奥沙利铂联合卡培他滨治疗晚期原发性肝癌的临床观察

・７４０・　

・论著・　

（临床研究）　临京医学工程２０１２年５月第１９卷第５期　

奥沙利铂联合卡培他滨治疗晚期原发性肝癌的临床观察　

殷兆锋，萧剑军，彭杰文，刘永钟，林贵南　

（广东省中山市人民医院化疗科，广东中山５２８４００）　

【摘要】　目的观察奥沙利铂（ＯＸＡ）联合卡培他滨（ＣＡＰ）治疗晚期肝癌效果及药物毒性反应。方法我院２００８年６月至　

２０１１年６月收治的４０例经细胞学或影像学证实的晚期肝癌患者，随机分为观察组２０例：ＯＸＡ＋ＣＡＰ方案：对照组２０例：　ＦＯＬＦＯＸ６方案（ＯＸＡ＋ＣＦ＋５－Ｆｕ）；治疗２周期后进行疗效评估。结果对照组ＯＲＲ为５％，ＤＣＲ为５５％；ＴＴＰ为２．１月，　

ＭＳＴ为９月，半年生存率为３３％；观察组ＯＲＲ为１０％，ＤＣＲ为５０％；ＴＴＰ为２．７月，ＭＳＴ为１Ｏ月，半年生存率为３８％；虽然　

观察组疗效较对照组稍高，但两组疗效差异无统计学意义（Ｐ＞０．０５）；观察组手足综合征明显高于对照组，但对照组消化道反应、　

血液学毒性反应均高于观察组，二者差异就有统计学意义（尸＜０．０５）；比较两组肝肾功能损害，两组无明显差异（Ｐ＞０．０５）。结　

论奥沙利铂为基础的联合化疗方案对晚期肝癌显示较好抗肿瘤效果，应根据患者实际情况选择最佳化疗方案。　【关键词】　奥沙利铂；卡培他滨；氟尿嘧啶；晚期肝癌；化疗　

中图分类号：Ｒ７３５．７　文献标识码：Ａ　ｄｏｉ：１０．３９６９６．ｉｓｓｎ．１６７４—４６５９．２０１２．０５．０７４０　

Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ　ｏｎ　ｔｈｅ　Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　Ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ　Ｃｏｎｂｉｎｅｄ　ｗｉｔｈ　Ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ　ｉｎ　Ｔｒｅａｔｉｎｇ　Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｐｒｉｍａｒｙ　Ｌｉｖｅｒ　Ｃａｎｃｅｒ　

Ｙ／Ｎ　Ｚｈａｏｆｅｎｇ，ＸＩＡ０　Ｊｉａｎｊｕｎ，ＰＥＮＧ　ｆｌｅｗｅｎ，ＬＩＵ　Ｙｏｎｇｚｈｏｎｇ，ＬＩＮ　Ｇｕｉｎａｎ　

（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，Ｚｈｏｎｇｓｈａｎ　Ｐｅｏｐｌｅ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｚｈｏｎｇｓｈａｎ　５２８４００，Ｃｈｉｎａ）　【Ａｂｓｔｒａｃｔ］　Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ　Ｔｏ　ｏｂｓｅｒｖｅ　ａｎｄ　ａｎａｌｙｚｅ　ｔｈｅ　ｅｆｆｉｃａｃｙ　ａｎｄ　ｔｏｘｉｃ　ｒｅａｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ（ＯＸＡ）ｃｏｍｂｉｎｅｄ　ｗｉｔｈ　ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ　

（ＣＡｒ＇）ｉｎ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ａｄｖａｎｃｅｄ　ｐｒｉｍａｒｙ　ｌｉｖｅｒ　ｃａｎｃｅｒ．Ｍｅｔｈｏｄｓ　４０　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ａｄｖａｎｃｅｄ　ｐｒｉｍａｒｙ　ｌｉｖｅｒ　ｃａｎｃｅｒ　ｃｏｎｆｉｒｍｅｄ　ｂｙ　

ｃｙｔｏｌｏｇｙ　ｏｒ　ｉｍａｇｅｏｌｏｇｙ　ｉｎ　ｏｕｒ　ｈｏｓｐｉｔａｌ　ｆｒｏｍ　Ｊｕｎｅ　２００８　ｔｏ　Ｊｕｎｅ　２０１　１　ｗｅｒｅ　ｒａｎｄｏｍｌｙ　ｄｉｖｉｄｅｄ　ｉｎｔｏ　ｔｈｅ　ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ　ｇｒｏｕｐ（２０　ｃａｓｅｓ，ＯＸＡ＋　

ＣＡＰ）ａｎｄ　ｔｈｅ　ｃｏｎｔｒｏｌ　ｇｒｏｕｐ（２０　ｃａｓｅｓ，ＯＸＡ＋ＣＦ＋５－ＦＵ）．Ｔｈｅ　ｃｕｒａｔｉｖｅ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｗｅｒｅ　ｅｖａｌｕａｔｅｄ　ａｆｔｅｒ　２　ｃｙｃｌｅｓ　ｏｆｔｈｅｒａｐｙ．Ｒｅｓｕｌｔｓ　Ｔｈｅ　ｏｖｅｒａｌｌ　

ｒｅｓｐｏｎｓｅ　ｒａｔｅ（ｏＰａ１），ｄｉｓｅａｓｅ　ｃｏｎｔｒｏｌ　ｒａｔｅ（ＤＣＲ），ｔｉｍｅ　ｔｏ　ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ（ＴＴＰ），ｍｅｄｉａｎ　ｓｕｒｖｉｖａｌ　ｔｉｍｅ（ＭＳＴ）ａｎｄ　ｈａｌｆｙｅａｒ　ｓｕｒｖｉｖａｌ　ｒａｔｅ　ｗａｓ　５％，　５５％，２．１　ｍｏｎｔｈｓ，９　ｍｏｎｔｈｓ　ａｎｄ　３３％ｉｎ　ｔｈｅ　ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ　ｇｒｏｕｐ，ｗｈｉｌｅ　１０％，５０％，２．７　ｍｏｎｔｈｓ，１０　ｍｏｎｔｈｓ　ａｎｄ　３８％ｉｎ　ｔｈｅ　ｃｏｎｔｒｏｌ　ｇｒｏｕｐ；ｔｈｅ　

ｄｉｆｅｎｅｎｃｅｓ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ｔｈｅ　ｔｗｏ　ｇｒｏｕｐｓ　ｈａｄ　ｎｏ　ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ　ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ　ｆＰ＞０．０５）．Ｔｈｅ　ｈａｎｄ—ｆｏｏｔ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ　ｇｒｏｕｐ　ｗａｓ　

ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ　ｈｉｇｈｅｒ　ｔｈａｎ　ｔｈａｔ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｃｏｎｔｒｏｌ　ｇｒｏｕｐ，ｂｕｔ　ｔｈｅ　ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　ｒｅａｃｔｉｏｎ，ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ　ｔｏｘｉｃｉｔｙ　ｒｅａｃｔｉｏｎ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｃｏｎｔｒｏｌ　ｇｒｏｕｐ　ｗｅｒｅ　

ｈｉｇｈｅｒ　ｔｈａｎ　ｔｈｏｓｅ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ　ｇｒｏｕｐ　’＜０．０５）．Ｔｈｅ　ｄｉｆｅｒｅｎｃｅｓ　ｏｆ　ｌｉｖｅｒ　ａｎｄ　ｋｉｄｎｅｙ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ　ｄａｍａｇｅ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ｔｈｅ　ｔｗｏ　ｇｒｏｕｐｓ　ｈａｄ　ｎｏ　

ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ　ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ　＞Ｏ．０５）。Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎｓ　Ｔｈｅ　ｃｏｍｂｉｎｅｄ　ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ　ｒｅｇｉｍｅｎ　ｂａｓｅｄ　ｏｎ　ｔｈｅ　ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ　ｓｈｏｗｓ　ｇｏｏｄ　ａｎｔｉ—ｔｕｍｏｕｒ　ｅｆｆｅｃｔ　

ｆｏｒ　ａｄｖａｎｃｅｄ　ｐｒｉｍａｒｙ　ｌｉｖｅｒ　ｃａｎｃｅｒ．Ｔｈｅ　ｏｐｔｉｍａｌ　ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ　ｒｅｇｉｍｅｎ　ｓｈｏｕｌｄ　ｂｅ　ｃｈｏｓｅｎ　ａｃｃｏｒｄｉｎｇ　ｔｏ　ｐａｔｉｅｎｔｓ’ａｃｔｕａｌ　ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ．　

【Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ】Ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ；Ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ；Ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ；Ａｄｖａｎｃｅｄ　ｐｒｉｍａｒｙ　ｌｉｖｅｒ　ｃａｎｃｅｒ；Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ　

原发性肝癌是世界范围内常见的恶性肿瘤，由于起病隐　

匿，早期诊断率低，绝大多数患者在确诊时已达中晚期，预后　

差。对晚期无手术指征，且门静脉主干癌栓阻塞不宜肝动脉介　

入治疗以及某些姑息性手术后肝癌，主要采用联合或序贯化疗　

方案　奥沙利铂为基础的联合化疗方案对晚期肝癌有一定的疗　

效，本研究回顾分析奥沙利铂联合卡培他滨治疗晚期原发性肝　

癌的疗效及安全性，现报道如下。　

１资料与方法　

１．１一般资料　

选取２００８年６月至２０１１年６月我院收治的４０例经细胞　

学或影像学证实的晚期肝癌患者，男性２９例，女性１１例；年　

收稿日期：２ｏ１２—０３—２１　作者简介：殷兆锋（１９７６一），主治医师，本科，从事化疗科工作。　龄３５　７６岁，平均（５５±５＿３）岁；人组标准为第八届全国肝　

癌学术会议上正式通过的“原发性肝癌的临床诊断与分期标　

准”［ｔ　３：手术后复发转移；无手术、介入治疗指征；介入治疗　

失败：不愿接受介入治疗。所有病例均有影像学上可测量的肿　

瘤病灶（普通ＣＴ≥２　ａｍ，螺旋ｃＴ或ＭＲＩ≥１　ａｍ），患者及家　

属签署知情同意书，外周血白细胞≥３　Ｏ００／ｍｍ。，中性粒细胞　

≥１　５００／ｍｍ３。血小板≥７５　０００／ｍｍ　，血红蛋白≥１０　ｇ／ｄＬ，　

总胆红素＜３０／￣ｍｏｌ／Ｌ，Ａ　、ＡＳＴ、ＡＬＰ小于正常值７倍，肾　

功能无明显异常。治疗前Ｋａｒｎｏｆｓｋｙ评分＞ｔ７０，预计生存期大　

于２月，无化疗禁忌症。随机分为观察组２０例：采用０ＸＡ＋　

ＣＡＰ方案：对照组２０例，采用ＯＸＡ＋ＣＦ＋５一Ｆｕ方案。　

１．２治疗方法　

观察组患者（ＯＸＡ十ＣＡＰ方案）一周期均为３周，对照组　

患者（ＯＸＡ＋ＣＦ＋５一Ｆｕ方案）一周期均为４周（１周期分２　

次化疗），观察组连用２周期后与对照组连用１．

５周期后评价疗　档京医学工程２０１２年５月第１９卷第５期　

效（两组均为每治疗６周后评价）。治疗至疾病进展或出现不　

能耐受的毒性，观察组持续至多８周期，对照组持续至多６周　

期。其中药物奥沙利铂（艾恒，江苏恒瑞医药股份有限公司产　

品），卡培他滨（希罗达，罗氏制药）。　观察组（ＯＸＡ＋ＣＡＰ方案）：ＯＸＡ　１３５　ｍｇ／ｍ　，第１天，　

ｉｖｇｔｔ２小时；ＣＡＰ　１　２５０　ｍｇ／ｍ　，ｐｏ　Ｂｉｄ，第１～１４天；每３周　

重复．３周为１周期。对照组（ＯＸＡ＋ｃＦ＋５一Ｆｕ方案）：ＯＸＡ　

１００　ｍｇ／ｍ２，第１天，ｉｖｇｔｔ　２小时；ＣＦ　２００　ｍｇ／ｍ２，ｉｖｇｔｔ，第１　

天：５一Ｆｕ　４００　ｍｇ／ｍ２　ＩＶ第１天＋２　４００　ｍｇ／ｍ　４６　ｈ　ＣＩＶ泵注。　

每２周重复，４周为１周期。　

１．３疗效判定标准　近期疗效评价标准（按ＷＨＯ实体瘤客观疗效评价标准）：　

完全缓解（ＣＲ）、部分缓解（ＰＲ）、病情稳定（ＳＤ）和进展　

（ＰＤ）；有效率（ＯＲＲ）＝ＣＲ＋ＰＲ；疾病控制率（ｒ）ＣＲ）＝ＰＲ　

＋ｓＤ：远期疗效观察：中位疾病进展时间（ＴｒＰ），中位生存时　

间（ＭＳＴ），半年无进展生存率（ＰＦＳ）。毒副反应：按ＮＣＩ—　

ＣＴＣＶ　２．０标准评价，分０～ＩＶ共５个级别。　

１．４统计学处理　对所得数据用ＳＰＳＳ　１８．０软件进行相关分析，计量资料数　

据以均数±标准差（历４－ｓ）表示；多个样本的比较采用单因　

素方差分析，多样本间均数比较采用ＬＳＤ检验，Ｐ＜Ｏ．０５为差　

异有统计学意义，Ｐ＜０．０１为差异具有显著性。　

２结果　

２．１疗效评价　２周期后进行疗效评价。对照组ＣＲ、ＰＲ、ｓＤ和ＰＤ分别　

０、５％、５０％、４５％；ＯＲＲ为５％，ＤＣＲ为５５％；　ｒｒＰ为２．１　

月，ＭＳＴ为９月，半年ＰＦＳ率为３３％；而观察组ＣＲ、ＰＲ、ＳＤ　

和ＰＤ分别０、１０％、４０％、５０％，ＯＲＲ为１０％，ＤＣＲ为５０％；　

１ＴｒＰ为２．７月，ＭＳＴ为１０月．半年ＰＦＳ率为３８％；两组疗效　

差异无统计学意义（Ｐ＞０．０５），见表１。　

表１观察组与对照组疗效比较［ｔｉｔ（％）］　

注：与对照组比较，Ｐ＞Ｏ．Ｏ５　

２．２毒副反应　最常见的毒副反应为骨髓抑制、消化道反应、外周神经毒　

性及手足综合征。观察组手足综合征明显高于对照组（Ｐ＜０．０５），　

但对照组消化道反应、血液学毒性反应均高于观察组（尸＜　

０．０５）；两组肝肾功能损害比较无明显差异（Ｐ＞０．０５）。见表２。　

３讨论　

原发性肝癌是临床常见的高度恶性肿瘤，９０％为肝细胞癌，　

余为胆管细胞癌及混合性肝癌等。有报道指出，全球每年有超　

过７１．１万新发病例，死亡则达到６８．Ｏ万例，肝癌在肿瘤致死　

原因中居第三，仅次于肺癌和胃癌ｒ２＿。肝癌的恶性程度非常　表２观察组与对照组毒副反应比较（，１）　・７４１・　

注：与检查前比较，　＜Ｏ．Ｏ５　

高，因起病隐匿，早期诊断困难，多数临床确诊时已属晚期或　

发生远处转移。多已丧失最佳手术机会而采取保守治疗。目　

前，对于晚期无手术指征，且门静脉主干癌栓阻塞不宜肝动脉　

介入治疗以及某些姑息性手术后的患者，可采用联合或序贯化　

疗方案，以提高患者生活质量，缓解症状，延长存活时间。　

提高化疗疗效及避免毒副作用是评价化疗方案的主要指　

标。尽管诸多研究［３］显示无论是单药还是联合化疗对晚期肝　癌患者生存无明显获益，有效率非常低，且化疗药物的毒性作　

用．使得传统化疗药物的应用受到限制，但研究证实系统化疗　

具有一定的抗癌作用．且对患者具有精神安慰作用，一定程度　上可延长总的生存时间。因此选择疗效好、毒副作用小的化疗　

方案是治疗晚期肝癌最终目标。　

目前认为．以奥沙利铂（ＯＸＡ）为基础的联合化疗方案对　治疗晚期肝癌有一定的疗效。ＯＸＡ作为第三代铂类抗癌新药，　

主要以ＤＮＡ为作用靶点，通过与ＤＮＡ形成交叉键以破坏　

ＤＮＡ．阻断其复制和转录，从而抑制细胞的增殖，广泛应用于　

食管癌、头颈部肿瘤、肺癌、膀胱癌及妇科肿瘤等实体瘤的治　

疗。临床研究显示Ｅ４］，ＯＸＡ抗癌谱广、活性强，与ＤＮＡ结合　

速率是顺铂（ＰＤＤ）１０倍以上，结合更牢固，细胞毒作用更　

强；此外，ＯＸＡ与ＰＤＤ及卡铂（ＣＢＰ）无交叉耐药，如ＰＤＤ　

或ＣＢＰ治疗失败后ＯＸＡ治疗仍有效；同时，ＯＸＡ毒副作用较　

轻，几乎无肝。肾毒性，常见的毒性反应多与剂量相关；并且　

ＯＸＡ与５一Ｆｕ应用具有协同增效作用。而卡培他滨（Ｃａｐ）作为　

一种新型氟尿嘧啶前体抗癌药，口服吸收迅速，在小肠黏膜以　

原形完整吸收后在肝脏经羟基酯酶转化为中间产物脱氧氟胞苷　

（５＂－ＤＦＣＲ）和脱氧氟尿苷（５＂－ＤＦＵＲ），最后肿瘤组织由胸苷　

磷酸化酶（ＴＰ）激活产生５一Ｆｕ，因ＴＰ在肿瘤组织中的浓度高　

于正常组织，具有高度靶向性，选择性较高，口服给药肿瘤组　

织内５一Ｆｕ浓度远高于正常组织．从而增强了疗效，而毒副作用　

减少了，极大提高了患者的依从性及生活质量。　

通过对患者予化疗后疾病缓解情况及中位疾病进展时间　

（ＴｒＰ），中位生存时间（ＭＳＴ），半年无进展生存率

（ＰＦＳ）进