心肌梗死后室性心律失常的发生机制和治疗进展
作者:江洪(武汉大学人民医院)
上传时间:2008-6-3 15:17:46
关键词：2008东北会江洪心律失常心肌梗死药物治疗除颤器室性心律失常，尤其是多形性室性心动过速和室颤是引起心肌梗死（简称心梗）患者早期死亡的主要原因。
在急性心梗幸存的人群中, 50％以上仍死于致命的室性心律失常。
心梗后室性心律失常的发生机制已得到较深入的研究，而早期治疗和预防心梗后室性心律失常也成为降低心梗患者死亡率的重要措施。
本文就心肌梗死后室性心律失常的发生机制和治疗进展作一综述。
1 心梗后室性心律失常的发生机制1．1 心脏交感神经重构心梗后交感神经发生重构已得到广泛的认同。
研究发现，心梗后心脏交感神经发生损伤，周围神经纤维经过Wallerian变性，梗死区域去神经支配，继而梗死周边区发生神经鞘细胞增殖和轴突再生（神经芽殖），导致梗死周边区交感神经高分布，交感神经密度增加。
在发生心梗的心脏中，去神经支配区域（梗死区）和高神经支配区域（梗死周边区）以及正常神经支配区域的共存可能在交感神经活动中增加心脏的电生理异质性，促进自律性异常和触发活动的发生以及折返的形成，从而导致室性心律失常的发生。
目前认为，心脏交感神经激活时，末梢释放去甲肾上腺素（NE）可与心肌细胞膜上β1受体结合激活钙通道，促进Ca2+内流，导致4期除极加速，心肌细胞自律性增高。
心梗后，梗死周边区交感神经密度增高，交感神经激活时梗死周边区心肌细胞的自律性将明显高于梗死区和正常区域心肌细胞，因而梗死周边区很可能成为一个异位兴奋灶发放冲动，引起心律失常。
交感神经重构可以促进触发活动的发生。
Pinto等研究表明，梗死周边区心肌细胞静息电位水平，0期去极化速度和幅度，动作电位时程和复极离散度以及对儿茶酚胺的反应性明显不同于正常区和梗死区，其原因可能在于三个区域的交感神经密度不同。
高神经支配区域局部交感神经递质——NE浓度增加可以增加IcaL密度，减少复极K+电流密度，使交感神经高密度部位的动作电位延长（主要是复极化时间延长），交感神经刺激时使心肌细胞内Ca2+负荷增加，促进早期后除极（EAD）或延迟后除极（DAD）的发生，引起触发性心律失常。
此外，心梗后神经内分泌系统的激活也为触发室性心律失常提供潜在的电生理基质。
心梗造成结构性(纤维瘢痕的形成) 或功能性(有效不应期的不一致)的“传导阻滞”，加上交感神经过度再生引起的交感神经活性增加对梗死区及梗死周边区存活心肌细胞的不应期和传导速度产生影响, 而且交感神经过度再生释放过多的去甲肾上腺素使复极离散度更加异常，去甲肾上腺素等神经递质造成局部血管收缩、心肌缺血导致心肌室性心律失常易感性增加。
这些因素可在一定条件下共同促进折返性室性心律失常的发生。
1．2 心肌细胞电重构心梗发生后，梗死区和非梗死区均可观测到心肌细胞的电重构，表现为心脏各种电生理指标的改变。
心肌细胞电重构可能是心梗急性期室性心律失常发生的主要机制。
心梗发生后，由于心肌能量代谢障碍，Na-K泵活动降低，使膜内外的K+浓度差减小，膜电位减小，快钠通道失活，而钙通道仍可激活，心肌的快反应电位转变为慢反应电位，并有自律活动，从而引发心律失常。
同时，由于Na-K泵功能障碍，心肌细胞内Na+聚集，Na－Ca交换增强，细胞内Ca2+浓度增高，容易引起触发性心律失常。
心肌细胞电重构也直接参与了心梗慢性期折返性室性心律失常的发生。
梗死慢性期心外膜边缘带或称梗死周边区（EBZ）心肌细胞（IZs）与正常心外膜心肌细胞（NZs）相比，IZs的动作电位时程（APD）和有效不应期（ERP）长于NZs，而0期去极化的最大速率和传导速度则小于NZs。
在复极化过程中，由于复极电流的不同（NZs早期复极电流以Ito 为主，IKr，IKs及IK1主要参与2期和3期复极过程；而IZs早期复极电流以IKp和INaCa为主，晚期则以IK1为主），IZs复极化时程要长于NZs。
在IZs，Na通道功能的缓慢恢复引起复极化后不应状态导致IZs和NZs的ERP和复极离散度进一步扩大，加上心肌细胞间缝隙连接重构，为诱发折返性室性心动过速提供基质。
心梗后心肌各种离子通道的重构是心梗慢性
期心肌细胞电重构的基础。
1．3 心脏解剖组织重构心脏解剖组织重构是心梗慢性期室性心律失常发生和维持的重要基质。
心梗后梗死区心肌细胞纤维化、胶原沉积，心肌细胞肥大，瘢痕组织形成，以及缝隙连接的重构（表现为缝隙连接蛋白（Cx）特别是Cx43空间分布的改变和数量的异常）都会对心脏电活动的形成和传导产生影响，进而促进心律失常的发生。
心梗后室性心律失常的发生机制之一被认为是各向异性的兴奋折返所致。
心梗后局部形成坏死心肌的瘢痕区、梗死周边区和正常心肌的混合区域, 尤其梗死周边区心肌细胞电生理状态和性质明显不同, 使不同区域心肌组织间电传导存在着各向异性, 容易发生折返现象。
Stevenson等研究认为瘢痕室性心律失常的折返路径为“8”字折返，在折返环中，共同通路通常在瘢痕中间，折返路径的出口或峡部可能位于心内膜下, 也可位于心肌组织中或心外膜下。
由于在坏死心肌与存活心肌之间可形成多个瘢痕岛, 构成复杂的电传导径路或环路, 因而多形成多途径、复杂的折返。
心梗后Ca2+依赖的缓慢内向电流的增加，外向K+电流的改变以及肥厚心肌复极时间的异常，都可以影响细胞间电偶联，从而改变各向异性传导，引起空间电负荷的不均一，促进折返的形成。
EBZ被认为是折返环形成的重要区域。
研究发现，冲动在EBZ的传导速度减慢，横向传导速度较纵向传导速度减慢得更为明显，导致各向异性比例的增加。
横向传导速度的减慢可能是由于缝隙连接偶联电导的减小及INa的减弱。
近来Cabo等用标测法定位EBZ中的折返途径并利用高密度电极串将其划分为中央共同径路（CCP）和外侧径路（OP）进行研究发现，CCP细胞的纵向传导速度要慢于OP细胞。
这些差异可能直接源于EBZ细胞的缝隙连接重构。
在Cabo等的研究中，EBZ细胞缝隙连接重构表现为CCP细胞Cx43单极化分布，使心室肌细胞间电耦联发生改变，细胞间侧－侧电耦联增多，增加了横向传导而减低纵向传导能力，而缝隙连接的数量减少或功能下降也使动作电位传导的速度减慢，加上心肌纤维膜离子通道重构的参与，都使折返易于发生，从而引起心律失常。
1．4 心脏交感神经重构、电重构和解剖组织重构的相互作用心梗后心脏交感神经重构、电重构和解剖组织重构都与心梗后室性心律失常的发生密切相关。
既往的研究常常侧重于其中某一方面而忽视了另外两方面的影响。
实际上，交感神经重构、电重构和解剖组织重构三者之间可能是相互影响相互促进的。
交感神经支配可以调节心肌离子通道的表达，解剖组织重构尤其是Cx43重构也直接影响心肌电重构，而交感神经分布可能也与Cx43的表达密切相关。
三者间彼此相互作用的机制尚未清楚，这些机制的阐明将为药物治疗心梗后室性心律失常提供新的靶点。
2 心梗后室性心律失常的治疗2．1 药物治疗β受体阻滞剂已成为多种心律失常治疗的首选药物。
2006年美国AHA/ACC及欧洲心脏病协会( ESC)共同发出的室性心律失常治疗及猝死预防指南指出，β受体阻滞剂是室性心律失常药物治疗的中流砥柱,无论是合并或未合并心功能不全的心脏病患者, β受体阻滞剂都能有效地治疗室性早搏、室性心律失常,减少猝死率。
美托洛尔是临床上广泛应用的β受体阻滞剂，研究表明其能有效预防和改善心梗后交感神经重构、电重构和心室结构重构，成为安全而有效的治疗心梗后室性心律失常的主要药物。
近来研究表明新一代β受体阻滞剂卡维地洛能更好的降低心梗后三层心肌的复极离散度，减少电生理异质性，提高室颤阈值，改善交感神经重构，减少室性心律失常的发生。
除β受体阻滞剂外，另一允许治疗室性心律失常的药物是胺碘酮。
BASIS试验、EMIAT试验及CAMIAT试验均显示胺碘酮可减少具有频发、反复室性早搏的急性心梗后存活者心室颤动或心律失常性死亡的事件。
2．2 ICD治疗ICD（埋藏式心律转复除颤器）具有识别室速和室颤、心动过缓心脏起搏、抗心动过速起搏、低能量复律、高能量除颤、信息储存记忆等功能，其已成为非可逆原因室速、室颤的最有效治疗措施。
AVD试验、CASH试验、CDS试验研究表明ICD与抗心律失常药物治疗相比可大大提高室速和室颤幸存者的存活率，Bokhari等将参与CDS试验的部分患者进行了最长达11年的随访,显示出ICD的优越性随时间而增加。
三腔ICD—CRT-D（cardiac resynchronization therapy device and defibrillator,心脏再同步化治疗除颤器）治疗是最新研究的热点，研究发现CRT-D
治疗可使左室收缩功能不全患者获得更多的益处，CRT-D可以提高LVEF、降低ICD患者的住院率、增加患者的活动量、改善生活质量、减少室性心律失常的发生及ICD放电次数。
因此，CRT-D是合并左心功能不全的心梗后室性心律失常患者最好的选择性治疗措施。
然而，由于ICD价格昂贵限制了其在临床上的广泛应用。
2．3 射频消融治疗心梗后持续单形的室性心动过速（VT）往往是由于在梗死边缘形成折返引起,这些折返环路大多形成关键峡部,射频消融的目的就在阻断折返环的关键部分，从而打断心动过速。
已有较大规模临床资料表明心梗后VT射频消融的有效性。
Della Bella等观察124例药物控制无效、血流动力学稳定、反复发生VT的心梗患者，经射频消融成功消除VT 91例，成功率为73％，通过长期随访证明心梗患者猝死率和心源性死亡率降低。
Donnell等报告112例心梗后(包括多形性VT和血流动力学不稳定VT)患者射频消融成功率为72％，认为射频消融可广泛用于心肌梗死后VT 的治疗。
随着三维电解剖标测系统（Carto系统）的出现，消融适应证进一步拓宽，成功率进一步提高。
de Chillou等应用Carto系统对心梗后VT的折返环及峡部进行标测并行线性消融，成功率达90％，随访（16±8）个月，VT无复发。
近年来，应用导管消融治疗心梗后心室颤动获得了成功。
德国学者Bansch应用导管成功消融4例冠心病室颤患者，美国学者Marrouche也成功消融5例心梗后室颤患者。
世界各地也都有散发病例报道，从而为心室颤动导管消融治疗开了先例。
同时，对室性早搏的导管消融也可减少室颤的发生率。
然而，由于目前对室颤机制的认识还不充分，加上缺乏长期疗效的证据和经验的不足，室颤的导管消融治疗仍不成熟，其技术、策略和适应证尚需进一步探讨。
2．4 基因治疗近几年研究发现，心肌细胞转基因治疗可改变心肌细胞的电生理特性，给基因治疗心律失常带来了希望。
Nuss 等发现过度表达编码IKr的HERG基因有助于减少EAD 引起的心律失常。
Mazhari 等用重组腺病毒介导编码IKs的KCNQ1的辅助亚单位KCNE3在豚鼠心肌中过量表达可显著增加IKs的密度，缩短APD和QT间期（10％）。
这些研究表明，HERG基因和KCNQ1基因可用于治疗与QT间期延长和复极离散度相关的室性心律失常。
近来，Kusano等发现肝细胞因子（HGF）基因治疗可以减少心梗后室性心律失常的发生，Donahue等则描述了KCNH2-G628S 基因可以调控细胞的不应性，显著延长心肌细胞的动作电位和有效不应期。
由此可见，基因治疗有望成为心梗后室性心律失常新的治疗手段。
由于心律失常的基因治疗还处于试验阶段，尚有许多问题诸如基因表达的调控、载体的安全性、目的基因对正常基因的影响等需要解决。
2．5 干细胞移植治疗近年来研究表明，将骨髓间充质干细胞（MSCs）移植到心肌梗死区可以修复坏死的心肌细胞、改善心脏功能，增强梗死及梗死周边区电活性却并未增加室性心律失常的易感性，提示MSCs有治疗心梗后室性心律失常的潜能，可能成为心梗后室性心律失常及猝死又一新的治疗手段。
但也有研究发现，MSCs移植有致心律失常的危险。
Price等在猪缺血再灌注心梗模型中,静脉输注MSCs使心外膜在所有的起搏周长有效不应期均缩短；Pak等在猪心梗模型中注入MSCs可以促进神经芽殖；Chang等将人MSCs与新生小鼠心室肌在体外共同培养发现其可产生致心律失常的基质。
由此可见，MSCs移植是具有改善心梗后心律失常的作用还是增加心律失常的发生尚需进一步的研究和证实。
3 展望随着研究和实践的不断深入，心梗后室性心律失常的发生机制将会得到清楚而全面的认识，其治疗和预防手段也将得到改进和完善。
