神经内分泌肿瘤

近年来发病率有迅速上升趋势。
发病率为30年前的500%
不同部位神经内分泌肿瘤发病情况
美国 1973-2003 n=35618
中国台湾 1996-2008 n=2187
分化程度是独立预后因素
高分化 中分化 低分化
侵犯范围是独立预后因素
高、中分化
低分化
神经内分泌肿瘤的分级
NENs-neuroendocrine neoplasms
（PDGFR）。
pNET的靶向治疗
舒尼替尼A6181111研究
随机、双盲、 安慰剂对照Ⅲ期临床研究纳入171例疾病进展不超过12个月、 未经根治性治疗的高分化晚期pNEN患者，分别给予舒尼替尼口服（37.5 mg/d）或安慰剂治疗。
源自文库
舒尼替尼组mPFS显著延长（11.4个月 VS 5.5个月，HR=0.418）。 亚组分析显示，舒尼替尼对所有患者均有效。 OS存在获益趋势（33.0个月 VS 26.7个月，HR=0.71）。
N Engl J Med, 1992, 326(8):519-523. Cancer, 2011, 117(2):268-275.
pNET的化疗
pNET的化疗
链脲霉素联合5-FU和/或表阿霉素治疗G1/G2 pNET的证据最为充分 替莫唑胺循证医学证据尚不充分，但临床效果较好
pNEC的化疗
NORDIC NEC研究：EP/EC的ORR为31%，PFS 4个月，OS 11个月
。Ki-67＜55%的患者对铂类为基础的化疗ORR显著低于Ki-67＞
55%的患者，但OS显著延长。建议Ki-67＞55%首选EP/EC，Ki-67
＜55%的NEC一线考虑替莫唑胺为主方案。
目前无标准二线治疗方案。
潮红，生长激素类似物(SSAs)是治疗类癌综合征的金标准药物。
有效率
症状控制 生化指标控制 肿瘤客观缓解率 种类 70-90% 35-75% ~5% 奥曲肽、长效奥曲肽、 兰瑞肽及帕瑞肽 至疾病或症状进展或 不能耐受
晚期肺类癌的靶向治疗
RADIANT-4研究
高分化晚期进展性非功能性肺或胃肠道NET患者使用依维莫
5-FU或卡培他滨联合奥沙利铂或伊立替康等方案可选择。
pNET的靶向治疗
靶向药物开启pNET治疗新时代
靶点主要为：

神经内分泌肿瘤细胞，如胰岛素样生长因子1受体（IGF1-R）、 生长抑素受体（SSR）；

神经内分泌肿瘤血管生成涉及的内皮细胞和周细胞，如血管内皮
生长因子受体（VEGFR）、血小板衍生生长因子受体
FDA批准依维莫司用于晚期胰腺神经内分泌瘤的治疗
pNET的靶向治疗
靶向药物联合应用疗效无叠加
帕瑞肽联合依维莫司与单独依维莫司在晚期pNET疗效对比研究 （COOPERATE-2）：阴性结果。 ——ENETS2015 依维莫司联合或不联合贝伐单抗在晚期pNET中的研究（CALGB 80701；随机对照Ⅱ期研究）：阴性结果。 ——ASCO2015, NCT01229943
pNET的化疗
术后辅助化疗作用不明确
pNET的化疗
分级不同对于化疗的反应不同
对于低分化且快速增殖的pNET，化疗可以作为一线治疗方案。 以链脲霉素为基础的化疗方案具有良好效果，但因毒副作用大限制 了其在临床的应用。口服替莫唑胺可作为替代方案。 分化较好的pNET患者临床症状少，通常选择生长抑素类似物作为一 线治疗，而化疗获益有限，仅作为二线治疗应用。
支气管肺神经内分泌肿瘤
Bronchopulmonary Neuroendocrine Tumor, BP-NET
BP-NET的分类
典型类癌（TC，低级别，G1）：占肺肿瘤1-2% 不典型类癌（AC，中级别，G2）：占肺肿瘤0.1-0.2%
神经内分泌癌（高级别，G3）
大细胞神经内分泌癌，占肺肿瘤2-3% 小细胞神经内分泌癌，占肺肿瘤15-20%
胰腺神经内分泌肿瘤 （Pancreatic Neuroendocrine Tumor, pNET）
pNET的病理诊断
分级比分期更重要
2010年WHO消化系统NENs分类未纳入肿瘤分期相关的资料，而是更
强调肿瘤的分级。临床上，根据肿瘤的不同类别（NET或NEC），治 疗方案也不尽相同。由此可见，分级对于消化系统神经内分泌肿瘤具 有更重要的意义。
FDA和SFDA已批准舒尼替尼治疗不可切除或转移性、分化良好的pNET
pNET的靶向治疗
依维莫司RADIANT-3研究
Ⅲ期、双盲、随机试验(RADIANT-3)的410例晚期胰腺神经内分泌肿瘤 (pNETs)患者中证明具有抗癌作用。

mPFS：15.47个月VS4.29个月，进展或死亡风险降低72%
2015.10.28
基本情况
1907年德国病理学家Oberndorfer首次提出了类癌
（carcinoid）这一术语。目前称为神经内分泌肿瘤 （neuroendocrine neoplasms, NENs）
长期以来临床医师对NENs的认识不足，在过去的30年里，
患者的生存率没有获得明显改善。
该病人是否需要术后辅助化疗？
该病人是否需要术后辅助化疗？
ⅠB期肺癌的术后辅助化疗
ANITA研究、CALGB9633研究及LACE荟萃分析认为：
辅助化疗并不适合所有的ⅠB期患者，肿瘤直径＞4cm的 患者可从术后辅助化疗中获益。
NCCN指南推荐具有高危因素的ⅠB期患者术后行辅助化
疗。（低分化癌、脉管侵犯、楔切、直径≥4cm 、脏层胸 膜侵犯、淋巴结取样少）
司获得了具有统计学意义的PFS延长
疾病进展或死亡风险降低52% 中位PFS：11.0个月VS3.9个月
晚期肺类癌的靶向治疗
NCT00056693研究
评估了舒尼替尼对于类癌的作用，ORR为2.4%，疾病稳定率可
达83%，TTP 10.2月，1年疾病控制率可达83.4%。
晚期肺类癌的内科治疗
BP-NET的分类
Lung Cancer, 2010, 69(1): 13-18
BP-NET的治疗
肺类癌的治疗
肺类癌的治疗
肺类癌治疗示意图
晚期肺类癌的化疗
疾病进展迅速或生长抑素类似物治疗进展者可考虑化疗
1、大多数为小样本、回顾性研究； 2、药物：卡培他滨、替莫唑胺、顺铂、卡铂、依托泊苷、链
pNET的靶向治疗
神经内分泌肿瘤受关注度提高
pNET的内科治疗
NETs-neuroendocrine tumors 中高分化
NEC -neuroendocrine carcinoma 低分化
神经内分泌肿瘤的分级
高增殖活性NETs：
组织学上分化好的神经内分泌肿瘤，而Ki-67指数高（20-50%）的病例
（中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识（2013） ）
唑霉素、阿霉素等。
ORR不超过20-30%
晚期肺类癌的靶向治疗
生长抑素类似物 抗肿瘤血管生成
贝伐单抗 舒尼替尼
索拉菲尼
沙利度胺
mTOR抑制剂
依维莫司
IGF抑制剂
晚期肺类癌的靶向治疗
生长抑素类似物
进展期肺类癌约30%有激素引起的相关症状，类癌综合征表现为腹泻和面部
pNET的外科治疗
手术是唯一具有治愈可能的治疗手段，接受根治性手术的患者具有良好的 预后。
对于存在局部进展或广泛转移的患者，减瘤手术也可以使患者生存质量与
生存时间得到提高。 直径＜2cm的类癌、功能性胰岛细胞瘤无需淋巴结清扫，其余建议行淋巴结 清扫。
Cancer. 2009 Feb 15;115(4):741-51. doi: 10.1002/cncr.24065