抗凝作用机理及进展

低分子肝素钠抗凝机理
低分子肝素钠是一种常用的抗凝药物，它的主要作用是通过抑制凝血酶的活性，阻止血液凝固，从而预防和治疗血栓性疾病。

低分子肝素钠的抗凝机理主要包括以下几个方面：
1. 抑制凝血酶的活性：低分子肝素钠可以与凝血酶结合，阻止其催化纤维蛋白原转变为纤维蛋白的过程，从而抑制血液凝固。

2. 促进抗凝物质的活性：低分子肝素钠可以增强抗凝物质抗凝作用，如促进抗凝血酶、抗血小板素和组织因子通路抑制因子的活性，从而进一步增强抗凝作用。

3. 抑制血小板聚集：低分子肝素钠可以通过抑制血小板聚集，防止血小板在血管内壁上形成血栓。

4. 保护内皮细胞：低分子肝素钠可以保护内皮细胞功能，减少内皮细胞受损和炎症反应，从而保持血管内皮层的完整性和功能。

总之，低分子肝素钠的抗凝机理是多方面的，它可以通过多种途径来阻止血液凝固，从而预防和治疗血栓性疾病。

在使用低分子肝素钠时，需要注意剂量和使用方法，以避免出现不良反应和副作用。

蛋白c抗凝系统的作用机理蛋白C抗凝系统是机体内重要的抗凝血系统，其作用是维持血管内外的平衡，防止血栓形成。

在一系列复杂的调节过程中，蛋白C和其激活的蛋白S在血液中能够抑制凝血酶活性，从而降低血栓形成的风险。

本文将对蛋白C抗凝系统的作用机理进行详细探讨，包括蛋白C 的产生、激活和抗凝作用，蛋白S的作用，以及相关的调节机制和临床意义。

一、蛋白C的产生蛋白C是一种由肝脏合成的细胞因子。

肝细胞内存在一种专门合成蛋白C的酶，称为蛋白C前体转化酶。

该酶能够将蛋白C前体转化为活性的蛋白C。

在正常情况下，蛋白C前体转化酶在肝细胞内的合成和活性是受到多种调控因素的影响的，包括维生素K依赖性蛋白、细胞因子等。

二、蛋白C的激活和抗凝作用蛋白C在血液中通过酶促反应被激活为活性蛋白C。

蛋白C必须与蛋白S一起才能发挥抗凝作用。

蛋白S是一种细胞膜蛋白，同时也是一种维生素K依赖性蛋白。

激活的蛋白C和蛋白S可以形成活性蛋白C-S复合物，这一复合物能够有效地抑制血栓形成过程中凝血酶的活性。

因此，蛋白C抗凝系统通过抑制凝血酶活性，从而起到了抗凝作用。

三、蛋白S的作用蛋白S是蛋白C抗凝系统中的重要因子，它的主要作用是促进蛋白C的活化。

蛋白S通过结合活化的蛋白C，形成复合物，从而增强蛋白C对凝血酶的抑制作用。

蛋白S还具有抗凝血酶蛋白C的功能，能够有效地调控凝血反应的平衡。

四、蛋白C抗凝系统的调节机制1.维生素K依赖性蛋白维生素K是一种维持凝血状态平衡的重要因子。

在蛋白C抗凝系统中，维生素K依赖性蛋白包括蛋白C和蛋白S。

维生素K通过参与蛋白C和蛋白S的合成和活化，能够有效地调节蛋白C抗凝系统的活性。

2.细胞因子在炎症和血栓形成过程中，多种细胞因子会对蛋白C抗凝系统产生影响。

例如，炎症因子可以降低蛋白C的合成和活性，从而加速凝血酶的形成。

血栓形成过程中的细胞因子也会对蛋白S的合成和活性产生影响。

3.常规抗凝治疗药物抗凝治疗药物可以通过调节和抑制凝血酶的活性，从而影响蛋白C 抗凝系统的活性。

蛋白c抗凝系统的作用机理
蛋白C抗凝系统是一种重要的生理调节机制，通过它可以调节凝
血酶的活性，使其不致过度活化，同时也可以保护细胞和组织不受过
度凝血的伤害。

蛋白C抗凝系统的作用机理较为复杂，主要包括以下
几个方面。

一、蛋白C的产生和激活
蛋白C是一种由肝细胞合成的维生素K依赖性蛋白质，其前体形
态为蛋白C（PC），经过维生素K依赖性的羧化反应后得到活化的蛋白
C（APC）。

蛋白C的活化主要是通过蛋白C抗凝酶（如凝血酶抑制剂）的作用而实现的。

二、蛋白C与凝血酶的相互作用
蛋白C主要通过与凝血酶形成复合物来发挥抗凝作用。

复合物的
形成主要通过蛋白C和凝血酶的N端区域之间的相互作用实现的。

这
种相互作用能够抑制凝血酶的活性，从而避免过度激活初始的凝血酶
级联反应。

三、蛋白C的去活化作用
蛋白C还能够通过与蛋白S一起作用，在凝血酶的胶体中破坏凝血酶活性中心上的关键AA结构，从而使凝血酶失去活性。

这种去活化作用能够避免凝血酶在过度激活的情况下不断引发异常凝血反应，使血栓形成失控。

四、蛋白C的抗炎作用
近年来的研究还显示，蛋白C除了对血液系统的调节作用外，还具有一定的抗炎作用。

蛋白C能够抑制过多的炎症反应，减少损伤性细胞因子的释放，从而降低炎症反应的程度。

总的来说，蛋白C的抗凝作用体现在它对凝血酶的抵制、去活化作用及抗炎作用上。

这些作用通过协同发挥，在维持人体正常凝血和防止过度凝血中发挥着重要的作用。

PMAE抗凝血材料的研究进展与应用【摘要】聚甲基聚乙二醇丙烯酸酯（PMEA）类抗凝血涂层是一类重要的生物相容性材料。

因其结构中的PEG长链结构可以减少了蛋白质变性及血小板黏附，最终减缓了血栓的形成。

近年来，大量的动物实验和临床试验证明其有很好的临床效果。

而且在国外此类产品已经逐渐普及，但在国内尚很少使用。

【关键词】聚甲基聚乙二醇丙烯酸酯；抗凝血涂层；生物相容性０前言对抗凝血材料的研究可以追溯到上世纪40年代。

由于心血管手术的发展，需要大量与血液接触装置如：体外装置、血管移植物以及导管等。

但随后发现，这些高分子材料植入体内与血液接触后，会引起蛋白质分子在材料表面的吸附，进而诱发血液的凝固以致形成血栓[4、5] 。

因此，血液接触的生物医用材料表面的抗凝血处理就成为了一个研究热点。

要解决血液相容性问题首先要了解材料的凝血过程及机理。

１血液在材料表面的凝血机理当普通的生物医用材料与血液接触时，在1到2分钟内就会在材料表面产生凝血现象。

一般认为：血液的凝血分为两个过程。

[1-3]首先，血浆在几秒钟内蛋白吸附在材料表面，形成厚度大约20nm的蛋白质吸附层。

这一过程对血栓的形成起重要作用,而且与材料的表面性质密切相关。

其次，吸附在材料表面的蛋白质变性,在Ca2+存在的条件下,将引起血小板的粘附、聚集、释放反应，结果导致血小板血栓的形成。

与此同时，血液中的凝血酶原通过级联反应的方式被快速激活，生成凝血酶。

凝血酶催化可溶性的纤维蛋白原转化为不溶的纤维蛋白。

纤维蛋白自发地聚合形成纤维网，加上被吸附积淀下来的血小板，使血液的流动性下降，最后凝结成块状物即形成血栓。

在形成血栓的整个过程中，蛋白质的吸附和血小板的粘附、聚集及释放反应还有促凝酶的产生，协同作用，相互促进，不断加速血栓的形成。

因此其中最核心的过程是蛋白质吸附层的存在导致血小板粘附而出现的凝血[3－9]。

２PMEA结构与抗凝血性能的关系聚甲基聚乙二醇丙烯酸酯（PMEA）类抗凝血涂层是聚2-甲氧基丙烯酯和其他丙烯酸酯类的共聚而成的涂层，具有良好生物相容性、机械强度和加工成型性能。

文章编号:100021735(2003)022*******抗凝血蛋白药物的研究进展李旭霞,　李庆伟(辽宁师范大学生命科学学院,辽宁大连　116029)摘　要:除了血液中的抗凝因子外,自然界中还存在大量具有抗凝活性的生物大分子,如水蛭素、蚯蚓纤溶酶等.基础研究证实这些抗凝剂的作用一般是通过三方面得以实现:一是抑制凝血酶及凝血酶活化因子活性;二是水解血纤维蛋白或纤溶酶原;三是抑制血小板凝聚.由于这些活性物质具有高效的抗凝、溶栓作用,它们极有可能发展成治疗血栓性疾病的药物.关键词:抗凝剂;凝血酶;血纤维蛋白;纤溶酶中图分类号:R973.2 文献标识码:A抗凝因子和纤维蛋白溶解系统可以通过抑制凝血因子活性或者水解纤维蛋白来控制凝血平衡,维持血液粘度并且防止因凝血过度对机体造成危害.这两个系统功能障碍可以导致中风、心肌梗死以及外周动脉阻塞性等严重危害人体健康的疾病.尽管有肝素、口服香豆素、链激酶和尿激酶等药物多年应用的历史,但是这些药物自身存在的毒副作用一直是临床治疗中无法解决的问题.随着医药基础研究的不断推进,人们对参与凝血过程的多种酶、活性因子以及相关受体的认识逐渐深入.近年来,开发研制疗效更好、毒副作用更低的抗凝血、溶栓和抗血小板药物的研究工作备受科研人员的关注.迄今为止,除了血液中存在抗凝因子外,人们已经从多种生物组织、体液中提取到各种各样的抗凝血蛋白和溶栓酶,如水蛭素、蚯蚓纤溶酶、蛇毒抗凝血纤溶酶等,其中部分已经开发成抗凝和溶栓类药物.虽然自然界中抗凝物质药效良好并且毒副作用小,但是由于原料缺乏,大量开发势必影响环境资源的保护,因此利用现代先进生物技术获得具有高效抗凝及溶栓作用、价格低廉的生物大分子成药已经成为目前该领域研究热点.笔者概括说明了凝血、抗凝和纤溶系统相互间的关系,着重阐述了抗凝因子的类型、分子结构和作用机理,并且展望了今后抗凝、溶栓药物研究开发的前景.1　凝血、抗凝与纤维蛋白溶解1.1　凝血因子和凝血途径凝血因子是直接参与凝血的物质,迄今为止发现的凝血因子共有14种,包括纤维蛋白原(因子Ⅰ)、凝血酶原(因子Ⅱ)、组织凝血激素(因子Ⅲ)、Ca 2+(因子Ⅳ)、前加速素(因子Ⅴ)、前转变素(因子Ⅶ)、抗血友病因子(因子Ⅷ)、血浆凝血激酶(因子Ⅸ)、S tuart 2Prower 因子(因子Ⅹ)、血浆凝血激酶前质(因子Ⅺ)、接触因子(因子Ⅻ)、纤维蛋白稳定因子(因子Ⅷ)、前激肽释放酶和高分子量激肽原.这些因子中除Ca 2+外,其余均为蛋白质.因子Ⅱ,Ⅶ,Ⅸ,Ⅹ,Ⅺ,Ⅻ和前激肽释放酶都是内切蛋白酶,在血液中以酶原形式存在,当外界刺激因素产生时,这些无活性的酶原被激活,从而引起凝血.血液凝固的过程基本上是一系列蛋白质有限水解的过程,它分为三个阶段:因子Ⅹ激活成Ⅹa ;因子Ⅱ(凝血酶原)激活成Ⅱa (凝血酶);因子Ⅰ(纤维蛋白原)转变成为Ⅰa (纤维蛋白).因子Ⅹ激活可以通过两种激活途径共同完成:内源性和外源性激活途径.完全依靠血浆内的凝血因子逐步使因子Ⅹ激活从而发生凝血的途径,称为内源性激活途径;而依靠血管外组织释放因子Ⅲ来参与因子Ⅹ激活的途径,称为外源性激活途径.一般来说,通过外源性途径凝血比通过内源性途径凝血速度更快[1].1.2　抗凝系统的作用凝血过程是一个级联放大的瀑布效应,加之本身的正反馈作用,可以把最初生成的酶活性增强至百倍.如此高的激活速度会对机体构成危险,就是说,此过程一旦启动,全身血液就会凝固.此外,慢性异常血凝也会导致心肌梗死、脑血栓等严重疾病.因此,机体内的凝血作用必须保持适度.事实上,血浆及血管内皮和其他组织中存在着许多抗凝物质,它们通过抑制或灭活凝血因子的活性达到抵御血液凝固的目的.血浆中最重要的抗凝血物质是抗凝血酶Ⅲ和肝素,它们的作收稿日期:2003201208基金项目:辽宁省科技攻关项目(002057)作者简介:李旭霞(19692),女,辽宁大连人,大连大学医学院讲师,辽宁师范大学在读硕士研究生.李庆伟(19552),男,辽宁大连人,辽宁师范大学教授,博士,博士生导师.第26卷第2期2003年6月 辽宁师范大学学报(自然科学版)Journal of Liaoning N ormal University (Natural Science Edition ) V ol.26　N o.2June 2003用约占血浆全部抗凝血酶活性的75%.抗凝血酶Ⅲ是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂,而凝血因子Ⅱa 、Ⅶ、Ⅹa 、Ⅸa 、Ⅻa 的活性中心均含有丝氨酸残基,都属于丝氨酸蛋白酶.抗凝血酶Ⅲ分子上的精氨酸残基,可以与这些酶活性中心的丝氨酸残基结合,“封闭”了这些酶的活性中心而使之失活.此外,血浆中还有其他抗凝血蛋白,如蛋白质C 是通过灭活凝血因子Ⅴ和Ⅷ、限制因子Ⅹa 与血小板结合等机制起到抗凝血作用;蛋白S 是通过激活蛋白质C 进行抗凝[2].1.3　纤维蛋白的溶解血液中除了有抗凝系统之外还存在纤溶系统.所谓纤溶系统,是指能将血液凝固产生的纤维蛋白重新溶解的系统,由纤溶酶原、纤溶酶和纤溶酶原激活剂组成.纤溶系统对于防止血栓形成和保持血流通畅具有重要意义.纤维蛋白溶解过程分为两个阶段,即纤维蛋白酶原激活和纤维蛋白溶解.纤溶酶原激活剂主要有血管激活物、组织激活物和激肽释放酶三类,它们的作用是水解纤溶酶原,使之成为纤溶酶.纤溶酶则是血浆中最活跃的蛋白酶,它具有水解多种蛋白质,如凝血酶、因子Ⅴ、纤维蛋白原和纤维蛋白等,但其主要作用是水解纤维蛋白原和纤维蛋白,防止血管内出现血栓[3](见附图).附图　血液凝固、抗凝与纤溶注:11实线为凝血途径;21虚线为抗凝血、纤溶途径2　抗凝剂的种类、分子结构和作用方式除了血浆中的抗凝血物质以外,自然界中还存在大量抗凝、溶栓效应的活性物质.尽管这些抗凝剂的来源、分子性质和结构差别很大,但它们的抗凝血作用方式是一致的,这些方式表现为三个方面,即抑制凝血因子活性、溶解纤维蛋白以及阻碍血小板的凝聚.2.1　凝血酶及其相关凝血因子抑制剂在凝血反应过程中凝血酶不仅将纤维蛋白原转化成纤维蛋白凝块,而且调节了血液凝固因子的活性,刺激血小板反应.凝血酶直接影响了血管内皮细胞的止血功能,并调节了血细胞的非止血功能.因而,凝血酶抑制剂是调节血液凝固以及调节各种复杂的凝血酶功能的有效工具[4,5].以凝血酶以及激活凝血酶原的凝血因子为底物的抑制剂,作用方式与抗凝血酶Ⅲ类似,都是通过封闭凝血因子活性位点从而抑制该因子的活性.目前已发现的抑制凝血因子活性的抗凝蛋白有水蛭素、壁虱抗凝肽.2.1.1　水蛭素(hirudin ,H V )　水蛭素是从吸血动物水蛭的唾液腺分泌液中获取的一种具有抗凝血作用的蛋白质,是目前发现的、最有效的凝血酶抑制剂.天然水蛭素是由65或66个氨基酸组成的单链多肽,其N 末端富含半胱氨酸,半胱氨酸之间相互作用形成3个二硫键,使N 2端结合紧密;C 2末端含有多个酸性氨基酸.水蛭素的N 末端能封阻凝血酶与纤维蛋白原专一性作用的阴离子结合位点R ,而C 末端有6个酸性氨基酸,它们可以与带正电的凝血酶识别位点形成许多离子键.N 末端和C 末端两个功能区域以协同的方式结合到凝血酶上,在凝血酶的活性部位形成一个帽子,阻止凝血酶与底物的结合[6].从发现水蛭素至今,共有3种异构体被纯化并命名:H V 21,H V 22,H V 23.其中从口部提取的H V 22具有高效活性,而从头部提取的H V 21活性是H V 22的22%,从身体其他部位提取的H V 23几乎没有抗凝活性.由于水蛭素的稳定性高,在极端的pH 和热条件下均能保持活性,加之抗凝作用强烈,因此水蛭素在临床医学上有着广泛的应用前景[7,8].近期研究证实,水蛭唾液腺分泌蛋白中还有一些在结构上或者功能上与水蛭素有很大差别的抗凝蛋白,例如Therostasin ,这是一种从Theromyzon tessulatum 中新发现的与H V 结构不同但作用相似的凝血酶抑制剂[9].赵荣乐等人从盐源山蛭和蚌蛙蛭的头部也分离出了抗凝血蛋白,但其抗凝血机制和分子结构还有待进一步的生物化学和分子生物学研究加以证实[10,11].2.1.2　壁虱抗凝肽(tick anticoagulant peptide ,T AP )　壁虱抗凝肽是从非洲钝缘蜱属壁虱中分离的强效X a 因子抑制剂,其分子大小、结构类似于高效的凝血酶抑制剂水蛭素.它是一个由60个氨基酸组成的单链酸性肽,含有6个半胱氨酸残基,但是在T AP 的N 末端拥有与X a 因子相互作用的关键基团:Asn 2Arg 2leu.T AP 是一种慢速但结合紧密的、有高效选择性的X a 因子抑制剂,它通过与X a 因子的结合来阻止凝血激酶复合物的形成,从而抑制了凝血酶原的激活.对X a 因子潜在188　辽宁师范大学学报(自然科学版)第26卷的和特异性的抑制作用表明T AP 能有效地治疗和预防血管闭塞疾病,可能成为预防血栓形成的有效药物[12,13].2.2　以纤溶酶或纤维蛋白作为底物的抗凝剂天然抗凝血蛋白中种类最多的是以纤溶酶原和血纤维蛋白作为底物的抗凝剂.这类抗凝剂以蛋白酶为主,其分布广泛,从细菌到哺乳动物中都有发现.2.2.1　蚓激酶　蚓激酶即蚯蚓纤溶酶,是一组从蚯蚓体内分离出的具有抗凝血作用的蛋白酶.自80年代初日本M ihara H 等首次发现粉正蚓水提物中有直接溶解纤维蛋白以及激活纤溶酶原的活性物质以来,至今已经从不同种类蚯蚓体内提纯出多种具有抗凝活性的蛋白组分[14].研究发现蚓激酶是一类复杂的蛋白酶,其复杂性表现在组分多样性、结构多样性、酶学特性多样性几方面.同一种蚯蚓体内能分离出至少两种以上具有抗凝活性但是分子量和生化特征不相同的蛋白酶.例如在粉正蚓、赤子胜爱蚓体内均分离出多种纤溶酶组分[15～17].这些蛋白酶不仅分子结构、分子量上不同,而且对底物作用方式和作用位点也有很大差别.粉正蚓的纤溶酶中有的可以水解碱性氨基酸,有的可以水解酸性氨基酸;赤子胜爱蚓纯化的组分中有的可以直接水解纤维蛋白,也有的以纤溶酶原作为水解底物.尽管如此,复杂的蚓激酶仍然具有一些可寻的共性,这些共性表现在以下三个方面:11对凝血过程的影响上,所有的蚓激酶都表现为仅对血液凝固后期阶段起作用,而对凝血因子Ⅴ,Ⅶ,Ⅷ,Ⅸ,Ⅻ无显著的影响;21分子结构上,蚓激酶在分子量、氨基酸组成上有很大的差别,但是它们的N 2末端氨基酸序列显示出蚓激酶与胰蛋白酶和胰凝乳蛋白酶具有一定的相似性,加之其水解底物方式也与这两种酶相似,提示蚓激酶可能属于丝氨酸蛋白酶类[18,19].31稳定性,蚓激酶在pH4～10的范围内都很稳定,同时也是一类热稳定性非常好的蛋白水解酶,50℃以下可以长久保持活性[20].通过对蚓激酶药理学研究证实蚓激酶是一类具有强烈溶栓、抑制血栓形成的蛋白酶,其毒副作用很小,是一种极具开发价值的溶栓药物.2.2.2　蛇毒纤溶酶　蛇毒是含有多种生物活性蛋白质的混合物,其中包含有能够直接溶解纤维蛋白或纤维蛋白酶原的蛋白酶,对于这类酶的研究不仅有助于阐明蛇伤中毒患者的血液变化病理机制,而且也为其应用开发提供理论基础.蛇毒纤溶酶的分布非常广泛,迄今为止在所有的响尾蛇蛇毒中都分离出了具有纤溶作用的组分.此外在蝰蛇科、眼镜蛇科以及游蛇科的多种蛇毒中纯化出纤溶酶[21～23].尽管这些纤溶酶的分子量、等电点及酶学特性各不相同,但是它们对纤维蛋白原和纤维蛋白都有溶解活性.按照蛋白酶对底物作用特异性可以将蛇毒纤溶酶分为两大类:一类为单链锌金属蛋白酶,另一类为丝氨酸蛋白酶.蛇毒纤溶酶主要作用于纤维蛋白酶或纤维蛋白的α2链和β2链,能够专一或优先裂解α2链者称为α2纤维蛋白原酶,均为锌金属原酶,主要存在于蝮亚科的蝮属、响尾蛇属、烙铁头属和矛头蝮属蛇毒中;能专一或优先裂解β-链者称为β-纤维蛋白酶,多为丝氨酸蛋白酶.除了某些带有出血活性的蛇毒纤溶酶具有较为广泛作用底物之外,大部分蛇毒纤溶酶的底物特异性比血纤溶酶更为专一.而且蛇毒纤溶酶比血纤溶酶拥有更高的热稳定性,如从Viperu lebetina 蛇毒中纯化出的纤溶酶,在pH4～11的范围内95℃加热20min ,其活性完全不受影响.这些特性均显示出蛇毒纤溶酶作为一种强溶栓剂的潜在价值[24].此外在蛇毒中还分离出另外一类具有活化作用的抗凝血蛋白,它们可以通过激活纤溶酶原或蛋白质C 来抵御血液凝固.这类蛋白质属于丝氨酸蛋白酶家族,与其他蛇毒丝氨酸蛋白酶有很大序列相似性.蛇毒丝氨酸蛋白酶序列相似性说明这些蛇毒丝氨酸蛋白酶可能来源于共同祖先,最后分化成的一个多基因家族[25,26].2.2.3　纳豆激酶(natto kinase ,NK )　纳豆激酶是从枯草杆菌属中的纳豆杆菌中提纯出的一种具有纤溶活性的丝氨酸蛋白酶,这种酶的分子量为27.3K D ,是由274个氨基酸组成的一条多肽链.蛋白质的活性中心的催化部位是由Asp32,His64和Ser221组成,底物结合部位由Ser125,Leu126和G ly127组成.纳豆激酶溶栓活性表现在两方面,一是直接溶解纤维蛋白,其二是促进血管内皮细胞产生t 2PA 激活纤溶酶原间接溶解纤维蛋白.由细菌产生的类似纤溶酶还有芽孢杆菌分泌的纤溶酶、粪链球菌中提纯出的一种中性金属内肽酶.这些酶能够直接裂解纤维蛋白,对它们的研究有助于开发微生物来源的新型溶栓药物[27].2.3　抑制血小板凝聚的抗凝剂血小板对于血液凝固有重要的促进作用,其功能表现在以下两个方面,一是在创伤发生后迅速粘附于创伤处并聚集成团形成松软的止血栓子,血小板的粘附主要由血小板膜糖蛋白I ,v onwillebrand 因子和内皮下组织中的胶原纤维参与,而血小板凝聚则由血小板释放ADP 和52羟色胺等活性物质协助完成.血小板的另外一种作用是促进血液凝固,在血液凝固过程中从因子Ⅺ的活化到凝血酶原激活物的形成一系列反应均在磷脂胶粒上进行,这种磷脂胶粒是由血小板提供的富含丝氨酸磷脂脂蛋白,对凝血因子和Ca 2+有较强的亲和力,为凝血酶原的激活提供了极为有利的条件,促进血液进一步凝固.基于血小板凝聚在血液凝固中所起到的作用,抑制血小板凝聚成为抗凝血研究的重要部分.目前从水蛭、蛇毒中提纯出的抗凝血蛋白酶也具有抑制血小板凝聚作用,只是这种作用相对于抑制凝血酶作用来说相对较弱而被忽视[28,29].第2期李旭霞等:　抗凝血蛋白药物的研究进展189　3　新型抗凝血药物的研制与开发我国传统中医在治疗溶栓、抗凝方面已有近千年的历史,但是蛋白质分子溶栓剂和抗凝剂的临床应用仅有四十余年.回顾溶栓蛋白酶药物发展大致经历了三代,第一代溶血栓药出现于70年代,以链激酶和尿激酶为代表.这类溶血栓药物的副作用较明显,主要会引起再出血,并且它们在循环系统中存留时间短暂,因此需要大剂量注射达到药效;第二代溶血栓药物即组织型纤溶酶原激活剂和单链尿激酶.组织型纤溶酶原激活剂与纤维蛋白特异性结合后发挥作用,单链尿激酶有较强的催化作用和组织型纤溶酶原激活剂的协同作用.尽管这两种酶有良好的溶栓性,但是它们在血循环中存留时间同样很短,仍然克服不了出血性副作用.第三代溶栓药物是导向溶栓药,其基本原理是使用与血栓成分纤维蛋白或血小板有高特异性的单抗为载体连接组织型纤溶酶原激活剂或尿激酶使溶栓性药物在血栓处富集,也可以通过磁性化合物为载体使溶栓药在血栓处富集,从而减少用药量.抗凝血药物一直以肝素为主.虽然肝素在体内外都有抗凝作用,但是应用肝素易伴随发生出血和血小板减少,使肝素在临床应用中受到了一定的限制[30].无论是修饰的组织型纤溶酶原激活剂还是尿激酶或者是低分子量肝素,由于无法克服的出血性副作用导致它们临床药用价值的降低.开发和研制新型的抗凝剂、溶栓剂已经成为现代药学的研究重点.尽管自然界中存在大量抗凝、溶栓活性的大分子活性物质,但由于提纯工艺难以工业化,大量提纯不利于资源保护等种种原因,获得天然的抗凝剂仍旧非常困难.现代的分子生物学技术成为解决这一问题的很好媒介,该技术不但可以从分子层次上阐明蛋白质作用机制,而且能够让珍稀的蛋白质资源成为价廉物美的普通产品.自1986年Harvey 等通过该技术成功的表达出有活性的水蛭素后,很多国家开始了天然抗凝血蛋白人工重组的研究,到目前为止已经从水蛭、蚯蚓、蛇毒、蝙蝠等生物体内克隆出很多抗凝血蛋白和溶栓蛋白的cDNA ,其中很多重组蛋白也成功的表达[31～37].随着DNA 重组技术的不断完善,相信在不久的将来会有更多重组抗凝血蛋白问世.参考文献:[1]　周爱儒.生物化学与分子生物学[M].北京:人民卫生出版社,2001.[2]　冯周琴.实用血检病学[M].郑州:河南科学技术出版社,1995.[3]　SIDE LM ANN J J ,G RAM J ,J ESPERSE N J ,et al.Fibrinclot formation and lysis :basic mechanisms[J ].Sem in Thromb Hem ost ,2000,26(6):6052618.[4]　STRUK OVA S M .Thrombin as a regulator of in flammation and reparative processes in tissues[J ].Biochem istry (M osc ),2001:66(1):8218.[5]　COUG H LIN S R.Protease 2activated recedreceptors in vascular biology[J ].Thromb Haem osr ,2001,86(1):2982307.[6]　CHANGJ Y.The functional domain of hirudin ,a thrombin 2specific inhibitor[J ].FE BS Lett ,1983,164(2):3072313.[7]　M ARAG ANORE J M ,BOURDON P ,JABLONSKI J ,et al.Design and characterization of hirulogs :a novel class of bivalent peptide inhibitors ofthrombin[J ].Biochem istry ,1990,29(30):709527101.[8]　杨潼,李建秋,尹平.我国产日本医蛭水蛭素的分离和分化[J ].水生生物学报,1997,21(2):1692173.[9]　VINCE NT CHOPIN ,MICHE L S A LZE ,J E AN 2LUC BAERT ,et al.Therostasin ,a N ovel Clotting Factor X a Inhibitor from the 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orm plasmin ,etc ..Basic reasearches have dem onstrated that the functioning mechanisms of these anticoagulants are generally realized in the following three aspects :the inhibition of thrombin and thrombin activators ;the hydrolization of fibrinogen or plas 2minogen ;the inhibition of platelet aggregations.Because these active substances possess highly efficient anticoagu 2lation and thrombolysis ,they are much likely to develop into drugs against thrombosis.The review summarizes the recent studies on the variety of anticoagulant proteins for the reference of counterparts concerned.K ey words :anticoagulant ;thrombin ;fibrin ;plasmin本刊进入的国际权威检索系统简介(四)德国《数学文摘》(Zbl )德国《数学文摘》(Zbl )是由德国科学技术信息公司(FIZ )编辑出版的月刊,每年收入世界130多个国家的学术期刊文章.目前,德国《数学文摘》收入的中国高校学报为60余家,《辽宁师范大学学报》(自然科学版)自2000年5月成为Zbl 的指定收录期刊,并于2001年3月成为首次进入Zbl 刊源表的22种中国期刊之一.第2期李旭霞等:　抗凝血蛋白药物的研究进展191。

急性脑梗死治疗中丁苯肽的疗效研究自从接到了这个任务，我便开始从各个渠道搜集关于急性脑梗死以及丁苯肽的相关信息。

急性脑梗死是神经内科常见的一种病症，具有较高的致残率和病死率。

而丁苯肽，作为一种新型抗凝药物，近年来在治疗急性脑梗死的临床实践中取得了显著的疗效。

让我们来了解一下急性脑梗死的病理生理机制。

急性脑梗死是由于脑部血管突然阻塞，导致脑组织缺血、缺氧，进而引发的一系列病理变化。

在这个过程中，神经细胞会受到严重的损伤，从而导致患者的运动、语言、认知等功能出现障碍。

因此，治疗急性脑梗死的关键在于尽快恢复脑部的血液供应，减轻神经细胞的损伤。

1. 抗凝作用：丁苯肽具有很强的抗凝作用，可以有效防止血栓的形成，从而降低血管阻塞的风险，改善脑部的血液供应。

2. 保护神经细胞：丁苯肽能够抑制神经细胞内的钙离子超载，减轻神经细胞的损伤。

同时，它还能够促进神经细胞内的抗氧化酶活性，提高神经细胞的抗氧化能力。

3. 改善微循环：丁苯肽能够扩张血管，降低血管阻力，改善脑部的微循环。

这有助于减轻脑组织的缺血、缺氧状态，促进神经功能的恢复。

4. 抗炎作用：急性脑梗死发生后，脑组织会引发炎症反应。

丁苯肽具有抗炎作用，能够减轻炎症反应对神经细胞的损伤。

在了解了丁苯肽的作用机制后，我对它在急性脑梗死治疗中的疗效充满了期待。

通过查阅大量的临床研究文献，我发现丁苯肽在治疗急性脑梗死方面确实取得了显著的疗效。

多项临床研究表明，丁苯肽能够明显降低急性脑梗死患者的病死率和致残率。

丁苯肽还能够显著改善患者的神经功能缺损程度，提高患者的生活质量。

更为重要的是，丁苯肽的治疗效果优于传统的抗凝药物，且不良反应较少，患者耐受性好。

当然，尽管丁苯肽在治疗急性脑梗死方面具有显著的疗效，但在临床应用过程中，医生还需根据患者的具体病情、年龄、体质等因素，制定个性化的治疗方案。

患者在治疗过程中需密切配合医生，遵循医嘱，确保治疗效果。

我要表达对急性脑梗死患者的同情和理解。

抗凝血原理
抗凝血原理是指通过干扰或阻断凝血过程中的关键因子，使血液的凝结能力降低的一种治疗方法。

凝血是血液在出血时形成血栓以止血的过程，由血小板聚集和凝血因子的激活所引发。

然而，在某些情况下，凝血系统的过度活化会导致血栓形成，引发血栓性疾病，如深静脉血栓、肺栓塞等。

抗凝血治疗的目的就是通过干扰或抑制凝血因子的活化或功能，来预防和治疗这些血栓性疾病。

抗凝血药物的作用方式多种多样，可以分为以下几类：
1. 抑制凝血酶的形成：抗凝药物可以阻断血液凝块中的凝血酶的形成，使其无法进一步激活凝血过程，从而达到抗凝的效果。

2. 抑制血小板聚集：有些抗凝药物可以通过抑制血小板的聚集和粘附来减少血栓的形成。

这些药物一般作用于血小板表面的受体或凝血过程中的血小板聚集因子。

3. 阻断凝血因子的激活：部分抗凝药物可以阻断凝血过程中多个凝血因子之间的相互作用，从而抑制凝血级联反应的进行。

4. 提高纤溶作用：某些抗凝药物可以促进纤维蛋白降解酶（Plasmin）对纤维蛋白溶解的作用，从而增强纤溶作用，阻
止血栓形成。

总的来说，抗凝血原理的实施主要是通过调节凝血因子的活性和影响凝血系统中不同环节的功能，使血液保持适度的凝血状
态，同时防止血栓形成和血栓相关疾病的发生。

不同类型的抗凝药物具有不同的作用机制和适应症，医生会根据具体的病情选择合适的抗凝治疗方案。

蛋白c抗凝系统的作用机理蛋白C抗凝系统是一种重要的内源性抗凝系统，主要包括蛋白C、蛋白S、蛋白C抑制因子、活化蛋白C和蛋白C受体等多种成分。

其作用机理主要包括活化、调控和抑制三个方面。

在血栓形成与溶解的平衡中，蛋白C抗凝系统低调的作用在很大程度上决定了体内凝血和抗凝的平衡状态。

本文将从蛋白C抗凝系统的组成、活化、调控和抑制等方面详细探讨其作用机理。

首先，我们来介绍蛋白C抗凝系统的组成。

蛋白C是由肝脏合成的一种维生素K依赖的蛋白，可以通过细胞表面的磷脂酰胆碱受体被活化成活化蛋白C。

活化蛋白C需要同时与蛋白S和蛋白C抑制因子结合，形成复合物，才能显示出其抗凝作用。

在此过程中，蛋白S是一种辅助蛋白，而蛋白C抑制因子则是蛋白C抗凝系统的重要调节因子。

此外，蛋白C还可以通过与蛋白C受体结合，发挥其抗凝作用。

这些成员共同组成了蛋白C抗凝系统，通过一系列相互作用发挥着抗凝作用。

其次，蛋白C抗凝系统的活化机制是其作用的重要基础。

蛋白C的活化主要经历两种途径，一种是通过外在的损伤引发的组织因子途径，另一种是通过内在的激活途径。

在组织因子途径中，外在的损伤会诱导组织因子释放，组织因子将蛋白C抑制因子上的膜结合结构域暴露出来，使蛋白C能够被活化。

而在内在途径中，血栓形成时，血管内膜细胞表面的膜磷脂发生变化，可以使蛋白C直接活化。

在蛋白C 被活化之后，它还需要和蛋白S和蛋白C抑制因子结合，形成复合物，才能够发挥其抗凝作用。

因此，蛋白C的活化是抗凝作用的前提。

接下来，蛋白C抗凝系统的调控机制是其作用的重要环节。

蛋白C 抑制因子是蛋白C抗凝系统的主要调控因子，它与蛋白C结合形成复合物，并通过限制活化蛋白C的生成来调节凝血反应。

蛋白C抗凝系统在正常生理条件下处于抑制状态，只有在凝血需要受到抑制时才会被激活。

此外，蛋白S作为辅助蛋白也对蛋白C的抗凝作用起到调控作用。

在蛋白C抑制因子和蛋白S的协同作用下，蛋白C抑凝系统能够精确地调节凝血与抗凝的平衡，保持血液在正常状态下的凝血特性。