无菌药品生产质量管理一般缺陷及分析

GMP新增缺陷举例（关键缺陷）及分析一、严重缺陷（举例）分别在“厂房、设备、生产管理、无菌产品”等4方面原有分类项下增加4条示例，同时，新增了“数据可靠性、质量控制”等2个新分类项，包括7条示例，严重缺陷示例总计增加11条，具体如下：（一）厂房1．关键生产厂房、设施未按要求清洁或清洁不充分，不同品种间的交叉污染风险较高。

（二）设备1．关键生产设备未按要求清洁或清洁不充分，不同品种间的交叉污染风险较高。

（三）生产管理1．工艺变更引入影响产品质量的风险，但未经过系统的研究和评估。

如变更西林瓶稀释液水浴灭菌工艺，采用色水法进行成品检漏，工艺变更关闭前未充分评估工艺设计的合理性，包括水浴灭菌及色水检漏步骤对产品的质量影响。

（四）无菌产品1．无菌操作区环境监测发现微生物（尤其是真菌或霉菌），在调查和处置不彻底情况下，仍继续进行无菌生产操作，并放行相关产品。

（五）数据可靠性1．无正当理由修改生产、检验用设备和仪器（如完整性测试仪）的系统时间，如发现仪器输出打印记录或电子记录显示的时间与实际操作时间不符，操作人员未经授权即对仪器系统时间进行修改，以掩盖仪器时间错误的事实。

2．无正当理由转移或删除关键检验用设备和仪器（如完整性测试仪）中存储的历史数据，如仪器或设备自身的电子数据存储能力尚未达到极限，且无相关操作规程规定的前提下，操作人员未经授权即将仪器或设备中现有的电子数据进行转移或删除。

3．关键生产、检验活动（例如工艺验证、方法学确认/验证、稳定性考察等）、数据（例如过滤器完整性测试、关键物料称量、灭菌过程、含量测定、有关物质、溶出度等）缺少原始记录，或原始记录无法溯源；4．对关键数据或记录无合理解释地弃用，或以其他方式选择性使用数据或记录；5．无法确保数据和记录的可靠性，导致对药品安全性、有效性、质量可控性的评价产生严重影响；6．故意损毁、隐匿记录和数据或者其存储介质等故意破坏记录和数据的真实性。

（七）质量控制1. 药品生产的关键物料、中间体、成品的检验未进行有效的控制，导致严重影响药品的安全性、有效性和质量可控性。

无菌冻干药品生产偏差的处理摘要：无菌冻干药品生产过程中，偏差是不可避免的，但解决这些偏差对产品质量的影响至关重要。

本文通过对原材料、设备、生产过程等多方面的监测，及时识别、分析和解决偏差问题。

对于可能存在的偏差问题，也需建立相应的预防措施，以保障产品质量和安全。

关键词：无菌冻干药品生产；偏差；质量管理；预防措施；产品质量引言无菌冻干药品是一种高端医药产品，在制造过程中，要求确保系统的无菌和无氧状态，对于一些不合格情况一旦发生，将影响到产品的质量和安全，甚至影响到患者的生命。

而企业在生产过程中难免会出现一些不合理得偏差，这时需要快速响应和科学的解决，以保证产品的常态生产，避免与减少损失。

一、制品的无菌不合格淘汰无菌不合格的制品对于无法修复的无菌不合格制品应该及时淘汰，避免其进一步污染或影响产品质量。

淘汰无菌不合格的制品是确保药品质量和使用者健康安全的重要步骤，对于不合格药品，首先要立即停止生产和销售，并封存受影响的批次。

开展药品召回并通知所有分销商和医院停止使用和销售不合格药品。

对淘汰的不合格产品进行详细的药品分析测试，并确定不合格原因。

评估不合格产品可能会给医院和患者带来的影响，确定救治和控制策略。

不合格的药品如果无法恢复可以考虑售后处理和销毁，并严格按照规定程序执行。

查明问题原因后，需要对生产制造工艺，质量监控等进行调整，以避免后续出现类似问题。

1.寻找原因并解决问题找出造成无菌不合格的具体原因，采取有效的措施解决问题。

可以对生产环境和设备进行检查和清洁，对生产操作进行再培训，避免同类问题的再次出现。

首先需要仔细检查从原材料采购到成品包装的整个生产流程，寻找可能引起无菌问题的环节，包括原材料的检查、清洗和消毒、设备和器械的清洗和消毒、生产人员的操作和卫生条件等等。

检查生产车间的卫生状况和环境控制情况，确保温度、湿度、空气质量等符合要求，并防止空气和人员对药品的污染。

采用种类和数量足够的检测方法对制品批次进行检测来发现潜在的无菌问题，可以采用样品检测、水分及固体含量、介质中菌落形成、缺陷检查等检测方法。

无菌制剂药品生产过程中的灭菌问题及方法摘要：由于社会经济的快速发展，西方医学水平对我国医疗改革和发展有着非常重要的影响，无菌操作技术的发展是医学发展的新阶段。

在日益增长的社会生活中，人们希望追求更高的生活质量，因此对各种医疗相关的药物制剂的要求也越来越严格，无菌制剂的生产也不容忽视。

关键词:无菌制剂；生产；灭菌问题；方法；随着我国科学技术的发展，医疗水平也在不断的提高，药物生产技术也在不断更新。

无菌操作技术的应用越来越广泛，在无菌制剂生产车间中的应用，可以避免在生产过程中对产品产生污染。

制定科学的无菌药品操作规程，可以有效的提高无菌制剂的质量。

一、无菌制剂药品生产过程中的灭菌问题无菌指的是不能有任何其他的活的微生物存在的介质、环境或者指定物体，无菌制剂则指的是采取无菌操作方法制备的不含任何微生物繁殖体或者芽孢的一类药物制剂，无菌是当前人们生活中比较常见的一个词语，主要出现在医学领域中。

按照生产工艺的不同，可以将无菌制剂分为两种，一种是采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品，另一种则是部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。

当前在国内外医学领域中，需要统一做无菌检验的药品制剂种类较多，比如所有的注射剂，用于烧伤或严重创伤的软膏剂，植入剂，用于手术创伤的鼻用制剂等。

无菌制剂的生产和使用，是为了提高患者的治愈率，尤其是在一些临床治疗过程中，必须要加强无菌制剂的应用，以免患者出现其他的感染，导致病痛增加。

当前全世界都在致力研究无菌制剂以及无菌生产技术，无菌生产以及无菌制剂的应用也是未来医学的发展趋势。

二、无菌操作技术在无菌制剂生产中的运用1.人员污染的途径与方式。

在对药品进行无菌制备的过程当中，离不开人力的参与。

只有保证充足的人力以及具备相应专业素质的工作人员，才能确保每一步的风险性有所降低。

但是，随着无菌制备参与的工作人员越来越多，导致最终的产品出现风险的几率也变的越来越大。

因此，在控制无菌制剂当中无菌操作技术的规范性时，要了解相应的人员污染的途径与方式。

无菌药品生产过程中的污染与控制提纲132一、无菌药品生产简述◆无菌的定义：无菌指没有活的微生物。

◆无菌技术的定义：保持无菌物品、无菌区域不被污染、防止病原微生物侵入人体的一系列操作技术。

◆无菌物品的定义：经过物理或化学方法灭菌后，未被污染的物品的物品。

一、无菌药品生产简述◆无菌药品定义：无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。

（2010版GMP无菌药品附录）◆常用的无菌药品一、无菌药品生产简述◆无菌生产工艺的基本特点无菌产品的质量不能完全依赖于对成品的无菌度测试。

◆取样检查不能保证支支的合格◆概率上的“无菌”理论上：无菌=没有任何活的微生物实际上：我们无法证明产品中没有活微生物存在实际我们无法明产品中没有活微物存在◆无法对整批产品进行100%检验一、无菌药品生产简述◆无菌制剂的生产工艺：－采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；－部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。

一、无菌药品生产简述◆最终灭菌与非最终灭菌有着本质的区别◆最终灭菌：◆通常是在高质量的环境条件下进行灌装和密封产品容器。

产品在这类环境下灌装和封口是要最大一、无菌药品生产简述◆非最终灭菌的产品：◆在无菌生产工艺中，药品，容器及密封件首先要分别灭菌，然后把其组装起来。

由于在最终容器的产品不再经过灭菌处理，所以容器灌装及封口要在非常高质量的环境下进行。

无菌生产加工较最终灭菌方法有更多的变数。

◆在无菌组装成最终产品前，保证最终产品的各构成部分一一、无菌药品生产简述◆无菌产品生产涉及的内容示意图最终灭菌硬件厂房设施空调净化系统设备、仪器生产管理制约用水系统工艺用气系统物料无菌转运一、无菌药品生产简述◆控制生产过程中质量风险的目标：◆最终灭菌制剂：－灭菌前控制和最大程度减少产品的生物负荷－无菌保证水平为残存微生物污染概率≤10-6非最终灭菌制剂◆非最终灭菌制剂:一、无菌药品生产简述◆实施GMP管理是无菌药品质量保证的基础◆确保持续稳定地生产出合格的药品–适用于预定用途–符合注册要求–不仅限于质量标准最大限度减少药品生产过程中的风险交叉污染！二、无菌药品生产的污染源◆无菌药品GMP管理的基本原则◆2010版GMP无菌药品附录基本要求：◆第三条无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。

药品生产企业无菌检验常见问题及处理措施1、人员管理人员资质：根据调查发现，国内从事无菌检验的多数人员具有大专以上学历，但部分企业（国有改制企业、小型企业）还存在检验人员学历偏低，不满足“质量控制实验室的检验人员至少应当具有相关专业中专或高中以上学历”的要求。

产品检验要确保准确性，那么企业应选用相关专业的人员组建专业化的检验团队。

人员培训：调查的企业从事无菌检验的人员都经过相关培训和考核，包括各地药品检验所、药监部门、企业内部等举行的培训，培训内容包括微生物检测技术、无菌检查法、菌种管理及操作、培养基配制及灭菌、药品GMP等内容。

检验人员分工明确，职责清楚。

但是培训后的考核内容形式化，无法充分体现培训的效果，无法评估培训人员是否可以上岗操作，或还需要对那些方面做进一步的培训。

根据无菌检验其他的几项要素的缺陷项可见培训效果不良。

人员经验：企业从事无菌检验工作的人员应具有半年以上的工作经历，基本可以独立执行检验操作。

人员数量：企业正常生产状态下，无菌检验的人员数量基本能够满足生产需要，但一般企业从事无菌检验的人员同时负责其他微生物检验工作，企业集中出现大量验证或产品质量异常处理时，人员数量无法满足生产需要。

对此企业应充分评估检验工作量，确保不因为人员数量造成样品检验不及时，或人员工作量大而检验结果不准确。

调研结果也显示，个别企业的实验管理人员对于偏差调查分析的能力不够，无法对检验异常情况进行有效的调查分析。

2、设施设备无菌实验室包括：检验（无菌检查）用洁净室或隔离系统及阳性菌实验室、培养区、培养基及实验用具准备（包括灭菌）区、样品接收和储存区、菌种贮存区。

1.1受调查企业无菌实验室基本情况及分析1家企业无菌检验试验室单独用一套隔离器系统，4家企业的无菌检验试验室为B级背景下局部百级，1家企业无菌检验试验室为10万级背景下局部百级。

50%的企业无菌检查用洁净区空调净化系统连续开启。

阳性对照试验基本都在10万级背景下的生物安全柜内进行，但部分企业出现洁净区的压差无法保证负压，部分在10万级背景下隔离器内进行。

药品生产企业药品生产和质量管理过程中存在的问题一、实施药品生产质量管理中几个问题的探讨；二、已通过GMP认证企业在药品生产和质量管理过程中存在的问题；三、中药企业在实施GM管理中存在的问题与对策；四、设备管理如何与GM管理相适应；五、生产管理之班组长。

一、实施药品生产质量管理中几个问题的探讨“药品生产质量管理规范” (GMP，是药品生产过程中保证药品质量，并把发生差错事故、混药、各类污染的可能性降到最低程度所规定的必要条件和最基本最可靠的方法。

国内外多年来的实践证明，GMP1行之有效的科学化、系统化的管理制度，已经得到国际上的普遍认可。

GMP除对厂房与设施、设备等硬件有严格的要求外，更为强调物料、文件、生产管理、质量管理等需要“人”来完成、完善的各项管理制度和标准操作规程，所以“人”是企业管理的核心。

企业的一切活动，一切先进的管理理念、组织措施和方法，都是通过“人”来实现的。

笔者参加了几家药品生产企业GMP认证检查工作，现将企业易忽略的问题作一归纳分析，供参考。

1．人员培训与考核企业必须结合生产管理、质量管理及营销管理的实际需要，采取多种形式，有计划、有教材、有考核、有记录的进行人员培训，通过培训提高人员整体素质及技术水平。

在药品GM培训过程中，企业应在两方面引起注意。

1． 1 培训形式及考核有些企业认为，GMP培训只有通过面授，再进行笔试，这种认识是错误的。

GMP培训是多种多样的，可以通过授课、讨论、现场操作等多种形式进行，既可以集中面授，也可以用生产前、生产后的讨论方式进行。

考核可以笔试，也可以采取口试或技术操作的形式。

1．2 培训对象一些企业只重点培训从事生产操作及检验的人员，对企业法定代表人、企业负责人未进行培训或培训内容不全，对维修、辅助人员未进行卫生和微生物基础知识、洁净作业方面的培训。

易存在企业制度制定的失误，存在污染隐患。

2．对物料供应商的评估工作对物料供应商的评估是物料质量控制工作中的一个重要环节。

药品GMP认证检查缺陷举例附件1 严重缺陷举例本附件列举了部分严重缺陷情况，但并未包含该类缺陷的全部，可根据需要增加其它的缺陷。

人员-高风险产品生产企业的质量管理或生产管理负责人无药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），且对其负责的工作缺乏足够的实践经验。

厂房-无空气过滤系统以消除生产或包装时容易产生的空气污染。

-有大范围交叉污染，表明通风系统普遍存在故障。

-生产区或检验区未与其它用于高风险产品的生产区有效分隔。

-厂区卫生状况差，到处有生产残留物积聚／有清洁不充分导致的异物。

-虫害严重。

设备-用于高风险产品的复杂生产操作用设备未经确认符合要求，且有证据表明存在故障。

生产管理-无书面的生产处方。

-生产处方或生产批记录显示有明显的偏差或重大的计算错误。

-伪造或篡改生产和包装指令。

质量管理-质量管理部门不是明确的独立机构，缺乏真正的决定权，有证据表明质量管理部门的决定常被生产部门或管理层否决。

原辅料检验-伪造或篡改分析结果。

成品检验-批准放行销售前，未按照所适用的质量标准完成对成品的检验。

-伪造或篡改检验结果／伪造检验报告。

记录-伪造或篡改记录。

稳定性-无确定产品效期的数据。

-伪造或篡改稳定性考察数据／伪造检验报告。

无菌产品-关键灭菌程序未经验证。

-注射用水（WFI）系统未经验证，有证据表明存在微生物／内毒素超标的情况。

-未做培养基灌装验证以证明无菌灌装操作的有效性。

-无菌灌装产品在灌装期间无环境控制／未监控微生物。

-培养基灌装验证失败后仍继续进行无菌灌装生产。

-未对首次无菌检查不合格进行彻底调查，就根据复试结果批准放行产品。

附件2 主要缺陷举例本附件列举了部分主要缺陷情况，但并未包含该类缺陷的全部，可根据需要增加其它的缺陷。

人员-生产企业的质量管理或生产管理负责人无药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），且对其负责的工作缺乏足够的实践经验。

-委托无足够资质的的人员履行质量管理部门或生产部门的职责。

附件4药品生产现场检查风险评定指导原则药品监督管理部门对在企业现场检查中发现的缺陷应根据本指导原则进行分类，附件列举了部分缺陷事例及其分类情况，旨在规范药品检查行为，指导药品检查机构（人员）对发现的缺陷进行科学评定。

本指导原则适用于药品监督管理部门组织的药品GMP认证检查、跟踪检查等检查工作；在药品飞行检查中，涉及药品GMP执行情况的，也可参照本指导原则进行检查和判定。

一、缺陷的分类缺陷分为“严重缺陷”、“主要缺陷”和“一般缺陷”，其风险等级依次降低。

（具体举例见附件1～3）（一）严重缺陷严重缺陷是指与药品GMP要求有严重偏离，产品可能对使用者造成危害的缺陷。

属于下列情形之一的为严重缺陷：1．对使用者造成危害或存在健康风险；2．与药品GMP要求有严重偏离，给产品质量带来严重风险；3．有文件、数据、记录等不真实的欺骗行为；4．存在多项关联主要缺陷，经综合分析表明质量管理体系中某一系统不能有效运行。

（二）主要缺陷主要缺陷是指与药品GMP要求有较大偏离的缺陷。

属于下列情形之一的为主要缺陷：1．与药品GMP要求有较大偏离，给产品质量带来较大风险；2．不能按要求放行产品，或质量受权人不能有效履行其放行职责；3．存在多项关联一般缺陷，经综合分析表明质量管理体系中某一系统不完善。

（三）一般缺陷一般缺陷是指偏离药品GMP要求，但尚未达到严重缺陷和主要缺陷程度的缺陷。

二、产品风险分类企业所生产的药品，依据风险高低分为高风险产品和一般风险产品。

（一）高风险产品以下产品属高风险产品:1．治疗窗窄的药品；2．高活性、高毒性、高致敏性药品（包括微量交叉污染即能引发健康风险的药品，如青霉素类、细胞毒性、性激素类药品）；3．无菌药品；4．生物制品（含血液制品）；5．生产工艺较难控制的产品（是指参数控制的微小偏差即可造成产品不均一或不符合质量标准的产品，如：脂质体、微球、某些长效或缓释、控释产品等）。

（二）一般风险产品指高风险产品以外的其他产品。

无菌药品生产质量控制对策研究发布时间：2021-11-04T06:55:45.668Z 来源：《中国科技人才》2021年第21期作者：马晶[导读] 促使我国制药水平的不断提升，更促使我国医疗卫生水平的不断提升，并获得可持续发展。

南京新百药业有限公司江苏南京 210038摘要：药品作为公共医疗卫生服务中最为重要的组成部分，其与人们的生活密切相关，其生产质量可对治疗效果起到极大作用。

近年来，无菌药品被更多的运用到治疗中，相较于传统药品生产，无菌药品在生产上对于生产环境和技术人员要求更高，因此，需做好各项管理和质量控制，来提升无菌药品生产质量，最大限度的发挥其积极作用。

本文主要对无菌药品生产质量的控制机制进行了详细的阐述，希望能够为相关领域的研究与应用提供更有效的参考建议。

关键词：无菌药品；药品生产；生产质量；质量控制；控制对策随着新版药品生产质量管理法规的推出，我国对于无菌药品的生产提出了更高要求，需做好各项质量控制，提升无菌药品的安全性和稳定性，最大限度的减少污染给药品带来的负面影响。

本文分析无菌药品生产质量控制对策，以期为今后开展无菌药品生产提供参考，促使我国制药水平的不断提升，更促使我国医疗卫生水平的不断提升，并获得可持续发展。

一、完善无菌药品生产质量监管体系药品作为人们日常生活中必备物品，其生产质量可对药效产生至关重要的影响，因此，需做好药品生产质量控制，来最大限度的发挥药品治疗作用。

在药品中，无菌药品近年来被广泛运用到治疗中，相较传统药品，无菌药品由于生产环境更为严格，使得无菌药品药效更强。

尤其是在我国实施新版药品生产质量管理法规之后，对于无菌药品生产质量提出更高要求。

对于药品制造厂商来说，为更好的做好无菌药品生产质量控制，需不断完善无菌药品生茶质量监管体系，首先，在生产准备过程中，需做好物料和生产设备的引进工作，对于引进来的物料和设备，需做好检验和调试工作，为开展无菌药品生产打下坚实的基础；其次，在生产过程中，加大对生产全过程的监管力度，可引入高科技手段来进行监管，如尘埃粒子检测系统等，提升监管力度，避免引发无菌药品质量问题；最后，在质检过程中，需加强对药品定型及药品包装的监管力度，严格遵循我国现行法律法规等，在质量上和洁净度上加大监管力度，更要落实抽样检验，防止药品出现质量问题，提升药品的安全性。

药品质量管理中的问题及解决方法探析摘要：药品质量管理中有许多待解决问题，这些问题必须加以解决。

就制药药学化工生产方面而言，需要分析其中所存在的药品化工生产质量管理问题，了解成因并探析其解决方法，改善变更管理、完善偏差管理、优化供应商评估并完善相关质量验证体系。

关键词：药品质量管理；现存问题；变更管理；偏差管理；质量验证药学化工生产企业在提升产品质量、确保市场占有率过程中希望保持持续经营理念，其药品质量水平与企业自身化工生产技术水平提高息息相关，建立企业质量管理水平体系，确保药品质量建立质量管理战略地位有效提升。

在这一过程中，需要不断引进药品质量管理高度，认真履行社会责任。

一、药品质量管理的基本理论所谓药品质量管理体系就是“药品生产质量管理规范”（Good Manufacturing Practice,GMP）。

在世界卫生组织中，GMP主要定义指导了食物、药品、医疗产品生产和质量管理法规，目前它适用于制药、食品等行业领域，属于电信的强制性标准。

在制药化工领域中，GMP旨在改善药品卫生生产环境，及时发现生产过程中所存在的各种问题，在GMP要求下也建立了良好的生产设备、合理的生产过程以及完善的质量管理检测系统，保证最终产品质量符合相关法规要求。

在GMP实施过程中，可有效提高制药化工生产过程，提高制药企业的整体生产质量管理水平，建立制药化工企业的质量品牌效应。

它在大力实施GMP过程中不断提高了国内制药企业质量管理水平，帮助企业不断发展壮大，淘汰了诸多不符合GMP要求的制药企业，甚至为国家培养了许多享誉全球的国际制药巨头。

二、药品质量管理的现存问题药品质量管理工作中存在诸多现存问题，它应该符合中国GMP标准，在不断完善质量管理体系过程中需要建立关键指标，对供应商管理问题与质量验证问题进行分析。

结合管理工作经验与归纳总结分析药品化工企业中药品质量管理所存在的诸多问题，下文简单谈4点问题：1.药品质量管理中的变更管理问题在药品化工企业中，变更管理主要围绕质量管理指标展开，它参考GMP管理要求，对变更管理中的药品生产过程进行分析，建立原辅料、标签、质量标准、公用系统等诸多内容，进行变更申请、评估、批准与实施，优化系列活动内容。

无菌药品生产质量管理无菌系指经灭菌后产品中没有活的微生物存在的状态。

无菌药品系指不含任何活的微生物的药品。

要求药品是否必须是无菌，取决于药物应用的途径和微生物污染对人体的危害程度。

无菌药品往往在使用时直接注入血液循环、体内或直接用于创面、粘膜等，一旦药物受到微生物污染则会引起严重感染，直接危害病人的身体健康甚至危及生命。

无菌药品是药物制剂中的一大类，主要包括以下几个方面。

注射用药品如注射液、注射用无菌粉末和注射用浓溶液等。

眼用药品如滴眼剂、眼用膜剂、软膏剂和凝胶剂等。

植入性药品如植入片等。

创面用药品如溃疡、烧伤及外伤用溶液、软膏剂和气雾剂等。

手术用药品如止血海绵剂和骨蜡等。

注射剂按照其生产工艺可分为最终灭菌药品（小针剂、大输液）和非最终灭菌药品（无菌粉针剂、冻干制品）两大类。

非最终灭菌生产工艺又称作“无菌生产工艺”。

以下介绍的是注射用药品中的注射用无菌粉末管理体系是建立方针和目标并实现这些目标的体系。

一个组织的管理体系可包括若干个不同的管理体系，如质量管理体系、财务管理体系或环境管理体系等。

质量管理体系是在质量方面指挥和控制组织的管理体系，也是为保证产品、过程或服务质量满足规定的或潜在的要求，由组织机构、职责、程序、活动、能力和资源等要素构成的有机整体。

也就是说，为保证产品、过程或服务满足质量要求，把企业的组织机构、职责和权限、工作方法和程序、技术力量和业务活动、资金和资源、信息等协调统一起来，所形成的一个有机整体，称为企业的质量管理体系。

制药企业质量管理体系的核心是实施GMP。

在欧盟GMP(2005年版）质量管理一章中指出：药品生产企业必须确保所生产的产品适用于预定的用途，符合药品注册批准的要求，并且不让患者承担安全、质量和疗效的风险。

达到这一质量目标是高级管理层的责任，但是企业内部各部门不同层次的人员以及供应商、经销商应共同参与并承担各自的义务。

为切实实现这一目标，药品生产企业必须建立涵盖GMP以及质量控制(QC)在内的全面的质量保证（QA）系统。

药品GMP认证检查缺陷举例附件1 严重缺陷举例本附件列举了部分严重缺陷情况，但并未包含该类缺陷的全部，可根据需要增加其它的缺陷。

人员-高风险产品生产企业的质量管理或生产管理负责人无药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），且对其负责的工作缺乏足够的实践经验。

厂房-无空气过滤系统以消除生产或包装时容易产生的空气污染。

-有大范围交叉污染，表明通风系统普遍存在故障。

-生产区或检验区未与其它用于高风险产品的生产区有效分隔。

-厂区卫生状况差，到处有生产残留物积聚／有清洁不充分导致的异物。

-虫害严重。

设备-用于高风险产品的复杂生产操作用设备未经确认符合要求，且有证据表明存在故障。

生产管理-无书面的生产处方。

-生产处方或生产批记录显示有明显的偏差或重大的计算错误。

-伪造或篡改生产和包装指令。

质量管理-质量管理部门不是明确的独立机构，缺乏真正的决定权，有证据表明质量管理部门的决定常被生产部门或管理层否决。

原辅料检验-伪造或篡改分析结果。

成品检验-批准放行销售前，未按照所适用的质量标准完成对成品的检验。

-伪造或篡改检验结果／伪造检验报告。

记录-伪造或篡改记录。

稳定性-无确定产品效期的数据。

-伪造或篡改稳定性考察数据／伪造检验报告。

无菌产品-关键灭菌程序未经验证。

-注射用水（WFI）系统未经验证，有证据表明存在微生物／内毒素超标的情况。

-未做培养基灌装验证以证明无菌灌装操作的有效性。

-无菌灌装产品在灌装期间无环境控制／未监控微生物。

-培养基灌装验证失败后仍继续进行无菌灌装生产。

-未对首次无菌检查不合格进行彻底调查，就根据复试结果批准放行产品。

附件2 主要缺陷举例本附件列举了部分主要缺陷情况，但并未包含该类缺陷的全部，可根据需要增加其它的缺陷。

人员-生产企业的质量管理或生产管理负责人无药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），且对其负责的工作缺乏足够的实践经验。

-委托无足够资质的的人员履行质量管理部门或生产部门的职责。

药品生产质量管理确认与验证检查要点指南一、概述确认与验证是GMP的重要组成部分。

确认是证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。

验证是证明任何操作规程(或方法)、生产工艺或系统能达到预期结果的一系列活动。

验证和确认本质上是相同的概念，确认通常用于厂房、设施、设备，而验证则用于操作规程(或方法)、生产工艺或系统。

在此意义上，确认是验证的一部分。

企业应建立和维护验证总计划，明确验证职责，确定技术要求，以保证验证方法的一致性和合理性。

企业应根据药品生产的工艺要求、复杂性、技术实现性等因素选择系统、合理的确认和验证方法对设施、设备、工艺、清洁和灭菌方法、检验方法、计算机化系统实施确认与验证，并应保存验证的相关文件。

通过产品/系统回顾、生产过程控制、变更控制、再验证管理等方式界定工艺和设备，保持持续的验证状态。

与《药品生产质量管理规范(1998年修订)验证相关章节相比的主要变化有:(1)提出验证的目的，明确验证范围和程度的确定原则，提出验证状态维护的理念。

(2)按照验证生命周期的划分，规定验证的内容包括设计确认、安装确认、运行确认、性能确认、工艺验证等五个阶段。

(3)对验证的时机进行了原则性的规定。

(4)对验证结果的控制进行了规定。

二、检查要点第一百三十八条企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。

确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。

—企业应在验证文件中规定了应确认和验证的范围。

—提出验证的目的是证明有关操作的关健要素能得到有效控制。

—确认和验证的范围和程度应经过风险评估来确定。

·检查时需注意:—企业是否采用风险评估的各种工具、方法如：失效模式和影响分析、工艺流程图、关健性分析、危害性分析等对工艺范围或系统运行中的关健控制要素进行风险高低的评估，并根据风险高低来确定确认和验证的范围和程度。

—以下情况应进行确认和验证:(1)采用新的工艺、设备、公用设施和系统、生产工艺以及规程；(2)间隔一定周期;(3)发生主要变更时。

药品生产企业药品生产和质量管理过程中存在的问题一、实施药品生产质量管理中几个问题的探讨；二、已通过GMP认证企业在药品生产和质量管理过程中存在的问题；三、中药企业在实施GMP管理中存在的问题与对策；四、设备管理如何与GMP管理相适应；五、生产管理之班组长。

一、实施药品生产质量管理中几个问题的探讨“药品生产质量管理规范”(GMP)，是药品生产过程中保证药品质量，并把发生差错事故、混药、各类污染的可能性降到最低程度所规定的必要条件和最基本最可靠的方法。

国内外多年来的实践证明，GMP是行之有效的科学化、系统化的管理制度，已经得到国际上的普遍认可。

GMP除对厂房与设施、设备等硬件有严格的要求外，更为强调物料、文件、生产管理、质量管理等需要“人”来完成、完善的各项管理制度和标准操作规程，所以“人”是企业管理的核心。

企业的一切活动，一切先进的管理理念、组织措施和方法，都是通过“人”来实现的。

笔者参加了几家药品生产企业GMP认证检查工作，现将企业易忽略的问题作一归纳分析，供参考。

1．人员培训与考核企业必须结合生产管理、质量管理及营销管理的实际需要，采取多种形式，有计划、有教材、有考核、有记录的进行人员培训，通过培训提高人员整体素质及技术水平。

在药品GMP培训过程中，企业应在两方面引起注意。

1．1 培训形式及考核有些企业认为，GMP培训只有通过面授，再进行笔试，这种认识是错误的。

GMP培训是多种多样的，可以通过授课、讨论、现场操作等多种形式进行，既可以集中面授，也可以用生产前、生产后的讨论方式进行。

考核可以笔试，也可以采取口试或技术操作的形式。

1．2 培训对象一些企业只重点培训从事生产操作及检验的人员，对企业法定代表人、企业负责人未进行培训或培训内容不全，对维修、辅助人员未进行卫生和微生物基础知识、洁净作业方面的培训。

易存在企业制度制定的失误，存在污染隐患。

2．对物料供应商的评估工作对物料供应商的评估是物料质量控制工作中的一个重要环节。

无菌药品生产企业无菌控制难点及解决办法（附：灭菌工艺无菌控制方法、无菌操作人员可能存在的风险）无菌药品中的无菌是一个概率事件，只是这个概率值需达到规则的认可，即无菌保证水平（SAL)=10^-6，含义为10^6灭菌产品中存在活菌的产品不超过1个。

无菌作为无菌药品中重要且具“独特身份标识”的质量属性，通常具有“一票否决权”。

一批无菌药品中若检出一支阳性，在没有特别明确的原因下，一般不允许复检，则整个批次会判定存有严重无菌风险，放行面临巨大困难；若调查过程数据及结论不能充分证明无菌不合格的原因，则整批次报废的可能非常大，甚至质量部门会要求重新对无菌保障体系进行验证，合格后才能投入后续生产使用。

其实无菌风险每个企业都不愿意承担，毕竟无菌不合格的药品一旦流入市场，会造成严重危害，甚至危及患者生命，对企业本身来讲亦是灭顶之灾。

无菌控制的三大对象为微粒、微生物和热原，其中热原主要指细菌内毒素。

防止微生物污染、内毒素污染一直是无菌药品生产企业、监管机构关注的重点。

无菌药品的生产工艺一般分为最终灭菌工艺和无菌生产工艺，后者主要针对热不稳定药品；从过程控制的难易及灭菌彻底性考虑，后者的无菌控制难度远大于前者。

将联系无菌生产工艺生产实际，将无菌风险控制要素逐级分解，并对其进行难度系数打分（难度系数一至五星，难度依次增加）从而得出无菌控制难点，分析如下：从上图分析可明显看出，难点一共有三个，其中：难度四星的有两项，分别为无菌生产过程出现的偏差、变更、CAPA及培养基模拟试验输出结论的正确运用；难度五星的有一项，为无菌生产过程操作人员的监管控制。

难点一：无菌生产过程出现的偏差、变更、CAPA。

偏差、变更、CAPA作为药品质量保证要素的“三架马车”，也是我们常用必不可少的工具，其重要性此处不再赘述。

药品生产过程出现并体现偏差、变更、CAPA是很正常的事，尤其是偏差会经常发生，无菌生产过程不发生偏差才是极不正常的现象。

关键是发生了偏差该如何制定纠正预防措施（包括应急措施）将风险降至最低或可控，争取同样问题下次不会重复出现。

药品生产质量管理规范（GMP）的检查是对药品生产企业进行监督管理的重要手段，国家药品监督管理局已于2023年9月正式启动药品检杳合作计划（Pharmaceutica1InspectionCo-operationScheme,PIC/S）预加入申请，通过加入PIC/S,借鉴国际管理经验，有助于完善我国药品GMP标准，改进我国药品GMP检查体系，推动药品检查员队伍建设,加强国际检查交流合作，促进我国药品监管事业高质量发展［1-2］。

在药品GMP检查中，缺陷的分级属于检查中最关键的内容之一。

世界卫生组织（WHo）规定现场检查发现严重缺陷时该次检查结论为不通过，发现主要缺陷（6条以下）时需要基于整改情况确定该次检查结论，当仅发现一般缺陷时该次检查结论为通过［3］。

《PIC/SGMP 缺陷分级指南》是直接影响药品GMP检查结论的关键性文件，其中许多细节要求值得我国药品检查机构和检查员关注。

检查缺陷的分级直接影响检查的结论和后续进一步的处理方式，因此对PIC/S药品GMP检查缺陷分级指南的研究有助于更好地理解国际上关于药品GMP缺陷分级的标准和尺度。

基于对《PIC/SGMP缺陷分级指南》的分析，结合国内外GMP缺陷分级标准规定和具体实践,本文分析了药品GMP缺陷分级决策流程和风险评估,并进行了药品GMP缺陷分级示例和案例分析，以促进我国药品GMP检查进一步与国际接轨。

Part1、≪PIC∕SGMP缺陷分级指南》介绍对药品GMP检查中发现的缺陷进行分级可以形成一个关于被检查企业的客观结论。

统一、协调的缺陷分类系统有助于对不同检查机构和检查员的发现问题结果的比较，也有助于不同的检查机构之间检查报告的比较和交流。

WHO、PIC/S、欧洲药品监督管局和各国药品监督管理机构均建立了GMP缺陷分级要求，并明确了不同级别缺陷的定义，一般包括严重缺陷（CritiCaIde丘CienCy）、主要缺陷（majorde丘CienCy）和一般缺陷（minordeficiency/otherdeficiency,也可称为其他缺陷）。