中国新药杂志[作者简介] 宁黎丽,女,博士,副主任药师,主要从事化学药品技术审评工作。联系电话:(010)68585566-465,E -m a i l :n i n g l l @c d e .o r g .c n 。
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★指导原则解读系列专题(二十一)
化学药物稳定性研究的试验方法和设计
宁黎丽,李雪梅
(国家食品药品监督管理局药品审评中心,北京100038)
[摘要] 稳定性研究是药物研发的重要组成部分,为保证临床用药安全、有效、质量可控提供科学依据。本文根据《化学药物稳定性研究技术指导原则》,对其中的稳定性研究试验方法和设计进行了解读,并对稳定性研究过程中的常见问题进行分析,提示研究者应采用科学的设计和合理的方法进行稳定性研究工作。
[关键词] 化学药物;稳定性研究;指导原则
[中图分类号]R 95 [文献标志码]C [文章编号]1003-3734(2010)12-1013-04
D e s i g na n d p e r f o r m a n c e o ns t a b i l i t y t e s t i n g o f d r u g s u b s t a n c e s
N I N GL i -l i ,L I X u e -m e i
(C e n t e r f o r D r u g E v a l u a t i o n ,S t a t e F o o d a n d D r u g A d m i n i s t r a t i o n ,B e i j i n g 100038,C h i n a )
[A b s t r a c t ] D e s i g n o f s t a b i l i t y t e s t i n g p l a y s i m p o r t a n t r o l e i nd r u g d e v e l o p m e n t .I t a l s o p r o v i d e s s c i e n t i f i c e v i d e n c e f o r s u c c e s s f u l p h a r m a c o l o g y ,t o x i c o l o g y a n dc l i n i c a l s t u d i e s .T h i s p a p e r i s a n i n t e r p r e t a t i o nt o G u i d a n c e o n S t a b i l i t y T e s t i n g f o r D r u g S u b s t a n c e s ,w h i c hf o c u s e s o n t h e s t a b i l i t y d e s i g na n dt e s t ,a n d a l s o o n t h e c o m m o n p r o b l e m s i n s t a b i l i t y t e s t s .I t s u g g e s t s t h a t t h e r e s e a r c h e r s h o u l d p e r f o r mt h e i r s t a b i l i t y t e s t s i n s c i e n t i f i c w a y s .
[K e y w o r d s ] d r u g s u b s t a n c e s ;s t a b i l i t y t e s t i n g ;g u i d a n c e 稳定性是药品的基本属性。药品作为一种特殊商品,需要具有一定的稳定性,才能确保在生产、流通、储存过程中产品的质量,进而保证药品安全有效。《化学药物稳定性研究技术指导原则》是在全面参考国外有关指导原则
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的基础上,结合我国
药物研发的实际情况,通过对药物稳定性研究过程的分析,为药物稳定性研究提供的基本技术要求,以期对我国药物稳定性研究进行规范和引导。1 稳定性研究的内涵和特点1.1 稳定性研究的内涵
稳定性研究的内涵就是通过采用合适的分析方法,对原料药和制剂在不同条件(如温度、湿度、光
线等)下主要质量指标随时间变化的规律进行的科学研究,为药品的包装、保存条件和有效期的确定提供依据。
1.2 稳定性研究具有整体性、系统性和阶段性的特点1.
2.1 整体性和系统性 稳定性研究与药学研究的其他部分从不同角度反映着产品的质量。它和制备工艺、质量研究相互关联,构成了药品质量控制研究的整体。
稳定性研究是质量标准项目和限度确立的主要依据之一。稳定性研究所使用的分析方法应是质量研究中经过验证的方法,这样才能保证稳定性研究结果的可靠性;如果方法的灵敏度不够、准确度不好,则稳定性研究的结果难以保证。稳定性研究的结果是评价质量标准方法和限度科学合理性的重要依据.例如某片剂,高温考察时,性状变粉红色,但有关物质未见变化,这个结果表明有关物质检查方法
中国新药杂志2010年第19卷第12期
需要完善。
稳定性研究也是制剂处方工艺确定的重要依据。如果稳定性研究结果表明产品不够稳定,则应注意分析处方工艺是否合理。例如长春西汀注射液,光照条件下稳定性较差,加速和长期试验结果表明有关物质明显增加,则表明处方不够合理,提示可能需要使用增加稳定性的辅料,如E D T A 钙钠络合剂、V i t C 或亚硫酸钠还原剂等辅料,以增加产品的稳定性。
稳定性研究的整体性和系统性还体现在,稳定性研究结果直接揭示产品的安全性和有效性。如果产品不够稳定,容易降解,就要考虑其降解产物是否会产生毒性?与不良反应是否有关?要充分考虑可能导致的安全性隐患问题,含量下降是否会影响产品的疗效等等。
1.2.2 阶段性 稳定性研究在药物研发的不同阶段有不同的要求。目前国内药品的注册一般经过申请临床研究和申请生产上市的过程。
申请临床研究时要求临床前的稳定性结果应能保证临床试验期间试验用样品的稳定。申请生产上市时要求提交的稳定性资料应能保证产品上市后在一定期限内的稳定,并以此确定储存条件和有效期。而上市后生产企业作为产品的质量责任主体,应在产品获准上市后,对实际生产样品继续进行稳定性研究,以考察上市产品最终的稳定性,并可通过补充申请的形式修改贮存条件和有效期。2 稳定性研究的试验方法和设计
对《化学药物稳定性研究技术指导原则》试验方法和设计部分的学习,首先应该对指导原则的定位进行明确,该指导原则制订的宗旨以及应用范围,是对各类化学药物稳定性研究的一般性、通用性原则;具体的试验设计和评价应遵循具体问题具体分析的原则。
2.1 稳定性研究的设计思路
稳定性研究的设计应根据不同的研究目的,结合原料药的理化性质、剂型的特点和具体的处方及工艺条件,由一系列的试验组成,从不同层面、不同角度全面考察药品的稳定性。
首先,要明确样品的批次和规模。通常影响因素试验采用一批样品进行,加速试验和长期试验采用三批样品进行。稳定性研究应采用一定生产规模的样品,以能够代表规模生产条件下的产品质量。
原料药的合成工艺路线、方法、步骤应与生产规模条件下基本一致,批量应达到中试以上规模要求。药物制剂的处方、制备工艺也应与生产规模条件一致。申请临床研究时,口服固体制剂如片剂、胶囊等的制备规模一般应不低于10000个制剂单位,或进行工艺验证时的样品量。申请生产上市时,一般应为正常生产规模条件下的样品。特殊品种、特殊剂型所需数量,可视具体情况而定。
第二,要确定样品包装及放置条件。稳定性试验要求在一定的温度、湿度、光照条件下进行,这些放置条件的设置应充分考虑到药品在贮存、运输及使用过程中可能遇到的环境因素。原料药和药物制剂应在影响因素试验结果基础上选择合适的包装,加速试验和长期试验中的包装应与拟上市包装一致。原料药也可采用模拟小包装,所用材料和封装条件应与大包装一致。
第三,稳定性研究考察时间点的确定。由于稳定性研究目的是考察药品质量随时间变化的规律,因此研究中一般需要设置多个时间点考察样品的质量变化。考察时间点应基于对药品性质的认识、稳定性趋势评价的要求而设置。如长期试验中,总体考察时间应涵盖所预期的有效期,中间取样点的设置要考虑药品的稳定性特点和剂型特点。
第四,稳定性研究考察项目的确定。稳定性研究的考察项目应选择在药品保存期间易于变化,并可能会影响到药品的质量、安全性和有效性的项目,以便客观、全面地反映药品的稳定性。
最后,是稳定性分析方法的确定。考察项目所采用的分析方法应经过充分的验证,能满足研究的要求,具有一定的专属性、准确度、精密度等。2.2 稳定性研究的主要试验内容
根据放置条件的不同,稳定性研究内容又分为影响因素试验、加速试验、长期留样试验
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。除了
这些常规实验,还要根据药品的特性,开展一些有针对性的研究,如,热循环试验、配伍稳定性试验、多剂量包装产品拆封后的稳定性试验等。
2.2.1 影响因素试验 影响因素试验主要是了解影响药物稳定性的因素及其可能的降解途径和降解产物;为加速试验和长期试验条件提供依据;为包装材料和容器的选择、贮藏条件的确定提供依据。影响因素试验条件较加速、长期试验条件剧烈,包括高温、高湿、强光等试验。
