无菌药品生产质量管理严重缺陷及分析

GMP认证检查综合评定原则

综合评定应采用风险评估的原则，综合考虑缺陷的性质、严重程度以及所评估产品的类别对检查结果进行评定。

评定应综合考虑产品类别、缺陷的性质和出现的次数。缺陷分为严重缺陷、主要缺陷和一般缺陷，其风险等级依次降低。

现场检查综合评定时，低一级缺陷累计可以上升一级或二级缺陷。

（一）只有一般缺陷，或者所有主要和一般缺陷的整改情况证明企业能够采取有效措施进行改正的，评定结果为“符合”；

（二）有严重缺陷或有多项主要缺陷，表明企业未能对产品生产全过程进行有效控制的，或者主要和一般缺陷的整改情况或计划不能证明企业能够采取有效措施进行改正的，评定结果为“不符合”。

缺陷分类的整体思路

严重缺陷指与药品GMP要求有严重偏离，产品可能对使用者造成危害的。属于下列情形之一的为严重缺陷：

 对使用者造成危害或存在健康风险的；

 与药品GMP要求有严重偏离，易造成产品不合格的；

 文件、数据、记录等不真实；

 存在多项主要缺陷，经综合分析表明质量管理体系中某一系统未能有效运行

一般缺陷：不属于严重缺陷和主要缺陷，偏离药品GMP要求

产品风险分类

（一）

高风险产品： 治疗窗窄的药品：高活性、高毒性、高致敏性产品（包括微量交叉污染即能引发健康风险的产品，如青霉素类、细胞毒性产品、性激素类）；无菌药品；生物制品、血液制品；生产工艺复杂的产品（是指参数控制的微小偏差即可造成产品不均或不符合质量标准的工艺，如：小剂量固体制剂中的粉末状物料混合与制粒、长效或缓释产品）

治疗窗窄的药品如：环孢素、地高辛、华法林等。

（二） 一般风险产品：

指高风险产品以外的其它产品

严重缺陷举例

一、 机构与人员

（一） 组织机构不能保证药品生产质量管理的要求，如

1、 质量管理机构不是独立的部门，不能独立履行质量保证和质量控制的职责。（第16条）

药品生产现场检查风险评定指导原则

药品监督管理部门对在企业现场检查中发现的缺陷应根据本指导原则进行分类，附件列举了部分缺陷事例及其分类情况，旨在规范药品检查行为，指导药品检查机构（人员）对发现的缺陷进行科学评定。

本指导原则适用于药品监督管理部门组织的药品GMP认证检查、跟踪检查等检查工作；在药品飞行检查中，涉及药品GMP执行情况的，也可参照本指导原则进行检查和判定。

一、缺陷的分类

缺陷分为“严重缺陷”、“主要缺陷”和“一般缺陷”，其风险等级依次降低。（具体举例见附件1～3）

（一）严重缺陷

严重缺陷是指与药品GMP要求有严重偏离，产品可能对使用者造成危害的缺陷。属于下列情形之一的为严重缺陷：

1．对使用者造成危害或存在健康风险；

2．与药品GMP要求有严重偏离，给产品质量带来严重风险；

3．有文件、数据、记录等不真实的欺骗行为；4．存在多项关联主要缺陷，经综合分析表明质量管理体系中某一系统不能有效运行。

（二）主要缺陷

主要缺陷是指与药品GMP要求有较大偏离的缺陷。属于下列情形之一的为主要缺陷：

1．与药品GMP要求有较大偏离，给产品质量带来较大风险；

2．不能按要求放行产品，或质量受权人不能有效履行其放行职责；

3．存在多项关联一般缺陷，经综合分析表明质量管理体系中某一系统不完善。

（三）一般缺陷

一般缺陷是指偏离药品GMP要求，但尚未达到严重缺陷和主要缺陷程度的缺陷。

二、产品风险分类

企业所生产的药品，依据风险高低分为高风险产品和一般风险产品。

（一）高风险产品以下产品属高风险产品:1．治疗窗窄的药品；

2．高活性、高毒性、高致敏性药品（包括微量交叉污染即能引发健康风险的药品，如青霉素类、细胞毒性、性激素类药品）；

3．无菌药品；

4．生物制品（含血液制品）；

5．生产工艺较难控制的产品（是指参数控制的微小偏差即可造成产品不均一或不符合质量标准的产品，如：脂质体、微球、某些长效或缓释、控释产品等）。

一、公司简介广州医药集团有限公司（简称“广药集团”）成立于1996年，主要从事中成药、健康产品等的研发、制造与服务，拥有分子公司30多家，包括知名品牌“王老吉”、世界最长寿制药厂“陈李济”等12家中华老字号企业，9件国家级、省级非物质文化遗产，并持有药品、医疗器械、保健食品、化妆品等批文2000余个，中成药品种超900个，独家品种100多个。近年来，广药集团的行业地位不断提升。特别是在2021年，集团成为全球首家以中医药为主业的世界500强企业、首次进入全球最具价值医药品牌榜单并名列第19位、位列中国品牌价值评价信息发布的医药健康品牌首位，连续十年稳居中国制药工业百强榜第一位。如今，以中药产业为优势产业的广药集团已发展成为全国最大的中成药生产基地。（一）组织管理情况集团始终坚持“打造独具产业特色、文化鲜明的世界一流生物医药与健康企业”的战略目标，坚守文化传承，弘扬精粹改革创新，不断探索中药产业高质量发展的新路径，建立了符合集团一体化管理的大型医药企业的质量管理模式——“敬业修明、守正创新”驱动的“三全”质量管理模式，以“普药精制、古药新制、新药创制”质量战略，持续提升质量管理水平和科技创新能力。集团是首批通过国内GMP、澳洲GMP认证的企业之一，为国内第一批两化融合示范试点企业，先后通过知识产权、两化融合、测量管理等体系认定。集团坚持科研创新战略，拥有85个各级创新平台，其中国家级8个，拥有国内唯一的中药提取分离国家工程中心和国家犬类实验动物资源库，持有发明专利702项，其中海外发明专利18项，主导或参与编制国家标准超200个，国际标准2个。（二）组织运营情况集团以国内医药健康市场为主，年销售超亿元产品30多个，核心产品涵盖心脑血管类、骨伤类、妇科类、儿科类等多个治疗领域，复方丹参片、舒筋健腰丸、滋肾育胎丸、小柴胡颗粒等均为国内市场占有率排名第一。集团拥有华南地区最大的医药终端销售网络和物流配送中心，与2800多家全国三甲医院、连锁药店百强等建立了稳固的战略合作关系。集团经营绩效持续提升，近3年主营业务收入分别为649亿元、616亿元、694亿元；利润总额分别为41.4亿元、37.4亿元、45.7亿元。（三）组织获奖情况集团先后获得全国五一劳动奖状、全国脱贫攻坚先进集体、国家技术发明奖、国家科学技术进步奖（二等奖）、国家知识产权示范/优势企业、广东省科学进步奖一等奖、广州市市长质量奖（提名奖）、全国医药行业质量标杆、广东省质量标杆企业、广东省抗击新冠肺炎疫情先进集体、国际质量管理小组大会（ICQCC）金奖等荣誉。药品生产现场检查缺陷项标准化分析模型创造单位：广州医药集团有限公司主 创 人：李楚源 杨 军创 造 人：刘菊妍 黄 卉 王秋芸 吴禄祥 耿春贤 张俊华［摘　要］缺陷整改的有效性一直是制药企业执行药品GMP的难点。广药集团质量管理部门通过比对美国、欧盟、中国药品GMP质量要素分类准则，建立质量要素环节分类标准，采用可观测散差理论，结合某市2年监督检查的近千条条款（涵盖无菌企业、最终灭菌企业、非无菌企业、中药饮片企业），进行研究归类，首次建立了一套适用于我国当前新版药品生产质量管理规范的检查缺陷项标准化科学分析模型，科学、准确、客观、全面地找到了产生缺陷的根本原因，实现了对缺陷项目的有效整改。［关键词］

药品生产企业GMP飞检常见160项缺陷项汇总

一、采购进货查验管理

1、未查验某些原料供应商的生产许可证、产品合格证明；

2、原料进货查验把关不严，产品检验报告项目记录不全；

3、未建立进货查验记录或无原始检验记录；

4、原材料查验记录，缺少审核人员签名；

5、未按照企业进货查验制度进行进货查验；

6、某原料的采购记录中缺少生产企业名称，无法实现有效追溯。

7、进货查验记录和凭证未按规定期限保存；

8、部分原材料有供方的资质复印件，但无检验合格证明材料；9、未提供部分进口原料国内供应商的相关许可证件；

10、某原辅料进货查验记录和凭证保存期限不满保质期后六个月；

11、缺原料验收合格报告及相关记录；

12、提供的部分原辅料及包装材料的供应商生产许可证已过期或未提供；

13、某产品进货查验时缺少农药残留项目的记录。

二、产品追溯及产品召回

1、没有不安全产品召回管理制度、计划、公告和召回产品处置记录；

2、不安全产品无召回计划；

3、不合格产品无安全防范措施记录；

4、某些批次的不合格品有不合格品处置记录，但没有生产记录；

5、产品召回记录批次未能与生产产品批号相对应；

6、未提供某抽样产品不合格召回相关记录或召回记录不全；

7、未提供不合格品的处置记录或记录不全；

8、召回的不合格品储存记录不完整，缺少规格；

9、未建立客户投诉处理机制，缺乏处理客户投诉的相关记录。

三、仓储及销售管理

1、未能提供食品原辅料、食品添加剂、食品相关产品的贮存、保管记录和领用出库记录；

2、原辅料存放，未与墙壁、地面保持适当距离；

3、部分库房入口防鼠板较低或无防鼠设施。

4、某仓库换气扇的电源线断裂，不能正常运行；

5、成品库顶棚局部区域及南墙玻璃窗不能有效防止阳光直射；

6、产品出厂销售没有记录产品的规格、生产日期（或生产批号）、销售日期等基本信息；

7、销售记录项目不完整，缺少购货者联系方式；

8、原辅料领用出库记录的数量与进货验收记录不符（出库数量大于进货数量）；