㊃综述㊃作者单位:100078 北京中医药大学东方医院呼吸热病科[李阳(博士研究生)㊁焦扬],老年病科(牛洁)作者简介:李阳(1996-),2023级在读博士研究生㊂研究方向:肺系疑难病诊疗研究㊂E⁃mail:liyang050797@通信作者:牛洁(1988-),硕士,主治医师㊂研究方向:老年呼吸热病㊂E⁃mail:niujie_work@红花中的黄酮类化学成分及其药理作用研究进展李阳 焦扬 牛洁【摘要】 红花为菊科属植物红花Carthamus tinctorius L.的干燥花,黄酮类化学成分是红花特征性和主要的活性成分,依据结构类型主要分为四类,包括黄酮㊁黄酮醇㊁二氢黄酮㊁醌式查耳酮类㊂现代药理学研究表明,红花黄酮类化学成分药理作用广泛,如降低血液粘度㊁减轻血管内皮炎症损伤㊁抑制炎症因子释放㊁改善气道重塑㊁抑制心肌细胞凋亡㊁保护中枢神经㊁保肝等,对多系统疾病具有治疗作用㊂本文通过检索国内外文献,对红花黄酮类化学成分及其药理作用的研究进展进行综述,为红花的进一步研究提供参考㊂【关键词】 红花; 黄酮类化学成分; 药理作用; 研究进展; 抗血栓; 抗炎【中图分类号】 R285 【文献标识码】 A doi:10.3969/j.issn.1674⁃1749.2024.01.028Research progress on chemical constituents and pharmacological effects of flavonoids in Safflower LI Yang ,JIAO Yang ,NIU JieDepartment of Respiratory ,Dongfang Hospital Affiliated to Beijing University of Chinese Medicine ,Beijing 10078,ChinaCorrespondingauthor :NIU Jie ,E⁃mail :niujie_work@【Abstract 】 Safflower (Carthamus tinctorius L.)is a plant of the asteraceae family,and flavonoidsare the characteristic and main active components of it.According to the structure type,it can be divided into four categories,including flavonoids,flavonols,dihydroflavonoids and quinochalcones.Modern phar⁃macological studies have shown that safflower flavonoids have a wide range of pharmacological effects,such as lowering blood viscosity,reducing inflammatory damage to the vascular endothelium,inhibiting the release of inflammatory factors,improving airway remodelling,inhibiting apoptosis of cardiomyocytes,protecting the central nervous system,protecting the liver etc.,which have therapeutic effect on many kinds of multisystemic disease.In this paper,the chemical constituents and pharmacological effects of safflower flavonoids were reviewed by searching domestic and foreign literatures,so as to providereferences for further research of safflower.【Key words 】 Safflower; flavonoids; pharmacological effects; research progress; anti⁃thrombotic; anti⁃inflammatory 中药材红花为菊科属植物红花Carthamustinctorius L.的干燥花,于我国始载于‘开宝本草“,至今已有1800多年的用药历史[1],‘本草纲目“称其能: 活血润燥止痛散肿,通经㊂”中医认为本药味辛[2],性温,归心㊁肝经,具有活血通络㊁去瘀止痛之效,临床上广泛用于治疗各科多种血行不畅或瘀血阻滞之症,如痛经㊁血瘀经闭㊁产后瘀阻腹痛㊁跌打损伤㊁胸痹心痛等[3],疗效显著㊂红花因其多样的药用价值而逐渐受到重视,其化学成分及药理活性也一直是研究热点㊂目前,已从红花中分离出包括黄酮类㊁有机酸类㊁生物碱类㊁聚炔类等200多个化合物,黄酮类成分被认为是红花的特征性和主要的活性成分[4],依据结构类型主要将黄酮类成分分为四类,包括黄酮㊁黄酮醇㊁二氢黄酮㊁醌式查耳酮类,其中以醌式查耳酮类为代表,是仅存于红花中的一类黄酮类成分,‘中华人民共和国药典“将其中羟基红花黄色素A(hydroxysafflor yellow A,HSYA)作为红花含量测定的指标性成分[2]㊂药理研究亦表明,黄酮类成分在红花的多维药理作用中发挥着主要作用[5],包括抗血栓以缓解包括心脑血管及肺部在内的多种血栓性疾病,如急性心肌梗死㊁缺血性脑卒中㊁肺栓塞㊁抗炎,保护心肌细胞㊁保护中枢神经㊁抗癌㊁抗纤维化㊁抗氧化等㊂目前对红花的研究主要以黄酮类化学成分为研究对象,故本文对红花黄酮类化学成分及其药理作用的研究进展进行综述,为红花的进一步开发利用提供参考㊂1摇红花中的黄酮类化学成分研究概述国内外学者一直致力于对红花化学成分的研究,其中黄酮类成分研究最早,也最为全面㊂1982年Takahashi Y 等[6]自红花中首次分离出红花黄色素A(Safflor yellow A,SYA),后于1984年再次分离出红花黄色素B (Safflor yellow B,SYB)[7]㊂Meselhy MR 等[8]于1993年首次分离得到HSYA,HSYA 在红花中含量丰富,是主要的黄酮类成分[9],且生物活性强,一直受到广泛关注㊂国内学者李艳梅团队[10]共报道了6种自红花中提取的6⁃羟基山柰酚及其糖苷类化合物,赫军等[11]自红花水提液中首次分离得到(2S)4’,5,6,7⁃四羟基二氢黄酮⁃6⁃O⁃茁⁃D⁃葡萄糖苷,瞿城等[12]从红花乙醇提取物中首次分离得到野黄芩素㊂红花黄酮类化学成分的研究一直在不断完善,本文对此进行归纳,共总结了61个黄酮类化合物[4,13⁃16]㊂具体见表1,部分特征化合物的化学结构见图1㊂红花中的黄酮类化学成分包括黄酮㊁黄酮醇㊁二氢黄酮㊁醌式查耳酮类四种㊂醌式查耳酮类包含了红花中几乎所有的红色和黄色素,以HSYA㊁SYA㊁SYB㊁红花素(Carthamine)为代表,具有特殊的C⁃糖基化的环己酮二烯醇部分[4]㊂此基团仅存在于红花中,是红花具有治疗心脑血管疾病活性的结构基础㊂有别于醌式查耳酮的特殊性,黄酮㊁黄酮醇㊁二氢黄酮类三类成分存在于多种物种中,Xian B 等[17]将其归类为红花黄酮类化学成分的常见类型以共同讨论,以山柰酚㊁金丝桃苷和柚皮素为代表,黄酮糖基化产物属于O⁃糖苷㊂其中黄酮醇研究最为广泛,主要为山柰酚和槲皮素的衍生物㊂Lee JY 等[18]证明了黄酮醇糖苷的抗氧化活性,通过构效关系认为其抗氧化活性与糖部分的结构有关㊂糖取代位常位于C⁃3㊁C⁃6㊁C⁃7,单糖取代以葡萄糖㊁鼠李糖㊁葡萄糖醛酸为主,双糖取代以槐糖和芸香糖常见㊂图1 红花黄酮类部分特征化合物的化学结构图表1 红花中黄酮类化合物序号化合物名称类型1金合欢素黄酮类2金合欢素⁃7⁃O⁃β⁃D⁃葡萄糖醛酸苷(田蓟苷)黄酮类3金合欢素⁃7⁃O⁃α⁃L⁃鼠李糖苷黄酮类4金合欢素⁃7⁃O⁃β⁃D⁃芹菜呋喃糖基(1→6)⁃O⁃β⁃D⁃葡萄糖苷黄酮类5芹黄素黄酮类6芹菜素⁃6,8⁃二⁃C⁃β⁃D⁃吡喃葡萄糖苷黄酮类76⁃羟基芹菜素黄酮类8木樨草素黄酮类9木犀草素⁃7⁃O⁃β⁃D⁃吡喃葡萄糖苷(木犀草苷)黄酮类10木犀草素⁃7⁃O⁃(6″⁃O⁃乙酰基)⁃β⁃葡萄糖苷黄酮类11野黄芩苷黄酮类12柚皮素黄酮类13山柰酚黄酮醇14山柰酚⁃3⁃O⁃β⁃D⁃葡萄糖苷(黄芪甲苷)黄酮醇15山柰酚⁃3⁃O⁃β⁃D⁃芸香糖苷黄酮醇16山柰酚⁃3⁃O⁃β⁃D⁃葡萄糖基⁃7⁃O⁃β⁃D⁃葡萄糖硫苷黄酮醇17山奈酚⁃3⁃O⁃β⁃槐糖苷(苦参黄酮醇苷)黄酮醇186⁃羟基山柰酚黄酮醇196⁃羟基山柰酚⁃3⁃O⁃β⁃葡萄糖苷黄酮醇206⁃羟基山柰酚⁃7⁃O⁃β⁃葡萄糖苷黄酮醇216⁃羟基山柰酚⁃3,6⁃二⁃O⁃β⁃葡萄糖苷黄酮醇226⁃羟基山柰酚⁃3,7⁃二⁃O⁃β⁃葡萄糖苷黄酮醇236⁃羟基山柰酚⁃6,7⁃二⁃O⁃β⁃葡萄糖苷黄酮醇246⁃羟基山柰酚⁃3,6,7⁃三⁃O⁃β⁃葡萄糖苷黄酮醇256⁃羟基山柰酚⁃3,6⁃二⁃O⁃β⁃葡萄糖苷⁃7⁃O⁃β⁃葡萄糖醛酸苷黄酮醇266⁃羟基山柰酚⁃3⁃O⁃β⁃芸香糖苷⁃6⁃O⁃β⁃葡萄糖苷黄酮醇276⁃羟基山柰酚⁃3⁃O⁃β⁃芸香糖苷黄酮醇28槲皮苷黄酮醇29槲皮素⁃3⁃O⁃β⁃D⁃葡萄糖苷(异槲皮素)黄酮醇30槲皮素⁃3⁃O⁃β⁃D⁃半乳糖苷(金丝桃苷)黄酮醇31槲皮素⁃7⁃O⁃β⁃葡萄糖苷黄酮醇32槲皮素⁃3,7⁃二⁃O⁃β⁃葡萄糖苷黄酮醇33槲皮素⁃3⁃O⁃α⁃L⁃鼠李糖苷⁃7⁃O⁃β⁃葡萄糖醛酸苷黄酮醇34芸香苷黄酮醇35圣草酚二氢黄酮36(2S)4’,5,6,7⁃四羟基二氢黄酮⁃6⁃O⁃β⁃D⁃葡萄糖苷二氢黄酮37(2R)⁃4’,5⁃二羟基⁃6,7⁃二⁃O⁃β⁃D⁃葡萄糖基二氢黄酮二氢黄酮38(2S)⁃4’,5⁃二羟基⁃6,7⁃二⁃O⁃β⁃D⁃葡萄糖基二氢黄酮二氢黄酮39红花黄酮苷A二氢黄酮40红花黄酮苷B二氢黄酮41羟基红花黄色素A醌式查耳酮42羟基红花黄色素B醌式查耳酮43羟基红花黄色素C醌式查耳酮44甲基红花黄色素C醌式查耳酮45甲基异藏红花素C醌式查耳酮续表序号化合物名称类型46脱水红花黄色素B醌式查耳酮47红花黄色素A醌式查耳酮48红花黄色素B醌式查耳酮49Cartormin醌式查耳酮50Isocartormin醌式查耳酮51Tinctormine醌式查耳酮52Saffloquinoside A醌式查耳酮53Saffloquinoside B醌式查耳酮54Saffloquinoside C醌式查耳酮55Saffloquinoside D醌式查耳酮56Saffloquinoside E(or isosafflomin C)醌式查耳酮57红花素醌式查耳酮58羟乙基红花黄色素醌式查耳酮59前红花苷醌式查耳酮60新红花苷醌式查耳酮61醌式红花苷醌式查耳酮2 药理作用研究2.1 抗血栓根据红花活血化瘀的功效,临床上红花主要用于血瘀证,这是一种很具有中医特色的诊断㊂现如今临床重视宏观与微观诊断相结合,研究表明,血瘀与血流动力学异常关系密切[19]㊂因此,从血流动力学角度出发,药理研究发现,红花黄酮类成分可通过抗凝㊁抗血小板聚集㊁调节血管内皮功能以拮抗血栓形成,对诸多血栓性疾病如急性心肌梗死[20]㊁缺血性脑卒[21]㊁肺栓塞[22]等有重要的治疗或预防作用㊂2.1.1 降低血液粘度 Liao Y等[23]观察以SYA 为主要成分的红花提取物在小鼠血瘀证模型中的抗血栓作用,结果表明红花提取物可以剂量依赖性方式显著降低全血粘度,延长APTT,抑制血小板聚集,相关机制研究认为,这与红花黄色素拮抗血小板活化因子受体有关[24]㊂血液粘度的改变会对体内药物吸收以及毒素排泄产生影响㊂Wang LW 等[25]建立了苯肼诱导的血栓模型,结果显示, HSYA的保肝作用优于乙酰半胱氨酸,抗血栓作用比阿司匹林更稳健,认为其通过降低血液粘度,促进血液循环提高了毒素的排泄速度,保护机体免受外源性或疾病诱导的内源性毒素造成的损害㊂Tian Y等[26]研究发现,在血瘀证的动物模型中,红花提取物HSYA的吸收较高,消除较慢㊂分析认为,HSYA主要在小肠吸收,血液粘度的增加改变了药物代谢的速度和程度,HSYA滞留时间延长,吸收增加,这将进一步促进HSYA疗效的发挥㊂2.1.2 抑制核因子⁃κB(nuclear factorκB,NF⁃κB)信号通路减轻血管内皮炎症损伤 血管内皮功能丧失是动脉粥样硬化㊁血栓形成的重要原因,目前已从多个角度证明红花黄酮类化合物是一个很有前途的血管保护剂,包括调节血管舒张㊁抗炎㊁抗凋亡等,其中越来越多研究表明减轻血管内皮细胞炎症因子的表达是其主要的干预机制㊂Wang H等[27]研究发现,HSYA抑制了动脉血管内皮细胞中肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor⁃α,TNF⁃α)诱导的炎症反应以保护内皮细胞,并且进一步分析认为,这可能是通过抑制了TNFR1介导的经典NF⁃κB途径,以减轻下游炎症因子的释放,如白细胞介素⁃1β(interleukin1β,IL⁃1β)㊁IL⁃6等㊂同样Jin M等[28]使用LPS诱导Eahy926内皮细胞进行研究,结果表明HSYA可通过抑制p38MAPK/NF⁃κB信号通路减少炎性细胞因子和粘附分子以保护血管内皮细胞㊂Zhong X等[29]研究表明,山柰酚也是通过抑制炎症信号通路NF⁃κB以缓解氧化的低密度脂蛋白所诱导的内皮细胞凋亡㊂2.2 肺保护红花黄酮类成分因其多途径的抗炎作用而对全身的多种炎症性疾病具有明显的治疗作用,其中以呼吸系统疾病研究最为全面㊂并且,红花黄酮类成分可通过对TGF⁃β信号通路明确的抑制作用,改善气道重塑,以保护肺功能㊂2.2.1 多途径抑制炎症因子释放 Jin M等[30]基于脂多糖诱导的小鼠炎症性急性肺损伤进行研究,结果表明红花黄色素注射液可以明显改善小鼠的肺部症状,降低炎症因子TNF⁃α㊁IL⁃1β㊁IL⁃6的表达,并促进IL⁃10的表达,进一步机制研究发现,这可能与抑制p38MAPK磷酸化相关㊂Chen LS等[31]通过体外实验研究也发现,SYA可以提高经脂多糖诱导后的Beas⁃2B细胞的活力,但该研究结果显示,这一作用与激活Nrf⁃2,减轻促炎因子密切相关㊂一项随机临床试验观察了红花黄色素注射液在慢性阻塞性肺疾病急性加重中的疗效[32],结果表明,红花黄色素注射液可明显缓解患者临床症状,并缩短机械通气时间,这可能归因于其抑制了NF⁃κB炎症信号通路[33]㊂因炎症而诱发或加重的支气管哮喘, HSYA可显著减低气道阻力,缓解哮喘引起的肺充血㊁肿胀等形态变化,相关机制研究发现[34],这一作用与HSYA抑制了Th1/Th2细胞失衡有关㊂2.2.2 抑制TGF⁃β信号通路改善气道重塑 细胞因子TGF⁃β在肺部疾病中发挥着多效作用,上皮细胞损伤和炎症会促进其产生,在纤维细胞向肌成纤维细胞分化的过程中起到关键作用,引起气道重塑,导致肺弹性丧失和呼吸功能受损㊂一项关于HSYA对博来霉素诱导小鼠肺部炎症及纤维化改善作用的研究表明,HSYA可通过抑制TGF⁃β信号通路抑制肺部纤维化和胶原沉积,改善通气[35]㊂Wang Y等[36]在香烟烟雾和脂多糖诱导的慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)大鼠模型上同样发现,HSYA可能是通过抑制TGF⁃β1mRNA和蛋白表达以显著减轻COPD大鼠气道增厚和胶原沉积㊂体外研究也证实,HSYA 可显著抑制TGF⁃β1诱导的人胎儿肺成纤维细胞(MRC⁃5)增殖以及胶原蛋白的表达[37]㊂2.3 抑制心肌细胞凋亡自2005年,红花黄色素注射液被批准成为新型心血管药物并广泛应用于心脏病后,诸多临床研究表明,红花黄酮类成分对心血管疾病有着积极影响[38⁃39]㊂随着现代药理研究的深入,多项研究结果表明红花黄酮类成分可多机制抑制心肌细胞凋亡,以保护心肌功能㊂对于缺血㊁缺氧所引起的心肌功能受损,Zhou M X等[40]通过体内及体外实验研究发现,HSYA㊁SY可通过上调Bcl⁃2/Bax,促进抗凋亡蛋白HIF⁃1α的积累,明显减轻大鼠体内结扎冠状动脉前降支及再灌注以及体外缺氧/复氧H9c2心肌细胞所诱导的心肌细胞凋亡㊂Zhou D等[41]通过体外研究发现,HSYA可维持线粒体膜电位,减少ROS生成,增加心肌细胞抗氧化应激能力,以减少细胞凋亡,并且这一作用可被JAK2/STAT1抑制剂进一步增强㊂Ye J等[42]则从自噬角度评估HSYA对心肌细胞的影响,研究结果表明,HSYA可抑制mTOR途径激活AMPK信号通路来改善自噬,并抑制NLRP3炎症小体,以减少心肌细胞凋亡㊂此外,亦有许多研究证明黄酮类成分中山柰酚㊁金丝桃苷等也可通过抗氧化应激㊁抗炎等作用抑制心肌细胞凋亡[43⁃45]㊂2.4 抗氧化以保护中枢神经红花黄酮类成分抗血栓作用在脑缺血疾病的治疗中发挥着重要作用[46],但除此之外,研究发现,此类成分还主要通过抗氧化作用保护受损神经,对脑组织起到保护作用㊂赵红领等[47]成功构建了H2 O2诱导的星形胶质细胞HAs损伤模型以研究红花黄色素对中枢神经的保护作用,结果显示,红花黄色素可显著降低细胞中的LDH㊁MDA,升高抗氧化酶SOD㊁GSH⁃PX的活性,以减轻细胞的氧化损伤㊂同样在Aβ1⁃42诱导的小鼠模型中,研究人员发现,山柰酚可以预防Aβ1⁃42诱导的小鼠认知能力下,进一步机制研究结果表明这一作用主要是通过减轻氧化应激以保护受损神经原,并与BDNF/TrkB/CREB 途径关系密切[48]㊂Cao J等[49]研究了金丝桃苷在小鼠癫痫模型中治疗神经元损伤的潜在机制,结果表明,HYP主要通过影响PI3K/Akt和MAPK途径以提高抗氧化水平及减少自噬来保护癫痫诱导的神经元损伤㊂令人关注的是,红花黄酮类成分对中枢神经的保护作用使其具有了改善认知功能,治疗神经退行性疾病的潜力,值得进一步开发研究㊂2.5 促凋亡以发挥保肝作用有别于对心肌细胞的凋亡抑制作用,肝脏作为人体再生能力最强的脏器,现代药理研究发现,红花黄酮类成分主要通过促进凋亡以发挥保肝作用㊂肝纤维化主要是通过激活肝星状细胞(hepatic stellate cell,HSC)引起㊂Li CC等[50]通过体外研究发现,HSYA以剂量和时间依赖性方式显著诱导HSC凋亡,相关机制研究表明,这一作用是通过抑制ERK1/2的激活及其调节的基因表达来降低炎症水平,进而抑制了HSC的活化并诱导凋亡㊂此外,中医临床上多见用红花治疗肿瘤癥积的案例,促进肿瘤细胞凋亡是红花黄酮类成分治疗肝癌的一大重要机制㊂Wu N等[51]研究发现,在自噬晚期,HSYA可通过损害溶酶体酸化㊁下调LAMP1表达来阻断肝癌细胞中的自噬通量,以抑制肝癌细胞的增殖并刺激其凋亡㊂基于此种功能,HSYA也被认为是未来肝癌治疗的候选药物之一㊂3摇小结与展望作为红花的主要活性物质,红花中的黄酮类化学成分和药理作用具有广泛的研究前景㊂本文综述了其多种药理作用,其对抗血栓的作用验证了红花传统的活血化瘀功效,并且现代药理实验还显示了其更为广泛的生物活性,因而红花黄酮类成分可对多个系统的多种疾病具有治疗作用㊂除此之外,随着现代药理研究技术的发展,红花黄酮类成分显示出多机制多靶点的复杂干预机制,之后还有待进行更多的探索,以充分开发其药理潜力㊂值得注意的是,与古代中药记载的治疗用途相比,红花治疗闭经㊁痛经等妇科病症的传统用途尚未被充分认识,还有待进行更多的探索,以充分开发其药理潜力㊂并且,在红花黄酮类成分的药理学研究中,HSYA最受关注,其他化合物如SYA㊁红花素等大多被忽略,对其化学成分及药理作用的研究还有待深入,以提高红花黄酮类化学成分的生物利用度,扩大临床应用范围㊂参考文献[1] 洪菁.市售中药材红花的质量探讨[J].海峡药学,2006,18(5):106⁃107.[2] 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