孟鲁司特中间体的合成工艺研究

目 录 前 言 .................................................................... 1 第1章 孟鲁司特的研究背景 ................................................ 2 1.1 孟鲁司特及其历史 ................................................. 2 1.2 孟鲁司特的文献合成方法举例 ....................................... 2 第2章 中间体的合成流程 ................................................... 4 2.1 目标化合物结构 .................................................... 4 2.2 化合物Ⅰ的工艺合成路线 ............................................ 5 2.3 工艺优化 ......................................................... 7 2.4 反应式 ........................................................... 7 2.5 溶剂的选择 ....................................................... 7 2.6 反应温度的选择 .................................................... 8 2.7 反应时间的选择 ................................................... 8 第3章 实 验 ............................................................. 9 3.1 合成工艺路线图 ................................................... 9 3.2 实验材料及仪器 .................................................... 9 3.3 化合物Ⅳ的制备 ................................................... 9 3.4 1-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)乙烯基醇（Ⅵ）的制备 ......... 10 3.5 2-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-(3-羰基)丙基)苯甲酸甲酯（化合物Ⅰ）的制备 ........................................................... 10 第4章 总 结 ............................................................ 11 致 谢 ................................................................... 12 参考文献 ................................................................. 13 附 录 .................................................................... 14 孟鲁司特中间体的合成工艺研究 摘 要 目的：孟鲁司特中间体——2-(3-(3-((E)-2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-(3S)-3-羟丙基)苯甲酸甲酯的合成工艺进行研究。方法：综合文献报道，根据实验室条件选择了最经济适用的孟鲁司特中间体合成路线，考察了溶剂，原料配比，反应时间，反应温度等多种反应的影响，筛选出最佳反应条件。结论：得到目标化合物收率为75％。

关键词：孟鲁司特中间体、 2-(3-(3-((E)-2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-(3S)-3-羟丙基)苯甲酸甲酯、合成。

Abstract Objective: Montelukast intermediate - 2 - (3 - (3 - ((E) -2 - (7 - chloro-2 - quinolinyl) ethenyl) phenyl) - (3S) -3 - hydroxy-propyl) benzoic acid methyl ester synthesis process were studied. Methods: Comprehensive literature, according to laboratory conditions chose the most affordable montelukast intermediate synthesis route, effects of solvent, raw material ratio, reaction time, reaction temperature and other reaction, then the best response condition. Results: The obtained 75% yield of the title compound.

Keywords：Montelukast intermediate, 2 - (3 - (3 - ((E) -2 - (7 - chloro-2 - quinolinyl) ethenyl) phenyl) - (3S) -3 - hydroxy-propyl) benzoate, synthesis.1

前 言 哮喘病患者的常见症状是发作性的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状，少数患者还可能以胸痛为主要表现，这些症状经常在患者接触烟雾、香水、油漆、灰尘、宠物、花粉等刺激性气体或变应原之后发作，夜间或清晨症状也容易发生或加剧。很多患者在哮喘发作时自己可闻及喘鸣音。症状通常是发作性的，多数患者可自行缓解或经治疗缓解。哮喘患者若出现严重急性发作，救治不及时时可能致命。控制不佳的哮喘患者对日常工作及日常生活都会发生影响，可导致误工、误学，导致活动、运动受限，使生命质量下降，并带来经济上的负担及对家人的生活发生负面影响。哮喘反复发作可导致慢性阻塞性肺疾病、肺气肿、肺心病、心功能衰竭、呼吸衰竭等并发症【1】。据统计，全球支气管哮喘患者高达2.75亿，在近十年中，每年有大约18万人死于哮喘，并且随着环境的污染呈上升趋势。由此可见哮喘类药物在国际上的市场很有前景。 在国际市场上,目前增长最快的哮喘药为白三烯拮抗剂,其中尤其是默克的顺尔宁(孟鲁司特)增长最快，参考文献知道体内和体外实验都表明孟鲁司特有抑制 LTD4、组胺、5-羟色胺等致炎因子的作用效果，从而抑制支气管收缩达到治疗哮喘的作用。全球领先的决策资源公司预测分析，美国，欧洲，日本的哮喘病销售额将从2004年的147.5亿美元以年增长率3%的速度到2014年的184亿美元。国内的哮喘病药物销售也超过50亿人民币。孟鲁司特的销售额从2006年的35亿美元上升到2010年41亿美元，呈现出15%的增长率。国内治疗哮喘药物市场方面，孟鲁司特的份额从2005的8%左右逐年上升到2009年保持在13%左右。销售额在2009年达到72亿人民币。由此可见对孟鲁司特的研究具有很重要的经济意义。但由于专利的限制，对老百姓来说，孟鲁司特并不便宜，所以我们要找到一条降低成本提高收率的合成路线，由于2-(3-(3-((E)-2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基}苯基)-(3S)-3-羟丙基)苯甲酸甲酯（以下简称化合物Ⅰ）是合成孟鲁司特几乎所有途径都要经历的中间体，并且其再经过两步或三步反应就能得到孟鲁司特，所以研究化合物Ⅰ能直接影响到合成孟鲁司特的成本及收率，具有重要的社会意义和经济意义。 2

第1章 孟鲁司特的研究背景 1.1 孟鲁司特及其历史 孟鲁司特【2】主要成份及化学名称为：孟鲁司特钠，[R-(E)]-1-ff[1-[3-[2-[7-氯-2-喹啉)乙烯基]苯基-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫]甲基]环丙烷乙酸钠。分子式：C35H35CINNaO3S商品名“顺尔宁”。是由美国默克公司研究开发，于1998年2月首先在芬兰和墨西哥上市，2002年在中国上市。孟鲁司特作为一种新型的哮喘药目前非常的卖好，最先是由Merck Frosst Canada Inc.合成,并分别在1991年10月，1993年12月和1996年8月的专利中报道了几种白三烯受体拮抗剂的结构和制备方法，其中包括孟鲁司特的制备方法。对孟鲁司特的文献合成方法作以下介绍。

1.2 孟鲁司特的文献合成方法举例 由查文献得默克公司当年研发的孟鲁司特的制备方法:由3一[(E)一2一(7一氯一2一喹啉基)乙烯基]苯甲醛在TfIF体系中,与格氏试剂乙烯基漠化镁作用,然后在Pd(OAc)2催化下与邻碘苯甲酸甲醋经过HeCk反应生成2一[3一[3一[(E)一2一(7一氯一2一喹啉基)乙烯基]苯基]一3一氧代丙基]苯甲酸甲醋;再由二异松旅基氯硼烷I(一关DIPCI]手性试剂还原得手性醇中间体,然后经轻基选择性保护得甲磺酸酷关键中间(2一(2一(2一(3(S)一(3一((E)一2一(7一氯一2一喹啉基)乙烯基)苯基卜3一(甲烷磺酸基氧基)丙基)苯基卜2一丙氧基)四氢毗喃);然后在CsCO:催化下与1一(琉基甲基)环丙基乙酸甲酷进行酷交换反应,最后脱保护基,Na0H催化下与甲醇酷交换得到孟鲁司特其具体合成路线如图所示：