氧化物酶（gsh-px）、sod、mda的含量，结果表明：针刺苍自球内侧部可以减轻多巴胺能神经元的脂质过氧化反应，对氧化应激所引起的神经损伤且有保护作用。袁红[5]等人通过测定sod、gsh-px活性及mda含量，结果表明：针灸治疗显著提高sod活力和gsh-px活力，降低mda含量，说明针灸可能参与pd氧化应激机制的调节。张洋[6]应用化学比色法检测脑黑质gsh含量和gsh-px活性变化，结果表明针刺治疗pd模型小鼠的作用机制可能是黑质内抗氧化能力增强，抑制自由基的产生，从而达到保护神经元的作用。