雄激素受体及相关通道在激素非依赖性前列腺癌中的研究进展

报 道 的不 一 。最 近 的 研 究 显 示 ， 转 移 性 前 列 腺 癌 灶 中 Ａ 基 在 Ｒ
［ 中图分类号］ Ｒ ７７ ２ ［ ３ ．５ 文献标识码］ Ａ
［ 文章编号］ １０ ６ ３ （０ ０ ０ ６ ５—０ ０ ８— ６ ３ ２ １ ）５－ ３ ３
前列腺癌 （ Ｃ 是男 性泌尿生 殖系统 的常 见肿 瘤 ， 发病 Ｐ Ａ） 其 率 不但在欧美 国家高居 首位 ， 而且在 中国 的发 病率也 呈 显著上
因的点 突变率 高 ， 去势治疗后的肿瘤 Ａ Ｒ基 因的突变率增 高 ， 并
且点 突变 的 Ａ Ｒ基因仍有 功能 。突变后 的 Ａ Ｒ可 与孕 激素 、 雌 升趋势 。早期 ， 素依 赖性 前列 腺癌 （ Ｐ 可 以通 过 内分泌 激素 、 激 ＨＤ Ｃ） 抗雄激素药物及雄激 素代谢 产物等相 结合 而产生 激活作 治疗达到缩小瘤体 、 降低 血前列腺特异 性抗原 （ Ｓ 的 目的 ， Ｐ Ａ） 但 用 Ｊ这 种 Ａ ， Ｒ基因的突变 解释 了 临床 上 “ 撤药综 合征 ”现 象。 在治疗 ｌ ２—１ ８个月后 ，０ ８ ％前列腺癌患者逐 渐演化为 激素非依 赖性前列腺癌 （ ＩＣ ， Ａ Ｐ ） 导致患者最终死 于激素不 敏感细胞 的广 泛转移 。雄激素受体 （ Ｒ） Ａ 是雄 激素代谢 和发 挥作用 过程 中的 中心环节之一 ， 现就 目前 国内外 对非雄激 素依赖 型前 列腺 癌雄 激素受体及其相 关通 道在 前列腺 癌诊 治 中 的研 究 进展 做 一综
（ 北煤 炭医学院附属 医院泌尿外科 华
［ 关键词］ 前 列腺癌 雄激素受体 通道
河北唐 山 ０ ３ ０ ） ６ ００
睾酮 与 Ａ Ｒ的亲和力 比睾酮大 ５倍 ） 但一 旦发生 Ａ ， Ｒ基因编码 受体 一配体结合 区的突变 ， 其特异性 降低 ， 能与一些 类固醇激素
结合 而起作用 。关 于前列 腺癌 Ａ Ｒ基 因点 突变 的发生 率 ， 各家
述。 １ 雄 激素 受体 的途 径
武 国军等 的研究表 明雄激素受体 突变体 （ ８ ７ ） Ｔ ７ Ａ 在转染 后明显
促 进 了前 列 腺 癌 细 胞 株 Ｌ Ｃ Ｐ及 Ｐ ＮＡ Ｃ一３细 胞 的 增 殖 。并 且 表
明了雄激素受体突变体 （ ８ ７ 可 能为前列腺癌病程 的进展提 Ｔ ７ Ａ） 供 了选择性 的细胞生长 的效应 。最近临床研究发现接受长期 氟他胺治疗的患者 Ａ Ｒ有较 高的突变率 ， 进而发展为 Ａ Ｐ 。 ＩＣ
华北煤炭 医学 院学报
２１ ０ ０年月第 １ ２卷第 ５期
ＪＮ ｒ ｈ ａＣ ａ Ｍ ｄｃｌ ｎｖｒｔ ０ ０Ｓ ｐ，２ ５ ｏ ｈＣ ｉ ｏｌ ｅ ｉ ｉ ｓｙ １ ｅｔ１ （ ） ｔ ｎ ａＵ ｅｉ ２
雄激素受体及相关通道在激 素非依赖性前列腺癌 中的研究进展
徐威业 曹凤宏 景 中民 荆 文 李 晓强
１３ 雄激素受体与配体结合时 的共 同调节 因子 ．
Ａ Ｒ共 调节因
Ａ Ｒ在 Ａ Ｐ Ｉ Ｃ发展过 程 中的作用 由 Ｍｏｌｒ ｈｅ 首先 提 出。研 究
表明Ａ Ｒ对难治性 前列腺 癌细胞增 殖及 分化是 必不 可少 的 ， 即 使是在雄激素缺乏 的情 况下 。最 近的一 系列研 究显示 在 ＡＰ ＩＣ 的发展 中， 机制 尚不 十分清楚 ， 但雄 激素受体起 了十分重要 的作 用 ］ 。雄激 素受体 的途径具体分 为以下 ４种方式 。
１ １ 雄激素受体基 因的扩增 ．
前列 腺癌 在 ， 其原 因之 一与 Ａ Ｒ基 因的扩增 有关 。约 ３ ％的 ０
前列腺癌患者去势治 疗前 的标本 检测 Ａ Ｒ基 因无扩 增 ， 但去 势 后前列腺癌 中即发现有 Ａ Ｒ基因扩增 。认 为该 类患者 去势 治疗 后前列腺癌 细胞 可能进行 克隆性选择 ， Ｒ基 因扩增 的细胞 增殖 Ａ 形成病灶 。最近 的研究表 明 Ａ Ｒ在第 ６０位丝氨 酸处发 生磷 酸 ５ 化， 而这些磷酸化恰恰发生在 Ａ Ｒ进 入细胞 核并且 和 Ｄ Ａ结 合 Ｎ 之后 ， 导致 了 Ａ Ｒ转 录的增加 。Ａ Ｒ表达 及转 录水平 的升高 ， 使 Ａ Ｒ对低水平的雄 激素 的敏感性 增强 ， Ｃ Ｐ Ａ细胞 失去 对正 常 生长的调控 ， 极低浓度雄激素环境下仍能无限制 的增 殖 ， 可能 这
是 ＡＰ ＩＣ产 生 的重 要 机 制 之 一 ＿ 。 雄 激 素 非 依 赖 型 前 列 腺 癌 ３ Ｊ
体浓度的最低需求 ， Ａ 使 Ｒ介导 的转 录活性大 幅度 改变 。其 中， 当Ａ Ｒ与共激活 因子作用时 ， 可导致 Ａ Ｒ的异常活化 ， Ｒ转录活 Ａ
性大幅度上升 ， 从而改 变 Ａ Ｒ转 录激活 的能力 ， Ａ 是 Ｒ达到最 大 转录效应必不可少 的条 件。当 Ａ Ｒ与共 抑制 因子结 合 时， 则起 相反作用 ， 导致 Ａ Ｒ转录活性的下降。研究证明过度表达 Ａ Ｒ共 激活因子 ， 可导致前列腺癌 细胞发生雄激 素非依赖性生长 。 １４ 直接激活雄激素受体 ＡＰ ． Ｊ ＩＣ的发 生与 Ａ Ｒ的过度表 达 有关 已得到证明 ， Ａ 而 Ｒ的过度 表达 与不 同的生 长因子 及细胞 因子激发有关已在 ＡＰ ＩＣ细胞 中得 到证 明 ， 这些 因子包括表皮 生 长因子（ Ｇ ） 胰 岛素样生长 因子 一１ Ｉ Ｆ一１ 、 ＥＦ 、 （Ｇ ） 角质细胞生 长 因子 （ Ｇ ） 白介素 一６ Ｉ ６ 等。 目前研究认为与肿瘤 细胞 Ｋ Ｆ和 （Ｌ一 ）
子是与 Ａ Ｒ转录激活功能相关 的蛋 白质 因子 ， Ａ 对 Ｒ介导的转录 发挥辅助激活 、 助抑 制或 双重作 用。根据 其对 Ａ 辅 Ｒ转录效 应 的不 同影响和作用 ， 可分 为共激 活因子 、 共抑制 因子和双 重作用 因子等 ３类。共 调节因子本身不与 Ｄ Ａ直接结合 ， Ｎ 不直接 提高 Ａ Ｒ表达或增加 Ａ Ｒ进入细胞核 的数量 ， 而是通过其 Ｃ端 功能区 与Ａ Ｒ发生蛋 白 一蛋 白间相互作用 ， 改变 Ａ Ｒ在转录激活中对配