雷贝拉唑在幽门螺杆菌清除治疗中的地位-韩英

幽门螺杆菌根除对策
及雷贝拉唑在HP根除联合治疗 中的地位
幽门螺杆菌的清除失败率越来越高
幽门螺杆菌感染 与多种上消化道 疾病相关；
幽门螺杆菌发现 20多年以来，其 与多种上胃肠道 疾病密切相关；
抗 H.pylori 感染 治疗的研究一直 是 H.pylori 研究 领域 中的重点;
随着时间的变迁 H.pylori 根除失 败率逐年增高.
MIC of various antibiotics against susceptible H.pylori according to pH
MIC90(mg/L) pH7.5 Penicillin Amoxicillin Cefalexin Erythromycin Clarithromycin Ciprofloxacin Tetracycline Nitrofurantoin Metronidazole Gismuth subcitrate 0.03 0.06 2 0.06 0.03 0.12 1 2 16 pH6.0 0.5 0.25 16 2 0.06 0.25 2 2 8 pH5.5 0.5 0.5 32 8 0.25 0.5 2 2 -
CYP2C19强代谢型对雷贝拉唑疗效无影响
中华内科杂志2004年1月第 4 3卷第 1
以雷贝拉唑为基础的三联治疗症状缓解更快

三联疗法治疗1天症状缓解情况雷贝拉唑组显著优于奥美拉唑组。从 而提高了病人的顺应性。
周子晔等，雷贝拉唑或奥美拉唑三联疗法治疗HP阳性消化性溃疡疗效的Meta分析 中国药业2009年第18卷第19期
如何避免HP根除失败

继发耐药的产生主要是由于初次治疗失 败所致。因此使用最有效的一线治疗方 案是避免治疗失败和继发耐药的最好方 法。
耐药克拉霉素和耐药甲硝唑菌株的推荐方法
疗法 含铋四联疗法 方案 铋剂、四环素500mg+甲 硝唑400mg/替硝唑 500mg+PPI（Bid） PPI+阿莫西林1g， PPI+克拉霉素500mg +甲硝唑/替硝唑 PPI+阿莫西林1g+克拉霉 素+替硝唑/甲硝唑 大剂量PPI+阿莫西林 500mg 疗程 每日4次，7-14天
瑞波特有效提高病人的依从性
成本：278.60元 成本：442.40元 成本：387.80元
瑞波特具有同进口雷贝拉唑相同的品质 ，更加经济的价格.极大的提高了患者服 药的顺应性。
溃疡愈 合率 82.61% HP根除率 78.26%
奥美拉唑 洛赛克组
溃疡愈 合率 89.29%
溃疡愈 合率 87.10%
不同PPI的抑酸特点
胃内中位PH值>4的时间 服药第5天 泮托拉唑40mg 兰索拉唑30mg 奥美拉唑20mg 41 46 35 服药第8天 51
雷贝拉唑20mg
60
雷贝拉唑为基础的三联治疗方案的HP清除率为 87.5-92.7%，埃索美拉唑联合阿莫西林、克拉 霉素的根除率为91%。 在一线HP根除治疗中，不同PPI药物之间无显著 性差异，并未受到药物动力学等因素的影响； 但在复治患者中，要考虑这些差异，对其根除 率有一定影响。
序贯疗法
Bid，前5天； Bid，后5天 Bid，7-14天 每6小时一次，14天
四药同服法 大剂量二联疗法
PPI在根除幽门螺杆菌中的作用
PPI固有的抗菌活 性
PPI等效剂量
M1
M2
M4
M3
最佳胃内PH值
人体药物代谢
雷贝拉唑具有较强的体外抑菌能力
In Vitro Activities of Rabeprazole, a Novel Proton Pump Inhibitor, and Its Thioether Derivative Alone and in Combination with Other Antimicrobials against Recent Clinical Isolates of Helicobacter pylori Antimicrobial Agents and Chemotherapy, February 2000, p. 458-461, Vol. 44, No. 2
HP根除率 85.71%
雷贝拉唑 波利特组
HP根除率 87.10%
雷贝拉唑 瑞波特组
窦文琴等，国产与进口雷贝拉唑三联疗法根除幽门螺杆菌成本-效果分析 实用临床医药杂志 2008年第12卷第7期
在Hp根除 失败率逐渐 升高的今天
在关注Hp 耐药性的同 时。
尽早采用雷 贝拉唑进行 联合治疗， 能有效提高 HP根除治疗 的成功率。
不同PPI的差异


汉族人中,CYP 2C19基 因多态性对雷贝拉唑的 药动学和药效学无明显 影响. 在PPI制剂中，雷贝拉 唑是部分可逆的H+/K+ATP酶抑制剂，与其他 药物的相互作用较小 。
基础状态下不同基因型的酸曲线
奥美拉唑抑酸曲线
兰索拉唑抑酸曲线
雷贝拉唑抑酸曲线
CYP2C19强代谢型对雷贝拉唑疗效无影响
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雷贝拉唑更快升高胃内pH值

服药后pH>4开始时间中位数（小时）
不同的单一剂量的雷贝拉唑和 埃索美拉唑均能在 3小时内发 挥出抑酸作用； 雷贝拉唑10mg和 20mg开始 上升的时间显著快于埃索美拉 唑20mg 和40mg。（p<0.05）
郭建强、张树田等，健康人口服单一剂量的雷贝拉唑与艾索米拉唑对胃酸抑制作用的比较 《中国医刊》2005年第40卷第7期
雷贝拉唑具有较强的体外抑菌能力
In Vitro Activities of Rabeprazole, a Novel Proton Pump Inhibitor, and Its Thioether Derivative Alone and in Combination with Other Antimicrobials against Recent Clinical Isolates of Helicobacter pylori Antimicrobial Agents and Chemotherapy, February 2000, p. 458-461, Vol. 44, No. 2
胡伏莲 幽门螺杆菌耐药性及治疗失败原因分析 中国消化内镜杂志2009年6月第3卷第3期
一线根除失败明显增加HP耐药菌株
抗菌素 未曾根除HP组 （n=100） 耐药数% 阿莫西林 0（0） 根除HP失败组 （n=96） 耐药数% 3（3.1） NS P值四ຫໍສະໝຸດ 素甲硝唑 克拉霉素 左氧氟沙星
0（0）
27（27） 18（18） 3（3）
以雷贝拉唑为基础的三联治疗细菌清除率更高
周子晔等，雷贝拉唑或奥美拉唑三联疗法治疗HP阳性消化性溃疡疗效的Meta分析 中国药业2009年第18卷第19期
以雷贝拉唑为基础的三联治疗溃疡愈合率更好
周子晔等，雷贝拉唑或奥美拉唑三联疗法治疗HP阳性消化性溃疡疗效的Meta分析 中国药业2009年第18卷第19期
雷贝拉唑 经还原消 除无需代 谢酶介导 少量经 CYP2C19 及CYP3A4
CYP3A4
CYP3A4
CYP3A4
CYP3A4
雷贝拉唑口服后迅速被吸收和代谢，其代谢不依赖于CYP2C19。【2】 雷贝拉唑的主要代谢是经非酶途径，几乎完全代谢为硫醚产物，由肾脏排 出。【3】
【1】Andersson T. Pharmacokinetics, metabolism and interactions of acid pump inhibitors. Focus on omeprazole, lansoprazole and pantoprazole. Clin Pharmacokinet 1996; 31: 9-28
胡伏莲 幽门螺杆菌耐药性及治疗失败原因分析 中国消化内镜杂志2009年6月第3卷第3期
幽门螺杆菌清除失败的原因
H.pylori耐药性 CYP2C19的强 代谢型
对H.pylori的非 规范性治疗
HP根除失败
某些抗生素在酸 性环境下明显降 低抗菌活性
患者对H.pylori 根除治疗的依从 性差
• 参考文献
PPIs的代谢途径

PPIs在肝脏中氧化代谢是由特异性或选择性CYP450同工酶催化的, 参与PPIs代谢的同工酶主要有CYP2C19和 CYP3A4【1】.
PPIs 主要代谢 途径 次要代谢 途径
奥美拉唑 CYP2C19
兰索拉唑 CYP2C19
泮托拉唑 CYP2C19
埃索美拉 唑 CYP2C19
2（2.1）
40（41.3） 44（45.8） 14（14.6）
NS
0.03 <0.0001 0.04
Romano M, et al，Failure of first-line eradication treatment significantly increases prevalence of antimicrobial-resistant Helicobacter pylori clinical isolates. J Clin Pathol. 2008 Oct;61(10):1112-5. Epub 2008 Aug 28.
PPIs的代谢途径
请关注药物遗传学！

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几十年来，人们已经认识到代谢某种药物的能力 是与生俱来的，即由遗传因素决定的。进入基因 组时代，人们已经清楚地认识到，此种差异是由 于编码这些代谢药物的酶的基因序列的多态性 （通常自然变异）所致。 两个正常基因，其编码酶------高活性，超高活性 （EM,UM, extra; ultra-extra metabolizer) 一个基因正常，另一个异常-----中等活性 (IM;intermittant metabolizer) 两个基因均异常-----低活性或无活性(18%—23%的 亚洲人无cyp2c19或活性很低，故这些人群即为慢 代谢型（poor metabolizer, PM）白种人和黑人仅 3%—5%）
【2】中国新药与临床杂志2005年9月，第24卷第9期牛春燕等 YP2C19基因型对雷贝拉唑在健康人中药动学的影响 【2】 DAS，HORAIY，et a1．Comparison of the kinetic disposition and metabolism of E3810，a new proton pump inhibitor，and omeprazole in relation to S-mephenytoin 4’hydroxylation status．Clin Pharmacol Ther，1995，58(1)： 143-154．
雷贝拉唑10mg 60.80% 46.30% 奥美拉唑20mg 63.20% 55.30%
65.00% 61.70%
homoEMs heteroEMs PMs 在日本的一项研究中，雷贝拉唑对homoEMs和heteroEMs型病人 的疗效显著好于奥美拉唑。
Endoscopic Analysis of Gastric Ulcer after One Week's Treatment with Omeprazole and Rabeprazole in Relation to CYP2C19 Genotype Digestive Diseases and Sciences2007.10.13: 933-937
雷贝拉唑快速活化降低细菌耐药性
很多抗生素 ( 如阿莫西林和克拉酶素 )对H.pylorl 的最小抑菌浓度 (MIC)都依 赖于胃内的pH值，当pH降低时MIC增加。
雷贝拉唑相比其他PPIs，迅速升高胃内pH值，为抗生素提供更好的抑菌环境。
雷贝拉唑活化速度最快
在5~10min时，雷贝拉唑对质子泵的抑制作用即可接近100%。
Besancon M, Simon A, Sachs G, Shin JM. Sites of reaction of the gastric H, K-ATPase with extra cytoplasmic thiol reagents, J Biol Chem, 1997, 272:22438~22446