星形胶质细胞与阿尔茨海默病

阿尔茨海默病与炎症杨同章;沈伟【摘要】阿尔茨海默病(AD)是目前为止最普遍的神经退行性疾病。

除了纤维状Aβ多肽和神经纤维缠结等组织病理学特征外，阿尔茨海默病的炎症机制也已得到验证。

本文将对哪种类型的细胞参与该炎症，同时对AD大脑中释放哪些前炎症因子及抗炎因子进行综述，并进一步讨论是否有一些已知的病理因素诱导、维持神经炎症。

% Alzheimer’s disease (AD) is the most common neurodegenerative disorder to date. Next to its classical histopathological characteristics such as deposition of fibrillogenic amyloidβpeptides and neurofibrillary tangles, an inflammatory component of the disease has been identified. This article will review which cell types contribute to this phenomenon and which pro-and anti-inflammatory mediators are being released in the AD brain. Further, it will be discussed whether there are any known pathogenetic factors that may facilitate the induction and persistence of neuroinflammatory mechanisms.【期刊名称】《中国中医药现代远程教育》【年(卷),期】2012(000)019【总页数】3页(P109-111)【关键词】阿尔茨海默病;神经炎症;细胞因子;星形胶质细胞;小胶质细胞;综述【作者】杨同章;沈伟【作者单位】山东中医药高等专科学校,烟台264199;山东中医药高等专科学校,烟台264199【正文语种】中文阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)是一种常见的老年神经变性疾病，临床上表现为进行性认知功能障碍和精神异常。

小胶质细胞活化指标胶质细胞是中枢神经系统中的主要细胞类型，包括星形胶质细胞和微胶质细胞。

这些细胞在维持神经系统的正常功能方面起着重要的作用。

小胶质细胞活化指标是评估胶质细胞活化程度的一种指标，它可以反映神经系统的炎症状态和损伤程度。

本文将介绍小胶质细胞活化指标的意义、常见的评估方法以及其在各种疾病中的应用。

小胶质细胞活化指标的意义小胶质细胞活化指标是评估神经系统炎症和损伤程度的重要指标之一。

胶质细胞活化主要指的是星形胶质细胞和微胶质细胞的形态和功能的改变。

当神经系统受到损伤或炎症刺激时，胶质细胞会发生活化，其形态会发生变化，细胞体积增大，胶质纤维增多，并释放出一系列的炎症介质和细胞因子。

这些活化的胶质细胞能够参与炎症反应、神经保护和修复过程，但过度的活化也会导致神经系统的炎症损伤。

小胶质细胞活化指标的评估方法常用的评估小胶质细胞活化的方法主要包括免疫组化染色、分子生物学技术和神经影像学等。

免疫组化染色是一种常用的方法，通过检测胶质细胞标志物的表达水平来评估胶质细胞的活化程度。

常见的标志物包括GFAP（胶质纤维酸性蛋白）和IBA1（离子化钙结合蛋白）。

分子生物学技术可以通过检测相关基因的表达水平来评估小胶质细胞活化程度。

神经影像学技术，如磁共振成像（MRI）和正电子发射计算机断层扫描（PET），可以通过观察脑部的变化来评估胶质细胞的活化程度。

小胶质细胞活化指标在疾病中的应用小胶质细胞活化指标在多种神经系统疾病中具有重要的应用价值。

例如，阿尔茨海默病是一种与年龄相关的神经退行性疾病，研究发现阿尔茨海默病患者大脑中的胶质细胞活化程度显著增加。

小胶质细胞活化指标可以作为阿尔茨海默病的早期诊断标志物，并为早期干预提供依据。

此外，小胶质细胞活化指标还在中风、帕金森病、脑损伤和脊髓损伤等疾病中得到广泛应用。

结语小胶质细胞活化指标是评估神经系统炎症和损伤程度的重要指标之一。

通过评估小胶质细胞的形态和功能的改变，可以了解神经系统的炎症状态和损伤程度。

第27卷第4期2007年8月国际病理科学与临床杂志In ternati onal Journal ofPat h ol ogy and C li n i calM ed ici neVo.l27N o.4Aug.2007¹小胶质细胞及其在阿尔茨海默病中的作用邓小华综述罗学港审校(中南大学湘雅医学院人体解剖学与神经生物学系,长沙410013)[摘要]阿尔茨海默病(AD)是一种常见的老年神经变性疾病,病因十分复杂。

目前多数学者认为:B2淀粉样蛋白沉积使得神经胶质细胞活化引起脑内慢性炎症反应可能是AD发病的核心病理机制之一。

在AD炎症过程中,渉及到诸多细胞如小胶质细胞、星形胶质细胞及神经元参与,小胶质细胞则是其最主要的炎症细胞,小胶质细胞被B2淀粉样蛋白(A B)激活,产生大量致炎性细胞因子和神经元毒性介质,从而诱发脑内炎症反应,导致神经元损伤、死亡。

A B的持续存在,小胶质细胞被持续激活,形成炎症发生和持续的恶性循环,最后导致AD的发生发展。

[关键词]阿尔茨海默病;小胶质细胞;炎症;老化;B2淀粉样蛋白[中图分类号]R741[文献标识码]A[文章编号]167322588(2007)0420332204M icrogli a and its rol es i n A lzhei m er.s d isea seDENG X i a o2hua,L UO Xue2gang(D e part m ent of Ana t o m y and N eurobi ology,Xiangya Sc h ool of M e d ici n e,Centra l Sou t h Un i versit y,Changs ha410013,Ch ina)[Ab stract]A lz hei m er.s disease(AD)is the most co mmon neurodegenerati o n d isease of ol d age, the cause ofwhich is ver y co mp licated.A t presen,t most of scholars t h i n k that the deposit of B2a myloi d make the acti v ation of neuroglial ce lls,wh ich trigger the chronic infla mmator y reacti v ity in AD bra i n.A lot of cells such asm icroglia,astr ocyte and neuron are involved i n the process ofAD,m icroglial cells are the most i m portant cells i n AD brain.M icroglia can be acti v ated by B2a myloid protein.Th i s acti v ation can produce f u rther release of pro2i n fla mma tory cytokines and toxic mediators thatm i g h t i n duce i n fla mm a2 tor y responses i n AD brai n and m i g ht contri b u te to neur ona l i n j u ry and death.A B and acti v ated m icroglia persist and thus i n itiate a vicious c ircle of i n fla mmatory pr ocesses,wh ich fina ll y leads to the developmen t and progression of AD.[K ey w ord s]A lz hei m er.s d isease;m icroglia;i n fla mmati o n;aging;B2a myloi d[Int J Pathol ClinM ed,2007,27(4):0332204]1小胶质细胞1.1小胶质细胞的个体发生及形态特征小胶质细胞广泛分布于中枢神经系统,占胶质细胞总数的5%220%,在整个脑实质区均可见,在灰质中分布比白质多5倍。

阿尔兹海默病因及发病机制分析阿尔茨海默病（Alzheimer's disease）是一种慢性进行性神经系统疾病，是中老年人常见的神经退行性疾病，也是老年痴呆症的主要类型。

该病由德国神经病学家Alois Alzheimer于1906年首次发现并描述，以他的名字命名。

阿尔茨海默病表现为渐进性的认知和记忆障碍、行为和个性改变，最终导致病人失去独立生活的能力并丧失人格。

阿尔茨海默病的病因和发病机制仍不完全清楚。

当前研究认为，阿尔茨海默病可能与以下因素有关：1. 遗传因素：阿尔茨海默病有很强的家族聚集性，遗传基因研究已经发现，阿尔茨海默病的发生与多个基因有关，其中最重要的风险基因为APOE ɛ4（载脂蛋白 E ɛ4），该基因是阿尔茨海默病最常见的风险因素。

APOE ɛ4的携带者有更高的患病风险，并且随着携带基因的数量增加，患病的风险也会增加。

2. 神经退化：阿尔茨海默病的特征性病理改变是神经元和突触的严重损失。

具体来说，神经细胞体和树突萎缩，而突触丧失或退化，这样会导致有关认知和记忆的神经回路的功能失调。

神经退化还导致了神经元和胶质细胞中特殊的蛋白质聚集，特别是β淀粉样蛋白（Aβ）和tau蛋白，这是阿尔茨海默病的关键特征之一。

3. 神经炎症：神经炎症可能是阿尔茨海默病发病机制中的一个重要环节，患者的大脑组织中的神经胶质细胞会释放炎症介质，引起局部神经元的炎症反应，从而加速神经退化和记忆丧失。

4. 神经递质异常：神经元通信依赖于神经递质，而许多神经递质，包括乙酰胆碱、谷氨酸和多巴胺，在阿尔茨海默病的大脑中发生异常。

神经递质改变会导致大脑神经元的功能异常，并加速神经退化进程。

总之，阿尔茨海默病的发病机制非常复杂，可能涉及到遗传、神经退化、神经炎症、神经递质异常等多个方面。

虽然目前我们还没有解决阿尔茨海默病的方法，但通过提高公众意识并加大研究力量，我们有望在未来找到有效的预防和治疗方法，帮助患者减轻痛苦并提高生活质量。

·综述·视网膜小胶质细胞与神经炎症在阿尔茨海默病中的研究

石中永，梅馨纯，郑海林，胡靖霄，刘起东，申远 摘要：　阿尔茨海默病（ＡＤ）是老年期痴呆最为常见的一种类型，潜伏期长，至今仍缺乏有效的生物标记进行早期诊断。神经炎症在ＡＤ病程的发生发展中扮演重要角色，视网膜与中枢神经系统在胚胎发育和解剖生理上具有同源性，可洞察颅内神经病理变化，因此，视网膜小胶质细胞活化及其介导的神经炎症反应可能为ＡＤ的早期诊断提供线索。未来研究可以从控制胶质细胞活化及神经炎症的角度考虑，开发新的ＡＤ治疗策略。关键词：　阿尔茨海默病；　小胶质细胞；　神经炎症；　视网膜

中图分类号：　Ｒ７４９１＋６ 文献标识码：　Ａ 文章编号：　１００５３２２０（２０２１）０６０４９９０４

ＲｅｔｉｎａｌｍｉｃｒｏｇｌｉａｌａｎｄｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈＡｌｚｈｅｉｍｅｒ＇ｓｄｉｓｅａｓｅ　ＳＨＩＺｈｏｎｇｙｏｎｇ，ＭＥＩＸｉｎｃｈｕｎ，ＺＨＥＮＧＨａｉｌｉｎ，ＨＵＪｉｎｇｘｉａｏ，ＬＩＵＱｉｄｏｎｇ，ＳＨＥＮＹｕａｎ．ＳｈａｎｇｈａｉＴｅｎｔｈＰｅｏｐｌｅ＇ｓＨｏｓｐｉｔａｌ，ＴｅｎｔｈＰｅｏｐｌｅ＇ｓＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＴｏｎｇｊｉＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，２０００７２Ｓｈａｎｇｈａｉ，ＣｈｉｎａＡｂｓｔｒａｃｔ：Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ＇ｓｄｉｓｅａｓｅ（ＡＤ）ｉｓｔｈｅｍｏｓｔｃｏｍｍｏｎｄｅｍｅｎｔｉａｗｉｔｈａｌｏｎｇａｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃｐｅｒｉｏｄ．Ｃｕｒｒｅｎｔｌｙ，ｔｈｅｒｅｉｓｓｔｉｌｌｎｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔｂｉｏｍａｒｋｅｒｔｏｉｄｅｎｔｉｆｙＡＤａｔｔｈｅｅａｒｌｙｓｔａｇｅ．ＮｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｐｌａｙｓａｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｒｏｌｅｉｎｔｈｅｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｐｒｏｇｒｅｓｓｅｓｏｆＡＤ．Ｔｈｅｒｅｔｉｎａａｎｄｏｐｔｉｃｎｅｒｖｅｅｘｔｅｎｄｆｒｏｍｔｈｅｄｉｅｎｃｅｐｈａｌｏｎｄｕｒｉｎｇｅｍｂｒｙｏｎｉｃｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｇｉｖｅａｎｉｎｓｉｇｈｔｉｎｔｏｔｈｅｃｅｎｔｒａｌｎｅｒｖｏｕｓｓｙｓｔｅｍ．Ｔｈｅｒｅｆｏｒｅ，ｒｅｔｉｎａｍｉｃｒｏｇｌｉａｌａｃｔｉｖａｔｉｏｎａｎｄｍｉｃｒｏｇｌｉａｌｍｅｄｉａｔｅｄｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｃｏｕｌｄｂｅｐｏｔｅｎｔｉａｌｂｉｏｍａｒｋｅｒｓｆｏｒｅａｒｌｙｄｉａｇｎｏｓｉｓｏｆＡＤ．Ｉｎｆｕｔｕｒｅ，ｉｔｗｉｌｌｂｅｖｉｔａｌｉｎｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇｎｏｖｅｌｔｒｅａｔｍｅｎｔｆｏｒＡＤｔａｒｇｅｔｉｎｇｍｉｃｒｏｇｌｉａｌａｃｔｉｖａｔｉｏｎａｎｄｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：　Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ＇ｓｄｉｓｅａｓｅ；　ｍｉｃｒｏｇｌｉａ；　ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ；　ｒｅｔｉｎａ

实际胶质名词解释1. 胶质的定义与概述胶质（glia），又称神经胶质，是指在中枢神经系统中与神经元共同构成的一类细胞。

相对于神经元，胶质细胞数量更多，约占中枢神经系统总细胞数的90%。

胶质细胞分布广泛，形态各异，功能多样，在维持神经系统正常功能和结构稳定性方面起着重要作用。

2. 胶质的分类根据形态和功能的不同，胶质可分为四类：星形胶质细胞（astrocytes）、少突星形胶质细胞（oligodendrocytes）、微小脑细胞（microglia）和室管膜上皮（ependymal cells）。

下面将对每一类进行详细解释。

2.1 星形胶质细胞（astrocytes）星形胶质细胞是最常见的一类胶质细胞，其主要功能包括提供结构支持、调节外部环境、促进血脑屏障形成、参与能量代谢等。

星形胶质细胞具有丰富的胶质纤维，可与神经元形成复杂的网络联系。

它们通过血管足突与微血管紧密相连，调节脑血流和物质交换。

星形胶质细胞还能够清除神经元代谢产物、参与免疫反应等。

2.2 少突星形胶质细胞（oligodendrocytes）少突星形胶质细胞主要存在于中枢神经系统中，其主要功能是产生髓鞘，以保护和加速神经冲动的传导。

它们的细胞体和突起分别包裹在轴突周围，形成多层脂质髓鞘。

这种结构不仅增加了神经冲动传导速度，还提供了保护神经纤维的功能。

2.3 微小脑细胞（microglia）微小脑细胞是中枢神经系统中的免疫细胞，起着监测和清除病理损伤、感染等异常情况的作用。

当中枢神经系统受到损伤或感染时，微小脑细胞会迅速被激活，转变为巨噬细胞，并释放炎性因子和细胞因子，参与清除病原体、修复损伤等免疫反应过程。

2.4 室管膜上皮（ependymal cells）室管膜上皮细胞主要存在于脑室系统中，其主要功能是产生脑脊液和调节其循环。

室管膜上皮细胞具有纤毛，能够促进脑脊液的流动，并通过分泌和吸收调节脑脊液的成分和压力。

它们还参与神经干细胞的生成和定位。

吕雪盈1 章　正1. 广州南方学院云康医学与健康学院检验医学系，2. 暨南大学附属第一医院药学部，3. 暨南大学医学部基础医学院药理教研室，【摘要】阿尔茨海默病障（blood brain barrier（apolipoprotein E4如何通过修复【关键词】血脑屏障；【中图分类号】1.2　血脑屏障血脑屏障（blood brain barrier，BBB）主要由脑微血管内皮细胞及其基膜、周细胞和星形胶质细胞等成分组成，它们与神经元形成神经血管单元（neurovascular unit，NVU），共同调节、维持并限制血液和脑组织之间的物质交换［1］。

内皮细胞通过紧密连接形成连续的屏障，这种屏障缺乏细胞间隙且胞饮（pinocytotic）活性较低，使得分子量较大、带极性、非脂溶性的化合物极难穿过它；内皮细胞上镶嵌的转运蛋白也严格地控制着物质的出入，若这种转运蛋白丢失，也会造成BBB的渗漏率增加和大脑认知功能的下降［2］。

周细胞联合内皮细胞维持BBB的形成和结构稳定，也同样控制着BBB的通透性，并可清除脑内的有害物质。

此外，星形胶质细胞对于维持BBB的完整性也具有重要的意义。

亦即内皮细胞、周细胞、星形胶质细胞等通过物理联系，共同严控进出BBB的物质，最大限度地避免大脑受到来自血液的病原体或有毒物质的侵袭。

1.3　B BB损伤与AD可能存在关联21世纪以前，人们都是将AD与BBB作为两个相对独立的事物来讨论。

虽然关于AD病因的讨论已一百多年，但BBB作为AD的病因引起人们的注意只是近十多年的事情。

大量研究资料证实，BBB的损伤可能与AD发病存在联系。

随着年龄的增长，BBB的渗漏不断加大，这不免让人联想到同样受年龄因素影响的AD。

一项来自荷兰医学界的研究揭示，早期AD患者BBB的渗漏明显升高，他们对16名AD患者进行动态造影剂增强磁共振成像（dynamic contrast enhancement magnetic resonance imaging，DCE-MRI）检查，并以17名年龄相仿的健康人作为对照，结果显示这16名患者BBB的渗漏均比17名对照高得多。

中国细胞生物学学报Chinese Journal of Cell Biology2020,42(12):2244-2255DOI:10.11844/cjcb.2020.12.0016认知干预和运动干预对阿尔茨海默病防治的作用机制李婉怡I高君妍2林苏扬$刘志涛I王钦文2李广宇】**李丽萍2* C宁波大学体育学院，宁波315211;2宁波大学医学院，浙江省病理生理学技术研究重点实验室，宁波315211)摘要阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一种临床上常见的神经系统退行性疾病，严重威胁老年人的健康。

AD病理机制仍不清楚，尚无特效治疗药物。

目前，非药物治疗正逐渐引起人们关注，研究证实，认知干预与运动干预是延缓AD病理症状的有效治疗策略。

其中，认知干预能延缓AD患者认知老化速度，提高患者对外界事物的应激反应，而运动干预则能通过减少过量A|3沉积和Tau蛋白过度磷酸化、改变表观遗传修饰、促进神经营养因子和神经生长因子释放、激活AMPK信号通路、抑制炎症反应等降低或延缓AD发生。

该文通过对认知干预与运动干预所产生的疗效和作用机制进行综述，为运动与认知干预的非药物治疗实施提供理论依据.关键词阿尔茨海默病;运动干预;认知干预;认知功能The Mechanism of Cognitive and Exercise Interventions on Prevention andTreatment of Alzheimer's DiseaseLI Wanyi1,2,GAO Junyan2,LIN Suyang2,LIU Zhitao1,WANG Qinwen2,LI Guangyu1*,LI Liping2*(^Faculty of P hysical Education Ningbo University,Ningbo315211,China;2Ningbo University School of M edicine,Zhejiang Provincial Key Laboratory of P athophysiology,Ningbo315211,China)Abstract AD(Alzheimer's disease)is a clinically common neurodegenerative disorder that seriously threatens the aged people.However,the pathological mechanism of AD is still remain unclear and there are no effective treatment drugs.At present,a promising nonpharmacological therapy is attracting increasing attention. Accumulating evidence suggests that both exercise and cognitive interventions may be cost-effective strategies to ameliorate the pathological symptoms of AD.Cognitive intervention can delay the cognitive decline of AD patients and improve their stress responses to external events,while exercise intervention can reduce or delay the occurrenc・es of AD by reducing excessive Ap deposition and preventing the formation of hyperphosphorylated Tau protein, altering epigenetic modifications,promoting the release of neurotrophic factors and nerve growth factors,activating AMPK signaling pathway,as well as inhibiting inflammatory responses.This article reviews the curative effect and mechanism of cognitive and exercise interventions,hoping to provide a theoretical basis for the nonpharmacologi­cal therapy of those interventions to the AD patients.Keywords Alzheimer's disease;exercise intervention;cognitive intervention;cognitive function收稿日期:2020-07-29接受日期:2020-09-01国家自然科学基金/青年科学基金(批准号:82001155)、浙江省自然科学基金/青年基金(批准号:LQ19H090005)、宁波市自然科学基金(批准号:2018A610305)、宁波市科技局/重大项目(批准号：2019B10034).宁波大学校科研基金项目自然科学类(批准号:XYL20030).宁波大学大学生科研创新计划(批准号:2020 SRIP1925)、宁波大学研究生科研创新基金(2020)和宁波大学王宽诚幸福基金资助的课题*通讯作者。

㊃综述㊃基金项目:河北省自然科学基金丁苯酞对卒中后认知障碍的治疗机制及多模影像学研究(H 2022307075);河北省高端人才支持计划(冀办[2019]63号);河北省政府资助临床医学优秀人才培养项目高分辨率磁共振成像和代谢相关指标分析在血管性认知障碍中的应用研究(冀财社[2019]139号);河北省科技创新团队脑血管病及相关认知障碍诊疗与康复创新团队(冀政字[2020]9号)通信作者:吕佩源,E m a i l :p e i yu a n l u @163.c o m 抗炎细胞因子在阿尔茨海默病中的研究进展谢少为1,3,吕小涵1,3,董艳红2,3,吕佩源2,3(1.河北医科大学研究生院,河北石家庄050017;2.河北省人民医院神经内科,河北石家庄050051;3.河北省脑网络与认知障碍疾病重点实验室,河北石家庄050051) 摘 要:阿尔茨海默病(A i z h e i m e r 's d i s e a s e ,A D )是痴呆症最常见的形式,是一种神经退行性疾病㊂其特征是负责控制记忆和其他认知功能的大脑区域受到损伤,神经病理是神经元丢失,淀粉样蛋白β在细胞外沉积和神经纤维缠结在细胞内积累㊂目前已有大量研究表明,抗炎及促炎机制在A D 的病理生理中发挥着至关重要的作用㊂本文通过对部分抗炎细胞因子改善A D 患者认知功能的机制进行综述,旨在为A D 的诊疗提供新思路㊂关键词:阿尔茨海默病;白细胞介素类;认知障碍;炎症中图分类号:R 745.7 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2023)02-0185-04d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2023.02.016 阿尔茨海默病(A i z h e i m e r 'sd i s e a s e ,A D )是一种与年龄相关的神经退行性疾病,是最常见的引起认知功能障碍的原因之一,使患者学习㊁理解㊁交流和日常活动的能力受到不同程度损害,并可导致患者性格和行为的改变㊂其神经病理学特征为神经元丢失㊁脑内淀粉样蛋白β(a m y l o i d β-p r o t e i n ,A β)在细胞外沉积和由过度磷酸化的t a u 蛋白和营养不良的神经突起组成的神经纤维缠结在细胞内积累㊂轻度认知障碍(m i l dc o g n i t i v e i m pa i r m e n t ,M C I )被认为是A D 认知功能下降的早期阶段,通常表现为间歇性记忆丧失㊂M C I 患者可能会继续发展为A D ㊁血管疾病和其他类型的痴呆症㊂A D 尚无治愈方法,目前的治疗目标为缓解症状和控制疾病的进一步发展㊂脑内的神经炎症在A D 的病理生理中发挥着重要作用,既往认为脑内促炎介质的增加会促进A D 的进展,抗炎免疫疗法可能有潜在益处[1]㊂虽然促炎介质的有害作用已引起广泛关注,但却并未对抗炎细胞因子进行更深入的研究㊂本文就近年来有关部分抗炎细胞因子改善A D 患者认知障碍的机制作一综述,以期为今后的研究提供新的治疗思路及靶点㊂1 神经炎症与A D 的关系脑内的神经炎症在A D 中起着重要作用,但对其具体病理机制仍不十分清楚㊂目前关于A D 和神经炎症的关系有两个假说:①脑内的促炎环境可促进A β的积聚,进而引起或加速A D 的病理性级联反应;②抗炎治疗可减少A β的积聚,因此具有神经保护作用[2]㊂促炎和抗炎细胞因子间的失衡可能是A D 发生的重要机制之一㊂参与A D 发病的抗炎细胞因子主要包括白细胞介素(i n t e r l e u k i n ,I L )-2㊁I L -4㊁I L -10㊁I L -13㊁转化生长因子(t r a n s f o r m i n gg r o w t h f a c t o r ,T G F )-β等㊂其中I L -2可为神经元和胶质细胞提供营养支持,促进轴突分支㊁树突发育和棘突形成,从而在神经元发育中发挥作用㊂研究发现,与健康对照组相比,A D 患者海马中I L -2水平显著降低,M C I 患者血清I L -2水平高于A D 患者,且血清I L -2水平与简易智能精神状态检查量表评分呈负相关[3]㊂血浆I L -4与整体认知呈正相关,乙酰胆碱酯酶抑制剂可通过增加I L -4的表达来改善A D 患者的临床症状㊂I L -10可发挥神经保护作用,在维持神经元稳态和细胞存活中发挥重要作用㊂在A D 患者的大脑中,小胶质细胞的激活是脑内神经炎症反应的核心过程㊂小胶质细胞是中枢神经系统的巨噬细胞,可分为静息(M 0)㊁促炎(M 1)和抗炎(M 2)功能表型㊂在正常生理条件下,小胶质细胞处于功能性静息状态,通过吞噬作用清除细胞碎片和凋亡细胞㊂M 0表型的小胶质细胞经上游细胞信号的刺激可激活为M 1或M 2表型㊂一般情况下,M 1型小胶质细胞被激活时可产生较多的促炎细胞因子和神经毒性介质,如I L -1β㊁I L -6和肿瘤坏死因子-α(T N F -α)等,来诱导㊁延长或加重脑内神经组织炎症㊂而M 2型小胶质细胞不仅通过释放抗炎细胞因子,如I L -2㊁I L -4㊁I L -10㊁T G F -β等,促进吞噬作用及组织修复,支持神经元存活[4],还可通过影响细胞㊃581㊃‘临床荟萃“ 2023年2月20日第38卷第2期 C l i n i c a l F o c u s ,F e b r u a r y 20,2023,V o l 38,N o .2Copyright ©博看网. All Rights Reserved.内质网高尔基体蛋白质及囊泡运输来抑制低聚β淀粉样蛋白在细胞间转移,减缓A D进展[2]㊂所以刺激小胶质细胞分化为M2表型可能成为未来治疗A D 的目标㊂2抗炎细胞因子在A D中的作用机制2.1I L-2I L-2是一种多系淋巴细胞生长因子,通过与低㊁中或高亲和力受体结合,促进C D4+T细胞增殖分化为辅助性T淋巴细胞(Th e l p e r c e l l,T h) 1㊁T h2㊁T h17和调节性T细胞(r e g u l a t o r y c e l l s, T r e g s)亚群㊂研究表明,I L-2基因敲除小鼠对学习和记忆的影响主要依赖于间接免疫相关效应[5],注射I L-2可改善小鼠早期和晚期认知障碍㊂越来越多的证据表明,脑内神经保护T淋巴细胞亚群(如T r e g s)和神经毒性T淋巴细胞亚群(如T h17)间的失衡可能参与了神经炎症介导的A D[6]㊂T r e g s的短暂性早期耗竭可显著减少激活的小胶质细胞向Aβ的募集,加速了转基因A D(A P P/P S1)小鼠认知功能障碍的发生[7]㊂而小剂量I L-2可特异性地扩增和激活T r e g s,进而激活小胶质细胞并向Aβ募集,吞噬Aβ来降低海马区淀粉样斑块的沉积,改善小鼠的认知功能[8]㊂这种基于T r e g s的免疫疗法可能成为新的A D预防和治疗策略,以延缓A D患者认知的下降速度和疾病的进展㊂Aβ诱导的突触传递损伤是导致认知功能障碍的机制之一㊂有研究发现,I L-2除可扩增和激活T r e g s外,还有助于改善A D小鼠突触的可塑性,通过增加海马的长时程增强作用和恢复海马C A1锥体层树突棘和脊柱密度来改善认知缺陷,且经I L-2处理的A P P/P S1小鼠海马区I L-2浓度升高,而健康小鼠海马区I L-2浓度无明显变化[9]㊂出现这种结果的可能原因是,在A D小鼠中构成血脑屏障的内皮细胞间的紧密连接遭到破坏㊂由此推测I L-2是通过血脑屏障渗漏进入中枢神经系统,这对I L-2的给药途径具有重要意义㊂m i R-186表达减少可能是与A D有关[10]㊂m i R-186可抑制I L-2的活性,其过表达可能通过下调I L-2从而抑制J A K/S T A T信号通路,减轻神经元的氧化应激损伤,促进海马神经细胞的增殖并抑制其凋亡㊂J a n u s激酶/信号转导器和转录3激活因子(t h e J a n u s k i n a s e/s i g n a l t r a n s d u c e r a n d a c t i v a t o r o f t r a n s c r i p t i o n3,J A K/S T A T3)通路是促进星形胶质细胞反应的重要信号分子,而抑制星形胶质细胞的反应性可减少神经炎性反应[11]㊂故促进m i R-186过表达或抑制J A K/S T A T3通路(如应用细胞因子信号转导抑制因子3)可作为治疗A D的新靶点㊂2.2I L-4越来越多的证据表明,抗炎细胞因子I L-4在生理和病理条件下都对大脑功能起着至关重要的作用[12]㊂I L-4是M2a型小胶质细胞的激活剂,而I L-10是M2c型小胶质细胞的激活剂,被激活的M2型小胶质细胞又会增加I L-4和I L-10等抗炎细胞因子的释放,I L-4和I L-10在体内激活小胶质细胞和清除Aβ过程中起着重要作用[13]㊂将I L-4基因导入A P P/P S1小鼠体内,可抑制海马区胶质细胞的积累,直接促进神经发生,恢复受损的空间学习能力,还可减少Aβ的沉积[14]㊂髓样细胞2上表达的触发受体(t r i g g e r i n g r e c e p t o r e x p r e s s e do n m y e l o i dc e l l s-2,T R E M2)是小胶质细胞内炎症反应的关键调节因子,包括抑制促炎反应和刺激吞噬凋亡神经元㊁Aβ,缺乏T R E M2可增加Aβ在细胞间累积[15]㊂有研究表明,I L-4可特异性地增加T R E M2的表达,经Aβ1-42处理小鼠的大脑皮质和海马区胱天蛋白酶募集域蛋白9表达增加㊁T o l l样受体4(T o l l-l i k e r e c e p t o r s4,T L R4)表达上调,激活核因子κB和丝裂原活化蛋白激酶通路,进而导致小胶质细胞释放促炎细胞因子,如T N F-α㊁干扰素-γ(i n t e r f e r o n-g a mm a,I N F-γ)和I L-1β,而后用I L-4处理小鼠,显著激活了T R E M2,增加小胶质细胞自噬,下调了胱天蛋白酶募集域蛋白9和T L R4表达,改善了认知功能[16]㊂推测血清T R E M2水平可能作为一种新的预测A D发病的标志物和治疗A D神经炎症的潜在药物靶点㊂在神经退化等疾病背景下,可利用神经干细胞(n e u r a l s t e mc e l l,N S C)进行再生治疗㊂然而在A D 患者中,N S C失去可塑性,从而可能失去再生能力㊂研究发现,Aβ沉积可诱导犬尿酸(k y n u r e n i ca c i d, K Y N A)产生,阻碍N S C的可塑性,在A P P/P S1小鼠A D模型中,犬尿氨酸转氨酶-Ⅱ(k y n u r e n i n e a m i n o t r a n s f e r a s e-Ⅱ,K A T2)表达上调,应用I L-4可通过抑制K A T2,减少K Y N A产生,进而恢复N S C 的增殖和神经发生能力[17]㊂I L-4还能增强脑源性神经营养因子(b r a i n-d e r i v e d n e u r o t r o p h i c f a c t o r, B D N F)和突触素的表达[18],突触素是突触前终末的特异性标志物,参与囊泡的运输㊁释放和再循环,是学习和记忆所必需的物质,在突触可塑性调节中发挥重要作用㊂故B D N F和突触素水平的升高可能是I L-4改善认知患者的原因㊂在脑外伤小鼠模型中,向脑内注射I L-4可改善海马依赖的长期认知功能,其机制为I L-4通过激活小胶质细胞内P P A Rγ基因和精氨酸酶-1的表达,抑制促炎反应,增强小胶质细㊃681㊃‘临床荟萃“2023年2月20日第38卷第2期 C l i n i c a l F o c u s,F e b r u a r y20,2023,V o l38,N o.2Copyright©博看网. All Rights Reserved.胞吞噬作用,部分阻止了脑外伤后的长时程增强损伤,改善了海马突触的可塑性,从而促进海马结构和功能的完整性[19]㊂尽管在上述研究中,I L-4改善认知障碍的机制各不相同,但公认I L-4对中枢神经系统具有抗炎或保护活性㊂然而,H u y n h等[20]发现,A P P转基因小鼠脑内I L-4的局部过表达可导致Aβ斑块沉积加重,目前机制尚不清楚,有必要进一步研究I L-4用于A D的抗炎治疗㊂2.3I L-10I L-10是一种重要的抗炎细胞因子,在维持神经元稳态和细胞存活中发挥重要作用,它通过激活和诱导转录因子来促进神经元和胶质细胞的存活,并下调促炎细胞因子的合成,抑制细胞毒性炎症反应㊂研究发现,I L-10预处理的A D小鼠模型中核因子κB p50和p65亚基的核移位减少,I L-6㊁T N F-α㊁I L-12和N O的产生也减少[21]㊂此外,I L-10还可发挥神经保护作用,恢复轴突生长,促进神经元突触的形成,显著减少星形胶质细胞和小胶质细胞增生,增强神经发生,从而改善A P P/P S1小鼠的空间认知功能障碍[22]㊂I L-10是激活的M2型小胶质细胞释放的经典细胞因子之一,并且是M2c型小胶质细胞活化的配体㊂I L-10刺激的小胶质细胞能促进体外培养的N S C增殖,但不能促进其分化,而I L-4刺激的小胶质细胞可促进神经分化㊂因此,这些抗炎细胞因子与胰岛素样生长因子1或成纤维细胞生长因子-2等生长因子联合治疗可能恢复A D患者的神经再生能力,并恢复神经认知功能㊂研究发现,A D患者I L-1β和I L-10水平升高,且I L-1β水平是I L-10的7 ~10倍[23],表明在A D患者中可能存在促炎和抗炎活性的不平衡,而I L-10水平表达升高可能在代偿机制中发挥潜在作用㊂I L-10既有抗炎作用,又有促炎作用㊂较低的I L-10水平可能与较差的认知功能有关,而I L-10的过度产生似乎会增加认知功能障碍㊂有研究证实, I L-10水平的增加可能导致执行能力降低[24]㊂随着A D小鼠体内I L-10水平的升高,其学习和记忆功能受到的损害更大,产生过多的I L-10可抑制促炎反应,减弱小胶质细胞对可溶性Aβ的吞噬功能,导致T g C R N D8小鼠和T g2576小鼠的认知功能障碍[24]㊂有研究发现,A P P/P S1小鼠I L-10基因缺失使其大脑皮质和海马区斑块面积显著减少,还导致Aβ清除受损[25],提示即使是内源性I L-10水平升高也会加速A D病理过程进展㊂出现这种结果的可能原因为I L-10增强了活化的C D8+T细胞的炎症功能,使促炎细胞因子γ干扰素(I F N-γ)和颗粒酶B等细胞溶解因子的产生增多㊂既往发现,外源性给予I L-10可提高人类血清I F N-γ水平,可能抵消其抗炎作用,这可能是由于I L-10受体结构不同导致I L-10功能不同,工程化I L-10部分激动剂抑制炎性单核细胞和巨噬细胞活化而不刺激C D4+T细胞和C D8+T细胞产生I F N-γ的能力,对I L-10治疗疾病有重要意义[26]㊂3总结与展望脑内神经炎症在A D的病理生理中发挥着至关重要的作用,抗炎细胞因子通过一系列复杂的机制作用于中枢神经系统,恢复神经元功能,逆转慢性神经炎引起的认知障碍㊂研究其作用机制为我们提供了一些新的治疗靶点,如激活扩增T r e g s㊁抑制J A K/ S T A T3通路㊁刺激小胶质细胞分化为M2型㊁增加T R E M2表达㊁恢复N S C的增殖发生能力等㊂然而,神经炎症在A D病理学中的确切机制仍不十分明确,有些大家公认的抗炎细胞因子如I L-10,同样会导致A D病理及认知障碍的加重㊂未来仍需研究进一步阐明抗炎细胞因子靶向治疗A D的具体机制㊂参考文献:[1] O z b e n T,O z b e n S.N e u r o-i n f l a mm a t i o n a n d a n t i-i n f l a mm a t o r y t r e a t m e n to p t i o n sf o r A l z h e i m e r'sd i s e a s e[J].C l i nB i o c h e m,2019,72:87-89.[2]S a c k m a n n V,A n s e l l A,S a c k m a n n C,e t a l.A n t i-i n f l a mm a t o r y(M2)m a c r o p h a g em e d i a r e d u c e t r a n s m i s s i o no fo l i g o m e r i c a m y l o i db e t a i nd i f f e r e n t i a t e dS H-S Y5Yc e l l s[J].N e u r o b i o lA g i n g,2017,60:173-182.[3] K i n g E,O'B r i e n J T,D o n a g h y P,e t a l.P e r i p h e r a li n f l a mm a t i o n i n p r o d r o m a l A l z h e i m e r's a n d L e w y b o d yd e m e n t i a s[J].JN e u r o lN e u r o s u r g P s y c h i a t r y,2018,89(4):339-345.[4] L iC,B i a n Y,F e n g Y,e ta l.N e u r o p r o t e c t i v e e f f e c t s o fB H D P C,an o v e l n e u r o p r o t e c t a n t,o ne x p e r i m e n t a l s t r o k eb ym o d u l a t i n g m i c r o g l i a p o l a r i z a t i o n[J].A C S C h e m N e u r o s c i,2019,10(5):2434-2449.[5] P e t i t t o J M,C u s h m a nJ D,H u a n g Z.E f f e c t so fb r a i n-d e r i v e dI L-2d e f i c i e n c y a n d t h e d e v e l o p m e n t o f a u t o i mm u n i t y o ns p a t i a l l e a r n i n g a n df e a rc o n d i t i o n i n g[J].J N e u r o lD i s o r d,2015,3(1):196.[6]S a n t a m a ría-C a d a v i d M,R o d ríg u e z-C a s t r oE,R o d ríg u e z-Y췍ñe zM,e ta l.R e g u l a t o r y T c e l l s p a r t i c i p a t ei nt h er e c o v e r y o fi s c h e m i c s t r o k e p a t i e n t s[J].B M CN e u r o l,2020,20(1):68.[7] B a i r a m i a n D,S h a S,R o l h i o n N,e t a l.M i c r o b i o t a i nn e u r o i n f l a mm a t i o n a n d s y n a p t i c d y s f u n c t i o n:A f o c u s o nA l z h e i m e r's d i s e a s e[J].M o lN e u r o d e g e n e r,2022,17(1):19.[8] P o l J G,C a u d a n aP,P a i l l e t J,e t a l.E f f e c t s o f i n t e r l e u k i n-2i ni mm u n o s t i m u l a t i o na n d i mm u n o s u p p r e s s i o n[J].JE x p M e d,2020,217(1):e20191247.[9] A l v e s S,C h u r l a u d G,A u d r a i n M,e t a l.I n t e r l e u k i n-2㊃781㊃‘临床荟萃“2023年2月20日第38卷第2期 C l i n i c a l F o c u s,F e b r u a r y20,2023,V o l38,N o.2Copyright©博看网. 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