艾滋病疗法的评价及疗效预测模型

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摘要

本文利用附件1和附件2中的测试数据，建立了基于差分方程的统计回归预测模型，对艾滋病患者的最佳治疗终止时间进行预测；并且对现有的4种艾滋病疗法建立评价预测模型。

统计预测模型的基本思想为：第一，筛选出附件1中的有效数据，采用插值的方法对数据进行补充；第二，利用模糊聚类分析法将被测试者分为三类，体内CD4和HIV含量均较高者为第一类，体内CD4和HIV含量均较低者为第二类，其他的为第三类；第三，将时间离散化，通过建立被测试者体内CD4浓度的差分方程，求解出被测试者服药治疗对体内CD4浓度的作用效果函数的差分方程。同理求解出对HIV效果函数的差分方程。第四，分别给出CD4和HIV效果函数的初值后，由差分方程迭代求得两组效果函数值；第五，使用回归分析的方法求出效果函数的表达式，求其加权和即得综合疗效。综合疗效达到最大的时刻即为最佳治疗终止时间。

对于问题一，通过统计预测模型，对附件1中的数据求解，其结果如下：

类别 第一类测试者 第二类测试者 第三类测试者

治疗终止时间估计区间(周) [24.351，25.941] [19.865，21.542] [25.689，30.125]

最佳治疗终止时间(周) 25.1460 20.7035 27.907

评价预测模型的基本思想为：首先，筛选出附件2中的有效数据后进行插值；其次，按年龄将被测试者分为青年组和中年组；再次，确定评价目标为：CD4浓度增长的效果、有效治疗时间和疗法的费用，并对其作无量纲化处理，统一评价标准；最后，以测试时间为约束建立多目标规划模型，对4种疗法进行评价。

对于问题二，仅以CD4为标准，取治疗费用的偏好系数为零，利用评价预测模型对附件2中的数据求解，则对4种疗法的评价结果为：

类别 较优的疗法 最佳治疗终止时间(周)

青年组(<36岁） D类疗法 23.472

中年组(>35岁) D类疗法 23.170

对于问题三，评价时需要考虑4种疗法的费用。在评价预测模型中固定有效治疗时间的偏好系数，当费用偏好系数变化时，利用模拟的方法评价出最优疗法，并求其最佳终止治疗时间。通过此法对附件2求解，得：

费用

偏好系数 3[0,0.18] 3[0.19,0.21] 3[0.23,0.9]

青年组 D类疗法 [16.82,17.15] D类疗法 [17.15,17.39] A类疗法 [21.52,40]

中年组 D类疗法 [17.68,18.39] A类疗法 [19.21,19.22] A类疗法 [19.22,40]

注：题目中给出的四种疗法分别记为A、B、C、D。

每一个费用偏好系数P3的变动区间，均有对应的最佳终止治疗的估计区间。

关键词：偏好系数 聚类分析 回归分析 多目标规划

1. 背景及问题提出

艾滋病是当前人类社会最严重的瘟疫之一，从1981年发现以来的20多年间，已吞噬了近3000万人的生命。

艾滋病的医学全名为“获得性免疫缺损综合症”，英文简称AIDS，它是由艾滋病毒（医学全名为“人体免疫缺损病毒”, 英文简称HIV）引起的。这种病毒破坏人的免疫系统，使人体丧失抵抗各种疾病的能力，从而严重危害人的生命。人类免疫系统的CD4细胞在抵御HIV的入侵中起着重要作用，当CD4被HIV感染而裂解时，其数量会急剧减少，HIV将迅速增加，导致AIDS发作。

艾滋病治疗的目的是尽量减少人体内HIV的数量，同时产生更多的CD4细胞，至少要有效地降低CD4减少的速度，以提高人体免疫能力。

现有美国艾滋病医疗试验机构ACTG公布的两组数据。 ACTG320（见附件1）是同时服用zidovudine（齐多夫定），lamivudine（拉美夫定）和indinavir（茚地那韦）3种药物的300多名病人每隔几周测试的CD4和HIV的浓度（每毫升血液里的数量）。193A（见附件2）是将1300多名病人随机地分为4组，每组按下述4种疗法中的一种服药，大约每隔8周测试的CD4浓度（这组数据缺HIV浓度，它的测试成本很高）。4种疗法的日用药分别为：600mg zidovudine或400mg didanosine（去羟基苷），这两种药按月轮换使用；600 mg zidovudine加2.25 mg zalcitabine（扎西他滨）；600 mg zidovudine加400 mg didanosine；600 mg zidovudine加400 mg didanosine，再加400 mg nevirapine（奈韦拉平）。

基于上述条件完成以下问题：

(1)利用附件1的数据，预测继续治疗的效果，或者确定最佳治疗终止时间。

(2)利用附件2的数据，评价4种疗法的优劣（仅以CD4为标准），并对较优的疗法预测继续治疗的效果，或者确定最佳治疗终止时间。

(3) 艾滋病药品的主要供给商对不发达国家提供的药品价格如下：600mg

zidovudine 1.60美元，400mg didanosine 0.85美元，2.25 mg zalcitabine 1.85美元，400 mg nevirapine 1.20美元。如果病人需要考虑4种疗法的费用，对（2）中的评价和预测（或者提前终止）有什么改变。

2. 问题分析

本题针对艾滋病治疗情况，提供被测试者的治疗数据，要求建立模型预测治疗效果（或确定最佳治疗终止时间），并且评价4种治疗方案。

2.1．CD4和HIV的关系

医学研究表明：在T淋巴细胞分类中，CD4代表T辅助细胞。CD4细胞是HIV感染的主要靶细胞，而其本身又是免疫反应的中心细胞。人体感染了HIV后，主要表现为：CD4细胞的丢失，绝对数量的减少。而HIV病毒和CD4细胞自身都有增长的能力，因此可以认为二者是相互竞争对抗的，又是相互影响的。

2.2．“预测继续治疗效果和最佳治疗终止时间”的理解

2.2.1．治疗效果是指疗法对测试者体内的CD4以及HIV数量变化的影响。因此为了得到精确的预测结果，需要充分考虑被测试者的身体状况及其病情严重程度等因素。故可将被测试者进行分类，按类别预测继续治疗的效果。

2.2.2．继续治疗指在测试终止后继续服药。最佳治疗终止时间，指由于继续服药效果下降而停止治疗的时间。预测继续治疗效果的依据是效果函数的变化趋势，而最佳治疗终止时间

也体现了治疗效果的变化趋势，两者可以看作同一个问题。由此本文针对不同类别被测试者分别计算其最佳治疗终止时间。

2.3．预测方法步骤

利用附件中提供的测试数据进行统计预测。根据预测的连贯原则(预测对象的发展始终都按一定的规律进行的原则)和类推原则(预测对象必须有某种结构，其升降起伏变动是有章可循的原则)，利用数学方法模拟治疗效果的内部结构，进而建立适当的预测模型，对治疗效果进行近期预测。统计预测的具体过程如下图：

拟定预测计划选定预测方法确定预测目标整理信息资料建立预测模型进行预测分析预测误差提出预测报告检验，模型更新图1统计预测过程流程图

2.4．疗法优劣的评价标准

迄今为止人类还没有找到根治AIDS的疗法。因此要对第二问中给出的4种疗法进行评价，就不能以疗法是否可以治愈艾滋病为标准。本文从治疗效果、治疗周期、治疗费用等多方面考虑，对四种疗法进行综合评价及预测。

目前的一些AIDS疗法不仅对人体有副作用，而且成本也很高。第三问中需要考虑疗法的费用问题，因此第三问的求解是在第二问的基础上，将治疗费用添加到评价因素中，重新对四种疗法进行的评价及预测。

3. 基本假设

(1)忽略测试数据中的误差。

(2)HIV的增加速率、CD4的减少速率是随时间变化的连续函数。

(3)由于HIV病毒自身的繁殖能力很强，从而可以忽略HIV阻碍自身增长的作用。

4. 符号说明

变量名称 变量含义 单位

t 测试时间 周

4()CDft t时刻药物对人体内CD4数量变化的效果函数

()HIVft t时刻药物对人体内HIV数量变化的效果函数

()effectiont t时刻的综合疗效函数

M 药物对被测试者的治疗效果

U 被测试者满意的满意程度

4CDN 人体内CD4的最大含量 个/ml

HIVN 人体内HIV的最大含量

)(txi 第i名被测试者t时刻体内的CD4数量 个/ml

)(tyi 第i名被测试者t时刻体内的HIV数量

4CDH HIV对CD4的感染系数（常数）

HIVC CD4对HIV的抵制系数（常数）

4CDrr CD4的固有增长率

HIVrr HIV的固有增长率

kiV 接受第i种疗法的被测试者k体内CD4的含量的变化速度

kiT 接受第i种疗法的被测试者k的有效治疗时间 周

kiW 接受第i种疗法的被测试者k的治疗费用 美元

*kit 第i种疗法的最佳终止治疗时间 周

()kiaimt t时刻被测试者k对第i种疗法的评价值

iAIM 第i类被测试者的评价向量

T 4种疗法的最佳终止治疗时间向量

P1 CD4变化速度的偏好系数

P2 有效治疗时间的偏好系数

P3 治疗费用的偏好系数

5. 关于问题一的预测模型

5.1．问题准备

5.1.1 数据处理

插值——附件1是被测试者每隔几周的测试数据，然而要预测被测试者继续治疗的效果,需要得到反映被测试者每周身体状况的数据。我们采用样条插值的方法得到所需数据，具体步骤如下：

Step1：从附件1中读取原始数据。

Step2：对于有CD4(t)和HIV的测试值为空值的数据，将其删除。

Step3：剔除无效数据后对相关节点进行三次样条插值。

筛选有效数据——被测试者接受测试的时间长短是不同的，因此插值时不能保证结果都是经内插得到的结果。当结点不在所选插值区间时，不能保证插值得到的结果是正值，为保证求解的精确性将这些数据去除。经统计，绝大多数被测试者接受测试的时间在40周以内，所以选取0-40周为插值区间，舍弃其它的数据。

注*插值程序见附录一程序1-1，结果存储在‘data.mat’源文件中。

5.1.2 Fuzzy聚类

第一问要预测治疗效果，相同的治疗效果在不同被测试者身上的体现是不同的，被测试者的测试效果会产生差别。如果直接将所有被测试者视为一类人来预测，由于初始的身体状况对治疗效果的影响，预测结果的误差会较大。所以要根据第一步处理过的数据，将被测试者分类。被测试者得身体状况不能明确的量化表示，属于模糊概念，并且不同被测试者的身体状况也不容易比较，因此选用模糊聚类分析的方法对被测试者进行分类。

聚类分析的基本思想是用相似性尺度来衡量事物之间的亲属程度，并以此来实现分类，Fuzzy聚类分析中的衡量尺度不是明确的，而是根据研究对象本身的属性来构造Fuzzy矩阵，在此基础上根据一定的隶属度来确定其分类关系。(注*相关概念见附录二。)

模糊聚类分析步骤如下：

第一，建立Fuzzy相似矩阵。在实际中有很多建立相似矩阵的方法，经常使用的方法是“最大最小法”：

njixxxxrmkjkikmkjkikij,,2,1,)()(11 (5.1)