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结直肠癌肝转移的局部治疗选择引言对于结直肠癌肝转移来说，肿瘤的生物学行为非常重要，其次则是患者的治疗选择。
治疗选择包括两方面，一方面是围手术期综合治疗，另一方面是局部治疗。
今天的分享主要包括以下三部分内容：局部治疗的发展与变迁；不同局部治疗方法的作用；如何选择不同的局部治疗法律。
一、局部治疗的发展与变迁局部治疗的方法包括外科切除（肝切除、肝移植）、消融（冷/热消融）、立体定向放疗（SBRT）、肝动脉灌注化疗（HAI）。
需要说明一点的是，尽管HAI是一种局部治疗手段，但往往达不到上述手段的根治性效果，因此不在本次讨论的范畴中。
整个局部治疗的发展，和治疗认识的进步是密切相关的。
随着结直肠癌生物学行为认识的深入，我们在不断反思，肝转移到底是一种全身性疾病，还是一种限局性疾病，这是值得讨论的。
临床中见到大部分患者病变仅仅局限于肝脏，并非全身广泛的转移，并可以通过局部治疗取得良好的效果。
也因此，在不断地实践中，大家对局部治疗的态度变得越来越积极。
此外，随着新的局部治疗手段不断涌现，局部治疗选择面临个体化的问题。
△CRLM局部治疗的变迁在1986年瑞典学者提出的可切除肝转移的标准下，符合可切除的比例不足10%；直到2005年John Hopkins的研究发现，只需要保留1mm 切缘患者就能够得到生存获益，按照这一R0手术标准，可切除的比例提高到20%；其后随着化疗与靶向药物的发展，转化治疗的有效性明显增加，再一次提高了手术切除率；近年来随着外科理念进一步更新，在原有R0手术的基础上，接纳了R1手术给部分患者带来生存获益的理念，并且在手术基础上联合了消融、SBRT等局部治疗手段，不断地提高可局部治疗患者比例至50%左右。
取得进步的同时往往也伴随着更多的疑惑，是不是诸多局部治疗手段的疗效一样？是不是诸多局部治疗手段的适应症没有差别？临床上如何选择这些局部治疗手段？每种局部治疗手段的最佳应用的时机是什么？下面先从不同局部治疗手段谈起。
CSCO同时性转移性结肠癌的治疗主要内容同时性转移性结直肠癌的治疗是个既有共识又有争议的话题。
在临床实践中，我们究竟该如何决策？看看2017.V1 版《CSCO 结直肠癌诊疗指南》中是如何推荐的。
初始可切除转移性结肠癌的治疗注：（1）复发风险评分（CRS）的五个参数：原发肿瘤淋巴结状态，无病生存时间，肝转移肿瘤数目>1 个，术前CEA 水平>200 ng/ml 和转移肿瘤最大直径>5 cm，每个项目为1 分。
如果CRS 评分越高，围手术期化疗越有获益。
如肝脏转移灶数目大于5 个，请参见初始不可切除结肠癌部分。
（2）新辅助化疗可减小术前肿瘤的体积及降低体内微小转移的发生，可提高手术根治性切除率。
为了限制药物性肝损害发生, 新辅助化疗的疗程一般限于2～3 个月。
新辅助化疗方案根据患者个体情况可选择奥沙利铂为基础的方案（FOLFOX/CapeOx）或伊立替康为基础的方案（FOLFIRI）。
初始不可切除转移性结肠癌的治疗1. 潜在可切除组的治疗2. 姑息治疗组的一线方案3. 姑息治疗组的二线方案4. 姑息治疗组的三线方案注：（1）对于潜在可切除的患者：应选用5-FU/LV（或卡培他滨）联合奥沙利铂或伊立替康的方案加分子靶向治疗，或高选择性患者可谨慎使用强力的FOLFOXIRI±贝伐珠单抗方案。
转化成功获得原发灶和转移灶R0 切除的患者，一般建议术后继续辅助化疗完成围手术期总共半年的治疗。
（2）转化治疗应密切评估转移灶可切除性，建议每6～8 周行一次影像学评估，如转移灶转变成可切除时，即予以手术治疗。
（3）维持治疗：潜在可切除组如果接受转化治疗超过半年后转移灶仍无法R0 切除，姑息治疗组一线治疗4～6 个月后疾病有效或稳定但仍然没有R0 手术机会者，可考虑进入维持治疗（如采用毒性较低的5-FU/LV 或卡培他滨单药联合靶向治疗[贝伐珠单抗的数据比较完善]）或暂停全身系统治疗，以降低持续高强度联合化疗的毒性反应。
2022年结直肠癌肝转移治疗进展（全文）结直肠癌肝转移诊疗路径：结直肠癌肝转移（CRLM）是结直肠癌患者最主要的死亡原因：初诊时合并有肝转移的结肠癌和直肠癌患者的中位OS分别为10个月和13个月[3]，肝转移患者的预后次于肺转移，但好于其他部位转移[4]，详见图1。
对于肝转移病灶无法切除的患者，5年生存率<5%，而肝转移灶完全切除患者的中位生存期为35个月，5年生存率为30%～57%[5]。
以上生存结果提示，为结直肠癌肝转移患者提供正确的诊疗路径，能使患者获得更好的生存获益。
图1.比较结直肠癌单个部位转移病变的OS分析[4]ESMO结直肠癌肝转移治疗策略建议治疗目标应达到“无疾病证据（NED）”状态，治疗原则推荐为全身治疗联合局部治疗[6]。
COLLISION研究组专家共识针对结直肠癌单纯合并有肝转移的患者提出了明确的诊疗路径：①从患者特征出发[7]，易于切除/消融的IVa期CRLM以及部分难以切除/消融的IVb期CRLM，推荐根治性切除和/或消融且不需要接受辅助化疗；而对于部分IVb期、全部的IVc期和IVd期CRLM患者，需依据化疗是否获益、早期异时性、肝脏转移病灶数量和大小、残余肝体积以及是否适合肝移植等角度综合判断，选择根治性切除和/或消融，或全身姑息治疗，详见图2。
②从肿瘤特征出发[7]，依据肿瘤大小、解剖学位置、手术/消融禁忌选择不同的治疗方法，详见图3。
图2.结直肠癌肝转移可切除性和消融性标准——患者特征[7]图3.结直肠癌肝转移可切除性和消融性标准——肿瘤特征[7]《中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南（2020）》[8]建议依据结直肠癌确诊时合并肝转移病灶是否可切除，选择不同治疗方式：①肝转移病灶可切除时，在同步或分阶段切除肝转移病灶的同时，选择对晚期结直肠癌肝转移有效的化疗方案、或肝动脉灌注治疗±全身化疗。
②肝转移病灶不可切除时，通过全身治疗尝试进行转化治疗，当仍不可切除时考虑全身系统治疗。
《中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南》要点肝脏是结直肠癌血行转移最主要的靶器官，结直肠癌肝转移是结直肠癌治疗的重点和难点之一。
有15％～25％结直肠癌患者在确诊时即合并有肝转移，而另15％～25％的患者将在结直肠癌原发灶根治术后发生肝转移，其中绝大多数（80％～90％）的肝转移灶初始无法获得根治性切除。
结直肠癌肝转移也是结直肠癌患者最主要的死亡原因。
通过多学科团队（MDT）对结直肠癌肝转移患者进行全面评估，个性化地制订治疗目标，开展相应的综合治疗，以预防结直肠癌肝转移的发生、提高肝转移灶手术切除率和５年生存率。
1 结直肠癌肝转移的诊断与随访1.1 结直肠癌肝转移的定义按照国际共识：同时性肝转移是指结直肠癌确诊前或确诊时发现的肝转移；而结直肠癌根治术后发生的肝转移称为异时性肝转移。
1.2 结直肠癌确诊时肝转移的诊断常规对已确诊结直肠癌的患者，除血清CEA、CA19-9检查、病理学分期评估外，应常规进行肝脏超声和增强腹部CT等影像学检查筛选及诊断肝脏转移瘤。
对于超声或CT影像学检查高度怀疑但不能确诊的患者可加行血清AFP、肝脏超声造影和肝脏MRI平扫及增强检查（1ａ类证据，A级推荐），临床有需要时可行肝脏细胞特异性造影剂增强MRI检查。
PET/CT检查不作为常规推荐，可在病情需要时酌情应用（2ａ类证据，B级推荐）。
结直肠癌手术中必须常规探查肝脏以进一步排除肝转移的可能，对可疑的肝脏结节可考虑术中活组织检查（3ａ类证据，B级推荐）。
1.3 结直肠癌根治术后肝转移的监测（1）每３～6个月进行１次病史询问、体格检查和肝脏超声检查，持续2年，以后每６个月１次直至满５年，5年后每年１次。
（2）每３～６个月检测１次血清CEA、CA19-9等适当的肿瘤标志物，持续２年，以后每６个月１次直至满5年（1ａ类证据，A级推荐），5年后每年1次。
（3）期和期的结直肠癌患者，建议每年进行１次胸、腹、盆腔增强CT扫描，共３～5年（1ｂ类证据，A级推荐），以后每１～２年１次。
结直肠癌肝转移瘤患者的治疗策略和时机选择结直肠癌（CRC）是威胁人类健康的常见恶性肿瘤之一。
CRC 肝转移较为常见，约20%~25%的患者在初诊时已伴有同时性肝转移。
异时性肝转移（指原发灶切除术后>6 个月出现的肝转移）发生率也可高达30%左右。
CRC 肝转移的预后较差，约>60%的CRC 病人死亡是由肝转移导致的。
随着影像学技术的发展、对肝外科解剖认识的提高、术前肝功能储备评估和残肝体积的准确测量、肝外科技术的进步，以及分子靶向药物的应用，加上多学科团队（MDT）综合诊治医疗模式的实施，CRC 肝转移的治疗效果得以明显提高，患者的5 年生存率可高达50%以上。
中国抗癌协会大肠癌专业委员会于2016 年3 月发布了《结直肠癌肝转移MDT临床操作共识》（以下简称《共识》）。
依据原发灶位置的不同，《共识》将结直肠癌肝转移患者的诊疗分为两大不同的MDT 流程(图1 和图2)。
本文从以下四个方面对《共识》做一简要介绍。
肝转移瘤的可切除性判断及分类上腹部MRI平扫+增强是评估肝转移瘤的首选影像学检查，条件允许时可行普美显MRI 增强以提高肝内小病灶的检出率。
《共识》指出，肝转移瘤的可切除性尤其是潜在可切除的判断相对较为主观，需要在MDT中由肝外科和影像科医生共同阅读影像学资料，并最终达成《共识》。
肝转移瘤的技术上可切除标准为：所有病灶均可以手术完全切除（即R0 切除），且正常残余肝体积>30%~40%。
具体要求为：保留的残肝门静脉和肝动脉血液供应和胆管引流正常，肝左、肝右、肝中3 支静脉中，起码有1支或以上的静脉未被肿瘤累及（即术中可予保留）；在技术上所有肿瘤病灶可被R0 切除；对于同时性转移癌，肠道原发灶也能R0 切除。
肝转移的可切除性主要取决于技术方面及预后因素，对于肝转移瘤数目没有绝对限制。
若转移瘤的不可切除是由于肿瘤与肝脏的重要结构关系密切导致术后无法获得满意切缘，或肿瘤切除后无法保留足够的残余肝体积（＜20%总正常肝体积），这部分患者一旦化疗后肿瘤体积缩小、转化为可切除，可归为潜在可切除组。
结直肠癌肝转移外科治疗策略徐达;邢宝才【摘要】Surgical resection is currently the only cure treatment for colorectal carcinoma liver metastasis (CRLM). The efficien-cy of surgical resection has improved with the development of systemic chemotherapy and targeted drugs and the application of hepatic arterial infusion chemotherapy in recent years. The number of patients benefiting from surgery has gradually increased. The progression of surgical techniques such as radiofrequency ablation and staged hepatectomy provides chances of cure for patients with CRLM. Multi-disciplinary team creates the opportunity of individual diagnosis and treatment for growing number of patients with CRLM, which, in turn, promotes the treatment of CRLM to a more precise future.%目前手术切除是结直肠癌肝转移（CRLM）唯一具有治愈可能的治疗方式。
近年来随着全身化疗及靶向药物的发展、肝动脉灌注化疗的应用，对于CRLM治疗的有效率明显升高，通过手术获益的患者逐渐增多；而如射频消融、二步切除等外科技术的进步，也为更多CRLM患者提供了治愈的机会。
中国实用外科杂志2011年11月第31卷第11期专家论坛文章编号：1005-2208（2011）11-0991-03
结直肠癌肝转移外科治疗争议与共识
许剑民，钟芸诗中图分类号：R6文献标志码：A
【摘要】外科手术是目前治愈结直肠癌肝转移的最佳方法，但有些方面仍存在争议，如术前新辅助治疗的选择、肝转移灶不可切除的原发灶处理、直肠癌伴肝转移的处理、微创治疗的选择以及肝外转移灶的处理等，这些争议的焦点是使更多结直肠癌肝转移病人获得治愈希望。【关键词】结直肠癌；肝转移中图分类号：R6文献标志码：ASurgicaltreatmentoflivermetastasesofcolorectalcancer:agreementandcontroversyXUJian-min，ZHONGYun-shi.ZhongshanHospital,FudanUniversity;EndocopicResearchInstitute,FudanUniversity,Shanghai200032,ChinaCorrespondingauthor:XUJian-min,E-mail:xujmin@yahoo.com.cnAbstractSurgeryisthebesttreatmentforlivermetastasesofcolorectalcancer,buttherearesomecontroversy,suchas:neoadjuvantchemotherapyforresectablecases,treatmentofcolorecalcancerforunresectalelivermetastasescases,livermetastasesofrectalcancer,microinvasivesurgeryandextra-hepaticmetastases.Thefocusofthecontroversyisthehopethatmorelivermetastasesofcolorectalcancercanbecured.Keywordscolorectalcancer;livermetastasis完全切除肝转移灶仍是目前治愈结直肠癌肝转移的最佳方法，但初诊病人适合手术治疗的比例仅为10%~15%，通过多学科团队的综合诊疗、最佳化疗和靶向治疗方案的选择、残肝容积扩增等手段，使更多的结直肠癌肝转移病人转化为可切除，获得了治愈希望［1］。本文就结直肠癌肝转移外科治疗的相关热点进行阐述。1可切除、潜在可切除和不可切除肝转移灶定义文献［2］报道2010年中国版结直肠癌肝转移诊疗指南指出，结直肠癌肝转移外科治疗的指征包括：（1）能够或已经根治性切除的结直肠癌原发灶。（2）根据肝脏解剖学基础和病灶范围可完全（R0）切除的肝转移灶，且要求保留足够的肝脏功能，肝脏残留容积≥30%~50%。（3）病人全身状况允许，没有不可切除的肝外转移病变。不符合上述指征者，均称为“不可切除病人”。而在那些具有手术指征的病人中，又分为两类［3］：可切除病人（切除肝转移灶后预后较好）和潜在可切除病人（可切除肝转移灶但术后预后较差）。可切除病人包括延时性肝转移、肝转移时间＞12个月、仅累及一侧肝叶、病灶≤4个、最大病灶直径＜5cm和没有血管侵犯者。对此类病人，治疗策略建议直接手术切除肝转移灶，术后接受辅助化疗，术后5年存活率49%、10年存活率31%。潜在可切除病人包括累及肝实质容积＞50%、累及两侧肝叶、病灶数＞4个、最大病灶直径≥5cm、可切除的血管侵犯和肝转移病灶。对于此类病人建议先行化疗，视病人对于化疗的反应后再决定是否手术。即使此类病人对化疗反应良好，接受了肝转移灶的手术切除，其5年存活率也仅为30%、10年存活率18%，明显低于第一类病人［4］。
2可切除病人的治疗热点2.1肝转移灶先行处理模式对于肝转移灶可切除直肠癌原发灶不可切除的病人，有作者提出了一个新概念，先切除肝转移灶，然后再对直肠癌原发灶行放化疗，最后处理原发灶的颠倒模式。Pool等报道57例直肠癌同时行肝转移（2000-2007），29例接受传统模式治疗，即先切除原发灶，3个月后切除转移灶；8例接受同步原发灶和转移灶切除；20例先切除转移灶，接着放化疗，如无另外转移灶最后切除原发灶。并发症发生率24%，无住院死亡病人。平均住院时间明显短于传统治疗。5年存活率38%，中位生存期47个月。Verhoef等［5］报道23例先切除肝转移灶，然后行直肠癌放化疗，再切除直肠原发灶。平均随访19（7~56）个月，4例转移复发，2例肝转移复发行射频治疗，无病生存20和35个月，2例出现不可切除的肝或肺转移，继续化疗并存活。2010年Brouquet［6］报道142例结直肠癌同时性肝转移
基金项目：2009-2012卫生部临床重点学科项目“规范化结直肠癌肝转移模式的推广和创新”；2009年国家自然科学基金项目（30973416）作者单位：复旦大学附属中山医院普外科，上海200032通讯作者：许剑民，E-mail：xujmin@yahoo.com.cn
··991中国实用外科杂志2011年11月第31卷第11期病人的治疗结果。72例接受传统模式（先肠后肝）、43例接受混合模式（肠肝同时切除）、27例接受颠倒模式（先肝后肠）治疗。三组围手术期病死率（3%、5%、0，P>0.05），累计并发症发生率（51%、47%、31%，P>0.05），5年存活率（48%、55%、39%，P>0.05），3种治疗效果一致，对于无症状原发灶并伴有进展的肝转移灶病人可选择颠倒模式治疗。目前仍缺少关于直肠癌肝转移各种治疗模式的高级别临床证据，存在相当大的争议，尚须进一步临床实践验证。2.2微创治疗由于肝脏与结直肠解剖位置的关系，尤其在直肠癌肝转移病人，腹腔镜手术的优势得到了显示，可避免腹部两个巨大切口，显著缩短由于腹部巨大切口而造成的住院时间延长，降低医疗费用［7］。Nguyen等［8］报道109例结直肠癌肝转移病人接受腹腔镜手术的回顾性分析资料，乙状结肠、直肠占51%，右半结肠占25%，左半结肠占13%；11%接受了同时性肝转移灶和结直肠原发灶切除。肝转移灶手术包括节段切除（34%）、左肝外叶切除（27%）、右半肝切除（28%）、左半肝切除（9%）、扩大右半肝切除（0.9%）和尾状叶切除（0.9%）。切缘阴性率94.4%，无围手术期死亡，并发症发生率12%，平均住院4d，较常规手术明显缩短。术后1、3、5年存活率88%、69%和50%，1、3、5年无病存活率65%、43%和43%。目前仍缺乏有关腹腔镜手术与传统开腹手术比较的前瞻性随机对照研究。机器人手术近年来逐步兴起，国外关于机器人肝转移灶手术的报道逐渐出现，多为个案报道［9］。Giulianotti等［9］报道1例接受机器人乙状结肠癌手术和右半肝切除，结肠手术耗时120min，右半肝手术耗时330min，无严重并发症，术后随访26个月，无复发。2.3可切除的肝外转移灶可切除的肝外转移灶应分为两类：肺转移和非肺转移。对于肝转移合并可切除的肺转移病人，仍首选手术治疗，但其预后较单纯肺转移灶手术疗效差，且同时发生可切除肝、肺转移灶病人的预后较转移灶切除术后再发肺、肝转移者差［10］。对于非肺转移灶（如腹膜等）是否手术治疗，Adam等［11］报道840例结直肠癌肝转移手术病例，其中186（22%）例伴有可切除的肝外转移灶：即使接受了手术治疗，5年存活率明显低于无肝外转移的病人（28%vs.55%，P=0.02）。影响预后的独立因素包括：非肺转移灶、肝外转移灶伴肝转移复发、癌胚抗原（CEA）＞10μg/L、肝转移灶≥6个和右半结肠癌。具有3个以上危险因素者的5年存活率为0，而没有以上任何危险因素者为64%。因此，对于具有3个以上危险因素的病人，开展肝外转移灶的手术治疗，需要十分谨慎。3潜在可切除病人的诱导化疗文献［12］提出，对于此类病人的化疗须明确以下目的：第一，随着使用药物剂量的增加，化疗药物对于肝脏的毒性作用明显增加，应谨慎选择多药联合。首先推荐以5-氟脲嘧啶/亚叶酸钙+奥沙利铂（FOLFOX），奥沙利铂联合卡培他滨（XELOX）或5-氟脲嘧啶/亚叶酸钙+依立替康（FOL-FIRI）化疗方案再联合一种靶向治疗药物。第二，此类病人化疗不是以完全缓解为目的，化疗周期＞5次，其肝脏毒性会明显增加。因此，此类病人在接受化疗过程中需要密切观察，若反应良好，需要及时接受手术，一般不宜＞3~6个化疗周期。一项Ⅱ期临床研究显示，FOLFOX-4联合西妥西单抗对于潜在可切除病人有效率为72%，R0切除率21%［13］。CELIM研究则显示，FOLFOX或FOLFIRI联合西妥西单抗，R0切除率则高达34%［14］。虽然贝伐单抗应用后需要8周后才能接受肝转移灶手术治疗，在与奥沙利铂联合应用后仍可获得满意疗效，且可增加细胞凋亡率、减少肝窦状核变性发生率［15］。意大利的GONO研究显示，三药联合的强烈化疗方案（FOLFIRINOX）可将R0切除率提高到36%，西班牙的TTD研究则显示FUOXIRI方案的R0切除率为40%；但三药联合后，化疗药物的毒性反应明显增加，可能会对手术产生不利影响。此外，病人若在诱导化疗期间出现疾病进展，则需更换化疗方案而放弃手术治疗。对于诱导化疗期间肿瘤病灶完全消失的病人，仅是“影像学消失”，非真正的“治愈”，由于缺乏有效的定位，手术治疗不是最佳选择。此时，观察和等待是首选方法，一旦影像学出现“病灶”，则再次选择手术治疗［16］。
4不可切除的肝转移灶对于肝转移灶不可切除的病人，初次制定治疗方案必须由外科医生、肿瘤科医生在内的多学科诊疗团队（MDT）共同完成。若同时性肝转移结直肠癌原发灶伴有出血或梗阻等症状，可选择切除原发灶或放置支架治疗缓解梗阻，而对于结直肠癌原发灶没有任何症状的病人，是先化疗还是先手术切除原发灶，目前仍存在争议。2009年美国斯隆-凯特林纪念癌症中心在美国临床肿瘤年会上报道了一组无出血、梗阻，但肝转移灶无法切除的结直肠癌病人资料，结果显示处理这类病人应先选择化疗而不是切除原发灶［17］。但最近一些大宗病例研究则显示不同结果：2010年Aslam等［18］报道了一组920例无法切除转移灶的Ⅳ期结直肠癌病人的10年随访资料，原发灶切除组中位生存期14.5个月，明显高于原发灶未切除病人的5.83个月（P<0.005）。多因素分析显示高龄病人、原发灶固定和伴有淋巴结转移是预后不佳的因素。2010年另一项荟萃分析共纳入了8项回顾性研究1062例病人，结直肠癌原发灶切除较单纯化疗病人中位生存期明显延长6个月（P<0.001），一般经过7次化疗后结直肠原发灶将出现出血、梗阻等并发症（P=0.008）［19］。2011年欧洲一项多中心研究报道了一组208例转移灶无法切除的Ⅳ期结肠癌病人随访分析，85例接受结肠癌原发灶切除的病人预后明显优于123例先接受化疗的病人［20］。Lin等［21］在2011年ASCO年会上分析了1989-2008年间美国加州癌症注册中心登记
