非生物型人工肝支持系统在儿童急性肝衰竭中的应用

凰　工肝治　本刊记者：陈词　疗肝衰竭　专家访谈　ＺＨＵＡＮ　ＪＩＡ　ＦＡＮＧ　ＴＡＮ　

黄建荣：主任医师，博士生导师，浙江大学附属第一医院感染病　科副主任，传染病诊治国家重点实验室副主任。《中华临床感染病杂　志》副主编；中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组副组长、　全国肝衰竭与人工肝专家委员会副主任、中华医学会热带病与寄生虫　病分会委员；中国医师协会整合感染分会常委、中国医师协会感染科　医师分会委员。　主持国家８６３项目新型生物人工肝研究和“十一五”和“十二　五”、　“十三五”重大传染病防治专项一一“重型乙型病毒性肝炎临　床治疗新方案、新方法的研究”，作为主要参加者创建了独特有效的　人工肝治疗重型肝炎获重大突破，成果获得国家科技进步二等奖（排　名第二）。作为秘书长具体负责组织召开了８次国际及国内肝衰竭及人　工肝会议，制定了《人工肝治疗指南》及《肝衰竭诊疗指南》，使我国肝衰竭和人工肝临床应用更加标　准化和规范化。获得省部级奖７项。发表论文２００多篇。　

记者：黄教授，您好！在肝病　临床上，我们现在经常会听到人工　盱、肝移植等专业名词。后者从字　面上还是比较能理解的，肝脏移　值，那人工肝是不是也是字面的意　思呢？　黄建荣：这里可能就有一个误　区，对于不知道的人来说，就会以　为人工肝就是人工制造的肝脏，其　实并不是，但是又有一定的关联。　当患者因为各种原因引起急、慢性　肝功能衰竭时，应用非生物或生物　装置来暂时支持肝脏功能、纠正肝　功能衰竭所产生的严重代谢紊乱，　清除积蓄的各种毒性物质，以提供　肝细胞再生的条件及时间，使病变　的肝脏可望通过再生逐渐恢复其原　有的结构和功能，又可为肝移植争　取时间。这种暂时辅助或替代严重　病变肝脏的装置称人工肝支持系统　（简称人工肝）。　记者：也孰是　．珏宴人Ｔ目　只足　用八＿ｒ　Ｉ审助　方　毯　一些　装葺来支持ｆ】丁脏进行　作　邵　２１　荣　

昔一人　ＺＨＵＡＮ　ＪＩＡ　ＦＡＮＧ　ＴＡＮ　专家访谈　它有分类么，还是说只有一种方　式？　黄建荣：有的，人工肝我们目　前有以下分类。　１、非生物型人工肝：用以清　除毒素功能为主的，包括血液透　析、血液滤过、血液（或血浆）灌　流、血浆置换等方式。其中血浆置　换又可补充生物活性物质，又称中　间型人工肝。非生物型人工肝这几　年进展比较大，临床多采用不同方　式联合应用。　２、生物型人工肝：是同种或　异种的全肝、部分肝组织、培养肝　细胞、特定的肝细胞酶等与生物　合成材料相结合组装的体外装　置。良好的生物人工肝可望参与　代谢、解毒、分泌促肝细胞生长　因子及生物合成、转化功能。生　物型人工肝近十年也取得了一定　的进展，不过主要还是在动物实　验阶段。　３、混合型人工肝：由上述两　种结合而成，在理论上较为合理，　但结构复杂，技术上困难多，是　个值得探讨的话题，目前也正在　研究中。　记者：对于非生物型人工肝，　您目前做了哪些研究呢？　黄建荣：最近这十年，我一直　都在做非生物型人工肝相关的研究　工作。　１、将非生物型人工肝在国内　医院的临床应用进行推广和规范。　２０１６年中华医学会肝衰竭与人工　肝学组牵头制作了第三版《非生物　２２　型人工肝操作指南》并发布。目　前，非生物型人工肝适合治疗哪些　患者？有哪些适应症？哪些是禁忌　症？治疗方法哪些是好的？哪些是　不好的？都做了临床指南推荐给大　家使用。　２、国家“十一五”和“十二　五”期间我牵头了两个专项，　“十　一五”有９家单位参加，科研经费　７０００多万；　“十二五”有１１家单　位参加，经费５０００多万。在“十　二五”的重大专项里面，我们一共　挑选了１０００多例的乙肝引起的慢　加急性肝衰竭患者，重点做了两个　内容。　（１）对于早期的患者，人工　肝做还是不做？　（２）肝衰竭到了中期的时　候，哪些人工肝治疗方法效果比较　好？　最后得出的结论是，肝衰竭早　期患者做人工肝治疗能够控制病情　的进展，改善肝功能，缩短病情，　但是早期做与不做对病死率没有显　著性改善。因为早期患者如果用药　时间长一点，也能够慢慢的好起　来，但早期做的话发展到中期的概　率就比较小，以后肝硬化较轻。　而对于中期的患者，使用不同　的人工肝治疗方式。研究得出的结　论是，使用联合的治疗方法是最好　的。所谓联合疗法就是指通过置换　和超滤的联合。这中间，人工肝的　第一个作用是Ｊ：Ｂ￣Ｔ脏相关的毒素进　行了清除，内环境得到改善，没有　死掉的肝细胞就会慢慢恢复：第二　就是增加了肝细胞增长因子，能够　促进肝细胞的生长。　记者：跟肝脏本身的质量有关　系么？　黄建荣：如果肝脏本身是急性　和亚急性的炎症，也就是说原来的　肝脏是好的，这次是由于急性炎症　引起的，那么就好的比较快；那　么如果是肝脏本身已经有肿瘤或　者肝硬化了，毒素倒是能清除，　但肝细胞却不易生长起来，过几　天毒素又会积累起来了。所以后　期增加的肝细胞增长因子是很关　键的。　记者：人工肝目前在临床上的　应用情况如何？　黄建荣：人工肝在临床上目前　治疗效果比较好的是重型肝脏炎　症，包括乙肝、丙肝或者药物性　肝炎、自身免疫性肝炎。胆汁淤　积性的肝炎，还没有到肝细胞坏　死，如果内科治疗效果不好的　话，也可以使用非生物型人工肝　治疗。　生物型人工肝是直接把细胞加　进去，临床上用的比较早期的是用　猪肝细胞培养进入到生物反应器，　促进人体肝细胞的再生。后来不再　使用猪的肝细胞了，开始用人的肝　癌肿瘤细胞中的肝细胞，最近这几　年开始用健康人的肝细胞、干细胞　在体外进行培养，通过生物反应器　进入肝病患者里面。不过，目前能　够真正造福人类的还是非生物型人　工肝，全国大概有２００多家医院已　在使用此项技术。

董建荣：人工肝治疗肝衰竭

作者：陈词

来源：《肝博士》 2017年第6期

记者：黄教授，您好！在肝病临床上，我们现在经常会听到人工肝、肝移植等专业名词。后者从字面上还是比较能理解的，肝脏移植，那人工肝是不是也是字面的意思呢？

黄建荣：这里可能就有一个误区，对于不知道的人来说，就会以为人工肝就是人工制造的肝脏，其实并不是，但是又有一定的关联。当患者因为各种原因引起急、慢性肝功能衰竭时，应用非生物或生物装置来暂时支持肝脏功能、纠正肝功能衰竭所产生的严重代谢紊乱，清除积蓄的各种毒性物质，以提供肝细胞再生的条件及时间，使病变的肝脏可望通过再生逐渐恢复其原有的结构和功能，叉可为肝移植争取时间。这种暂时辅助或替代严重病变肝脏的装置称人工肝支持系统（简称人工肝）。

记者：也就是说，其实人工肝只是利用人工辅助的方式搭建一些装置来支持肝脏进行正常运作。那它有分类么，还是说只有一种方式？

黄建荣：有的，人工肝我们目前有以下分类。

1、非生物型人工肝：用以清除毒素功能为主的，包括血液透析、血液滤过、血液（或血浆）灌流、血浆置换等方式。其中血浆置换叉可补充生物活性物质，叉称中间型人工肝。非生物型人工肝这几年进展比较大，临床多采用不同方式联台应用。

2、生物型人工肝：是同种或异种的全肝、部分肝组织、培养肝细胞、特定的肝细胞酶等与生物合成材料相结合组装的体外装置。良好的生物人工肝可望参与代谢、解毒、分泌促肝细胞生长因子及生物合成、转化功能。生物型人工肝近十年也取得了一定的进展，不过主要还是在动物实验阶段。

3、混合型人工肝：由上述两种结合而成，在理论上较为合理，但结构复杂，技术上困难多，是个值得探讨的话题，目前也正在研究中。

记者：对于非生物型人工肝，您目前做了哪些研究呢？

黄建荣：最近这十年，我一直都在做非生物型人工肝相关的研究工作。

1、将非生物型人工肝在国内医院的临床应用进行推广和规范。201 6年中华医学会肝衰竭与人工肝学组牵头制作了第三版《非生物型人工肝操作指南》并发布。目前，非生物型人工肝适合治疗哪些患者？有哪些适应症？哪些是禁忌症？治疗方法哪些是好的？哪些是不好的？都做了临床指南推荐给大家使用。

·308·《实用器官移植电子杂志》 2020年7月第8卷第4期 Prac J Organ Transplant（Electronic Version）， July 2020，Vol.8，No.4

·综述·

肝移植围术期人工肝支持治疗

张景晓，刘懿禾（天津市第一中心医院器官移植中心移植监护室，天津 300192）

肝衰竭是多种因素导致的严重的肝功能损害，

导致其合成、解毒、代谢和生物转化功能严重受损

或失代偿，出现黄疸、凝血功能障碍、肝肾综合征、

肝性脑病、腹水等临床表现，具有较高的病死率［1］。

肝衰竭患者的肝细胞大量变性坏死，常规治疗及人

工肝治疗难以逆转病情进展，肝移植术是挽救生命

的最有效的方法［2］。人工肝支持系统为肝移植争

取了时间，为肝衰竭患者行肝移植治疗的生命桥梁。

人工肝支持系统是利用肝脏的强大再生能力，通过

体外的机械、理化和生物装置，清除体内的有害物

质并补充必需成分，稳定内环境，为肝脏的再生及

肝功能恢复创造有利的条件，为进行肝移植创造机

会［3］。人工肝分为非生物型、生物型及混合人工

肝3种类型，其中非生物型人工肝（non-bioartificial liver， NBAL）在临床应用最为广泛。

目前，临床应用较多的非生物型人工肝支持

系统包括经典的血浆置换（plasma exchange，PE）、

血浆灌流（plasma perfusion，PP）/特异胆红素

吸附、血液透析（hemofiltration，HF）及血液滤

过（hemodialysis，HD）及在此基础上的各种方式

的组合，如双重血浆分子吸附系统（double plasma molecular absorption system，DPMAS）、分子吸附

再循环系统（molecular absorbent recycling system， MARS）、连续白蛋白净化治疗（continue albumin

purification system，CAPS）、成分血浆吸附（fractional

肝衰竭患者的人工肝支持

1背景

在血液透析的一个新概念出现20年后，体外白蛋白透析（extracorporeal albumin dialysis ，ECAD）仍然是主要的人工肝支持手段。白蛋白透析设备可以大量地移除晚期肝病患者体内的水溶性分子、白蛋白结合的分子、药物、毒素等。在三种常用的吸收再循环系统中（MARS、百特、Deerfield），成分血浆分离吸附系统Prometheus（Fresenius）和单通道白蛋白透析（single pass albumin dialysis）MARS是最常用的系统。最近，血浆置换也用于肝衰竭患者。

MARS用于各种肝衰竭，包括急性肝衰竭（acute liver failure，ALF）、慢性肝衰竭急性发作（acute-on-chronic liver failure，ACLF）、肝移植和肝切除后的肝功能不全和肝衰竭、难治性瘙痒、药物过量和继发性肝功能不全。采用MARS的白蛋白透析用于各个学科，包括内科ICU、外科ICU、肾病科、肝病科、移植中心等，临床实践差异也很大。尽管有很多临床RCT和meta分析，关于ECAD对患者预后的影响，以及最佳的治疗流程等都不明确。对于重症患者，多器官支持治疗（multiorgan support therapies，MOST）可以同时支持衰竭的器官。这里主要探讨终末期肝病和器官功能不全如ALF和ACLF应用白蛋白透析的适应证和模式等。

科学委员会提出了以下几个问题。⑴肝支持治疗白蛋白透析的原理。⑵哪些患者适宜白蛋白肝透析。⑶白蛋白肝透析的最佳时机。⑷白蛋白肝透析的最佳技术方案。⑸白蛋白肝透析时安全性的监测问题。

1.肝支持治疗白蛋白透析的原理 1.1白蛋白代谢

白蛋白是一种水溶性67 kDa的蛋白，中性ph下带负电，仅在肝细胞合成，半衰期约20d。白蛋白是重要的转运分子，包括各种脂肪酸、亲脂类毒素、激素、维生素、金属、代谢物质和药物等。血管内白蛋白120g，血管外间隙240g，两者每小时的交换速率为4%-5%。白蛋白通过有孔的毛细血管如肝窦的内皮渗漏，而在肾小球滤过膜也有少许的渗漏。内皮表面有60 kDa糖蛋白受体的器官导致内化（internalization）和小窝蛋白依赖性胞吞（caveolin-dependent transcytosis）。白蛋白可以躲避膜新生儿Fc受体与内涵体结合导致的胞吞作用，这个过程比载货白蛋白更快。通过淋巴系统的毛细血管腔外的白蛋白再循环，以及通过与立方蛋白和蛋白结合形成受体复合物而从肾小球滤过膜的再循环，可以延长白蛋白的半衰期至28个循环。对于包括肝肾综合征在内的急慢性肝衰竭的治疗就是基于吸附、透析和血浆滤过等体外技术，移除这类白蛋白结合毒素。