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溶瘤综合征参考

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坑爹的溶瘤综合征

坑爹的溶瘤综合征

坑爹的溶瘤综合征“溶瘤综合征”是指具有高度增值能力的肿瘤，尤其是淋巴瘤和白血病在化疗初期易于出现的一种临床综合征，典型的生化指标表现为“三高一低”——高尿酸、高血钾、高血磷、低血钙。

在本篇NEJM的综述文章中，作者Scott C. Howard等为我们系统的讲解了溶瘤综合征的概念、病生理机制、流行特点、危险度评估和治疗的措施。

想象自己是一个儿科或者血液科的医生，正在值急诊，这个时候来了心律不齐、少尿的病人，实验室检查发现高尿酸、高血钾、高血磷和低血钙，询问病史之后发现这个患者既往患有非霍奇金淋巴瘤，正在规律化疗的第4天。

这个时候首先蹦到你脑子里的一句话是什么？—“完了，溶瘤了……”那么究竟什么是“溶瘤综合征”（Tumor Lysis Syndrome，TLS），它的病生理机制有哪些，在什么情况下容易发生溶瘤，如何对相关的患者进行危险度评估，一旦有患者真的不幸出现了溶瘤，作为医生又该如何进行及时有效的处理呢？在本期的NEJM中，作者Scott C. Howard等就在“The Tumor Lysis Syndrome”一文中为我们一一揭开了谜底。

所谓的溶瘤综合征是指在肿瘤细胞在溶解的过程中释放出其细胞成分，包括细胞核、胞内钾、磷酸等，经过代谢后使患者处于高尿酸、高血钾、高血磷和继发性低钙的电解质紊乱状态（“三高一低”），并可能会出现少尿、心律失常、癫痫发作甚至死亡的临床表现，对于这个概念，需要尤其强调的几点中，首先是生化改变出现时间的一致性，因为像低钙血症这样的生理紊乱也可以出现在与TLS无关的败血症当中；其次，相对于患者自身的基础值而言，这些生化指标超过正常高值具有更高的临床意义；最后，任何一种低钙血症的临床表现都应该被归为TLS的临床症状当中。

TLS的危险人群为患有非霍奇金淋巴瘤、白血病等血液系统肿瘤并且正处于化疗治疗初期的患者，当然，随着对TLS研究的不断深入，学者们也发现，还有其他一些具有快速增值特性的肿瘤，由于其肿瘤细胞具有易于溶解的潜质，在治疗过程中也容易并发TLS。

肿瘤溶解综合症

肿瘤溶解综合症

第六节肿瘤溶解综合征定义.肿瘤溶解综合征(tumor lysis syndrome，TLS):是指由抗癌治疗引起肿瘤细胞短期内大量溶解,释放细胞内代谢产物，引起以高尿酸血症、高血钾、高血磷、低血钙和急性肾衰竭为主要表现的一组临床综合征。

可发生于任何肿瘤细胞增殖速度快及治疗后肿瘤细胞大量死亡的病人，一般常见于急性白血病、高度恶性淋巴瘤，较少见于实体瘤病人，如小细胞肺癌、生殖细胞恶性肿瘤等。

肿瘤溶解综合征具有以下特征：高尿酸血症、高钾血症、高磷血症而导致的低钙血症等代谢异常。

少数严重者还可发生急性肾功能衰竭、严重的心律失常如室速和室颤。

TLS相关肿瘤1、血液系统肿瘤TLS主要发生于血液系统肿瘤,以淋系最为多见.如高度恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、急性非淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病等。

2、非血液系肿瘤广泛转移的乳腺癌、小细胞肺癌、转移性神经母细胞瘤等。

流行病学TLS的发病率依恶性肿瘤种类的不同而有很大的差异，巨型、侵袭性强和对化疗敏感的肿瘤TLS的发病率高。

有研究显示，恶性程度中等到较高的非霍奇金淋巴瘤患者【1】，具有实验室证据的TLS的发病率比症状性TLS明显升高(42％，6％)，接受诱导化疗的急性白血病儿童无临床症状但具有实验室证据的TLS占70％，而具有明显临床症状者仅占3％【2】。

但是，随着接受抗癌治疗者日益增加和大剂量抗癌药物的应用越来越普遍，TLS的发病率可能会增加，发生TLS的肿瘤谱也可能会增宽【3】。

病因学TLS最常发生于对化疗有良好应答的白细胞增多性急性白血病和恶性血液病及各种实体瘤，甚至可发生于未行治疗的肿瘤患者。

TLS的高危因素为巨型和对化疗敏感的增生迅速的肿瘤。

治疗前乳酸脱氢酶水平升高(与肿瘤体积大小有关)是发生TLS的重要预测因子。

治疗前肾功能不全的存在也增加发生TLS的危险。

据报道，放射治疗、皮质类固醇、激素制剂、单克隆抗体等也可引起TLS。

包括紫杉醇、氟达拉滨、足叶乙苷、沙利度胺【4】、硼替佐米【5】、唑来磷酸和羟基脲【6、7】等药物也可引起TLS。

溶瘤综合征 讲义 2013-12 更新

溶瘤综合征 讲义 2013-12 更新

TLS RISK ASSESSMENT
RF categories RFs
Cancer Mass
Cell Lysis Potential Patient Features
Bulky tumor / extensive metastasis organ infiltration bone marrow involvement renal involvement or obstructive renal injury
TUMOR LYSIS SYNDROME
弓孟春 北京协和医院 内科 2013
A CASE: 1ST ER PRESENCE
male, 8y/o CC: difficulty in breathing PE: 3-degree enlarged tonsils, painless and nontender cervical lymphadenopathy Rx： Dexamethasone 4mg im Loratadine
Metabolic Abnl UA↑ P↑ K↑ Ca↓ P>1.5mM in adults P>2.1mM in children P>6.0mM Corrected Ca<1.75mM IonizedCa<0.3mM Arrhythmia, Sudden death Arrhythmia, sudden death, seizure, neuromuscular irritability, hypotension, HF Laboratory TLS Criteria Clinical TLS Criteria

TREATMENT PREPHASE
ALL: Pred monotherapy for a week advanced DLBL: a week of low-dose CTX+VCR+Pred Burkitt’s Lymphoma: a low intensity Chemotherapy: vincristine, prednisone, and rituximab (EPOCH-R)

溶瘤综合症

溶瘤综合症

溶瘤综合症6.1 临床表现对化疗敏感的快速增长的恶性肿瘤，包括淋巴瘤（尤其是Burkitt 氏淋巴瘤）、白血病和某些上皮来源实性肿瘤，在接受大剂量化疗后，肿瘤细胞和对化疗药物敏感的正常组织细胞的大量崩解，造成高氮质血症、高钾、高磷、高尿酸血症和低钙血症，常伴有血乳酸脱氢酶升高，导致肾功能衰竭，电解质和酸碱平衡紊乱。

大多在治疗前或开始治疗后一至五天內发生。

症状不特异，如恶心、呕吐、腹痛、抽筋、意识变差、尿量变少、甚至心律不剂等。

6.2 诊断：6.2.1 化疗后4天内出现血钾、血磷、血清尿酸、尿素氮升高25％；6.2.2 或血清钙降低25％；6.2.3 血清钾大于6mmol/L；6.2.4 或血肌酐大于221umol/L；6.2.5 或血清钙小于1.5mmol/L；6.2.6 心律失常6.2.7 急性肾功能衰竭6.3 治疗：6.3.1 一般治疗，心电监护，48小时内复查血生化。

6.3.2 水化：静脉补液水化，稀释血液中的各种离子浓度，增加肾血流量，液体量大于3000ml/天。

6.3.3 碱化：增加肾小管中尿酸盐的溶解度，加速尿酸盐的排出。

5％碳酸氢钠100～150ml静滴1/日氢氧化铝片600mg 口服3/日注意：可造成磷酸盐在肾小管沉积，引发急性肾衰。

6.3.4 降低尿酸：别嘌醇100mg 口服3/日6.3.5、利尿：速尿20～40mg 静推或肌注20％甘露醇50～100ml 快速静滴6.3.6 降低血钾：10％葡萄糖输液500ml＋正规胰岛素8～10u 静滴; 10％葡萄糖20ml＋10％葡萄糖酸钙10ml缓慢静推; 钾交换树脂15g 口服1/日6.3.7 严重心律失常：心室停顿或电机械分离1）心前区叩击2）胸外心胺按压3）人工呼吸4) 异丙肾上腺素0.5～1mg, iv5) 肾上腺素1mg, iv6) 阿托品1mg, iv6.3.8 急性肾功能衰竭：血液透析。

小儿急性血液肿瘤细胞溶解综合征

小儿急性血液肿瘤细胞溶解综合征
⑹急性肾衰竭：主要是支持治疗，包括调节水电解质平衡和应用利尿剂使代谢产物排出， 如出现明显少尿无尿，利尿剂无法纠正的，需要透析治疗。透析治疗指征还包括：①肾功能 进 行 性 恶 化 ， BUN ＞ 28.6mmol/L ， 肌 酐 ＞ 442.0μmol/L ， 持 续 性 高 尿 酸 血 症 ， 血 尿 酸 ＞ 600μmol/L；②血钾＞6.5mmol/L 或心电图有高钾表现；③血磷迅速升高（＞3.2mmol/L）及 严重低血钙；④少尿两天以上、严重低血钙，重度代谢性酸中毒等应积极行血液透析。
1
心律失常、猝死、抽搐发作。
表 1 实验室和临床肿瘤溶解综合症的诊断标准
实验室肿瘤溶解综合征诊断标准
临床肿瘤溶解综合征诊断标准
高尿酸血症
儿童尿酸≥476μmol/L 由高钾血症引起的心律失常或猝死
高磷酸盐血症 儿童磷酸≥2.1mmol/L 由低血钙引起的心律失常、抽搐、Chvostek 征
高钾血症
小儿急性肿瘤细胞溶解综合征
广东省人民医院儿科血液肿瘤区 沈亦逵
急性肿瘤溶解综合征（acute tumor lysis sydrome，ATLS）是由于肿瘤细胞短期内大量溶 解,释放细胞内代谢产物，引起以高尿酸血症、高血钾、高血磷、低血钙和急性肾衰竭为主 要表现的一组临床综合征。是儿童白血病及淋巴瘤等血液肿瘤在化疗初期的最紧急的并发 症，严重者可致患者死亡。若能早期预防、早期发现和早期治疗，可有效避免严重并发症的 发生。
钾≥6.0mmol/L
肾功能损伤：血清肌酐增高（儿童≥61.6μmol/）
低钙血症
钙≤1.75mmol/L
或者少尿（平均尿排出量每小时＜0.5ml/kg，
持续 6 小时）
由于单个高危因素并不能判断 ATLS 发生风险的大小，Coiffiert 等针对不同肿瘤类型制
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TLS严重程度和持续时间取决于肿瘤溶解速度 和肾功能的好坏。
文献报道最常见的促发因素是化疗, 几乎涉 及所有化疗方案, 但以强烈化疗或敏感的细 胞毒药物更易发生TLS

TLS好发肿瘤
1、淋巴瘤 基特淋巴瘤或母细胞淋巴瘤多见，偶 尔也发生在低度恶性，中度恶性NHL。 2、血液病 急性淋巴细胞白血病最常见，偶尔发 生于慢性淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病、 慢性粒细胞白血病、多发性骨髓瘤和浆细胞瘤。 3、实体瘤 较少见，可发生在小细胞肺癌、转移 性乳腺癌，神经母细胞瘤和睾丸癌。
溶瘤综合征
内蒙古包钢医院 张宝捷
溶瘤综合征
肿瘤溶解综合征（TLS）是一种比较常见的肿瘤急 症，TLS 的发生是恶性细胞短时间内大量破坏、细 胞内容物释放所致，特征是三高一低：高钾、高磷、 高尿酸和低钙，可导致肾损伤、心律失常、抽搐、 甚至危胁生命。
肿瘤溶解综合征（TLS） TLS 是肿瘤细胞内容物大量、快速释放入血 液，机体又不能及时排出代谢产物引起的, 因此凡能引起肿瘤细胞凋亡的因素都可促发 TLS
TLS风险因素
1. 高肿瘤负荷； 2. 高级别肿瘤且细胞转换速度快； 3. 存在肾功能受损或肿瘤侵犯肾脏； 4. 年龄增加； 5. 高活性、细胞周期特异性药物治疗； 6. 同时使用增加尿酸的药物如酒精、阿斯匹 林、咖啡因、维生素 C、顺铂、二氮嗪、氢 氯噻嗪类利尿药、肾上腺素、乙胺丁醇、吡 嗪酰胺、左旋多巴、甲基多巴、烟酸、吩噻 嗪类药物或茶碱类药物。
高危 N/A
多发性骨髓瘤（MM）
N/A
N/A
慢性髓系白血病（CML）
N/A
N/A
惰性非霍奇金淋巴瘤
N/A
N/A
霍奇金巴瘤（HL）
N/A
N/A
慢性淋巴细胞白血病（CLL）
氟达拉滨+美罗华治疗或 WBC ≥ 50× 109L
N/A
急性髓系白血病（AML），WBC＜25× 109L，LDH＜ AML，WBC 25～100× 109L；AML，WBC＜25× 109L 和 LDH ≥ 2 AML，WBC ≥ 100× 109L
TLS分层 国际专家共识委员会将发生 TLS 风险分为三类：低危、中危和高危，低危组 需动态监测、水化±别嘌醇预防，中危组需动态监测、水化和别嘌醇预防， 高危组需动态监测、水化和拉布立酶（不适用 6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏） 预防。计划接受强化疗且具有如下指标者属于最高危：
1. 急性淋巴细胞白血病或髓系白血病 WBC＞100× 109/L；
2. 伯基特淋巴瘤或母细胞淋巴瘤；
3. 高级别淋巴瘤（弥漫大 B 细胞淋巴瘤、T 细胞非霍奇金淋巴瘤）大包块 （LDH＞2ULN 或 CT 证实肿瘤直径超过 10 cm）；
4. 诊断血液系统恶性疾病伴肾功损害或对别嘌醇过敏需接受拉布立酶治疗。
TLS 的风险评估
低危 实体瘤（ST）
中危 神经母细胞瘤/生殖细胞肿瘤/小细胞肺癌/大包块/进展期
UA ≥ 476μmol/L 或较基线增加 25%CREA ≥ 1.5 正常上限（ULN，＞12 岁）
K ≥ 6.0 mmol/L 或较基线增加 25% 心律失常
P≥ 2.1 mmol/L（儿童）/1.45
猝死
mmol/L（成人）或较基线增加 25%
Ca ≤ 1.75 mmol/L 或较基线减少 惊厥或癫痫 25%
临床表现
典型表现为三高一低，可伴有代谢性酸中毒、急性肾功能 衰竭等。一般发生于化疗后第1 ～7 天。 1 高钾血征：手足感觉异常、四肢软弱无力、腔反射消失、 呼吸肌麻痹。心律失常甚至停搏。 2 高磷血征及低钙血征：口周、指尖麻木及针刺感,面部 肌肉手足痉挛、搐溺以及意识障碍。 3 高尿酸血征：恶心、呕吐、嗜睡, 有的可有尿结石, 发 生肾绞痛、血尿、尿酸性肾病、肾功能损害 4 急性肾功能衰竭: 当肾脏不能清除过多的尿酸时,尿酸 即可在肾小管、肾盂、肾盏中形成结晶、沉淀和尿酸盐结 石,引起急性肾功能衰竭。
2 ULN
ULN
成人中级别非霍奇金淋巴瘤（NHL），LDH＜2 ULN 成人中级别 NHL 和 LDH ≥ 2 ULN
N/A
成人间变大细胞淋巴瘤（ALCL） N/A N/A
儿童 ALCL III/IV 期
N/A
儿童中级别 NHL III/IV 期和 LDH＜2ULN
N/A
急性淋巴细胞白血病（ALL），WBC＜100× 109L 和 LDH＜2 ULNALL，WBC ≥ 100× 109L 或 LDH ≥ 2 ULN
TLS风险因素
肿瘤细胞溶解后释放 DNA、磷酸、钾和细胞因子。DNA 代谢转 化为腺苷和鸟苷，二者再进一步转化为黄嘌呤，然后经黄嘌呤 氧化酶转化为尿酸，经肾排出体外。如果磷、钾、黄嘌呤或尿 酸累积的速度超过了排出速度，TLS 发生。
释放的细胞因子导致低血压、炎症和急性肾损伤，增加 TLS 发 生风险，肾损伤后排尿酸、黄嘌呤、磷酸和钾作用减低，进一 步增加 TLS 风险，而 TLS 后尿酸、黄嘌呤、磷酸钙晶体肾内 沉积进一步加重肾损伤。别嘌呤醇抑制黄嘌呤和次黄嘌呤氧化 酶阻止黄嘌呤转化为尿酸，但不能去除已形成尿酸，而拉布立 酶能使尿酸转化为尿囊素，后者高度可溶且对健康无损。
N/A
伯基特淋巴瘤（BL），LDH＜2 ULN
L III/IV 期或 LDH ≥ 2 ULN
N/A
母细胞淋巴瘤（LL）I/II 期和 LDH＜2 ULN
LL III/IV 期或 LDH ≥ 2 ULN
N/A
N/A
中危伴肾功损伤/肾脏受累或中危伴 UA、K、P＞ULN
预防 TLS
1. 水化 成人每天液体量要达到 3L，因碱性环境影响 UA 前体溶解度，因 此不推荐碱化尿液。（碱化尿液，口服或静脉滴注碳酸氢钠，维 持尿PH 值大于6.5～7，以促进尿酸的溶解及肾脏的排。）
代谢性酸中毒
肿瘤负荷增加，氧消耗增加，微循环障碍而形成低氧血症； 糖代谢中间产物转化为乳酸
高热、感染分解代谢亢进产生酸性物质
肿瘤细胞溶解释放大量磷酸，同时排泄受阻，体内非挥发 性酸增多
肾功能不全，肾脏排出非挥发性酸性能力不足而在体内潴 留
TLS诊断
TLS 分为化验指标和临床表现二方面的异常
实验室 TLS（癌症或癌症化疗前 3 临床 TLS（实验室 TLS+1 个表现） 天至化疗开始后 7 天 ≥ 2 个表现）