磷酸钙骨水泥的研究现状

中国组织工程研究与临床康复第13卷第47期 2009–11–19出版Journal of Clinical Rehabilitative Tissue Engineering Research November 19, 2009 Vol.13, No.47 ISSN 1673-8225 CN 21-1539/R CODEN: ZLKHAH9317 1Department of Traumatic Orthopedics, Second Clinical College of Lanzhou University, Lanzhou 730000, Gansu Province, China; 2Department of Orthopedics, Lanzhou General Hospital of Lanzhou Military Area Command of Chinese PLA, Lanzhou 730050, Gansu Province, ChinaYe Xiang-yang★, Studying for master’s degree, Attending physician, Department of Traumatic Orthopedics, Second Clinical College of Lanzhou University, Lanzhou 730000, Gansu Province, Chinayexyang2008@ Correspondence to: Zhen Ping, Chief physician, Master’s supervisor, Department of Orthopedics, Lanzhou General Hospital of Lanzhou Military Area Command of Chinese PLA, Lanzhou 730050, Gansu Province, China zhenpingok@Received: 2009-09-29 Accepted: 2009-11-01磷酸钙骨水泥药物缓释体系的研究应用★叶向阳1，甄平2，李晓飞1，张增山1，赵东华1Application of calcium phosphate cement as drug delivery systemYe Xiang-yang1, Zhen Ping2, Li Xiao-fei1, Zhang Zeng-shan1, Zhao Dong-hua1AbstractOBJECTIVE: To review the characteristics changes of calcium phosphate cement (CPC) as drug delayed release carrier before and after carrying different drugs, analyze dynamic principle and influential factors of drug delayed release system, and summarize new advances of CPC in animal experiments and clinical studies.DATA SOURCES: A computer-based online search of CNKI (/index.htm) and PubMed(/PubMed) was performed for articles published between 1985 and 2009 with the key words of “calcium phosphate cement, CPC, drug delivery system, release” in Chinese and English.DATA SELECTION: Articles highly related with CPC; articles concerning CPC as drug delivery system. Repetitive articles were excluded.MAIN OUTCOME MEASURES: Changes in physico-chemical properties and drug release dynamics of CPC as delivery carrier of different drugs.RESULTS: CPC is an outstanding skeletal defect restorative material. Considering physico-chemical properties, drug release dynamics and histocompatibility, CPC is good delayed release carrier of drugs. However, its clinical application is limited only in bone defect repair of unloading sites due to its bad compressive strength and adhesivity. Therefore, studies on these aspects require exploration.CONCLUSION: CPC as a drug delivery system is a novel administration method. It can repair bone defect and release drug to achieve favorable treatment effects. CPC has been extensively used in osteomyelitis, bone tuberculosis, bone tumor, bone fracture, bone nonunion, and artificial joint replacement.Ye XY, Zhen P, Li XF, Zhang ZS, Zhao DH.Application of calcium phosphate cement as drug delivery system.Zhongguo Zuzhi Gongcheng Yanjiu yu Linchuang Kangfu. 2009;13(47): 9317-9320. [ ]摘要目的：综述磷酸钙骨水泥作为药物缓释载体负载不同药物前后的特征性变化，分析药物缓释体系的动力学原理及其影响药物缓释的因素，评述磷酸钙骨水泥药物缓释体系在动物实验和临床研究中的新进展。

预混合磷酸钙骨水泥研究进展
张永东;尹玉姬;白人骁
【期刊名称】《中国骨伤》
【年(卷),期】2008(021)004
【摘要】磷酸钙骨水泥以其良好的生物相容性、骨传导性及可塑性被作为骨缺损重要的修复材料,其性能的改进研究仍然是生物医学骨组织工程领域的热点课题.预混合磷酸钙骨水泥较传统原位即时混合型磷酸钙骨水泥具有方便临床手术操作、节约手术时间、便于保存等优点,克服了即时混合不均匀、不充分的缺点,并能根据缺损部位形状不同而随意塑形,因而预混合磷酸钙骨水泥也成为该领域研究热点之一.【总页数】3页(P320-322)
【作者】张永东;尹玉姬;白人骁
【作者单位】天津医科大学,天津,300070;天津大学材料科学与工程学院;天津市骨科研究所
【正文语种】中文
【中图分类】R6
【相关文献】
1.燃烧室贫油多旋流预混合预蒸发特性数值研究 [J], 周君辉;王力军
2.自体富血小板血浆混合磷酸钙骨水泥修复椎体骨缺损的实验研究 [J], 郭瑛;贾连顺;吴维敏;张力军;邢国;彭波;吴柏
3.硅酸钙基类预混合根管封闭剂生物学性能研究进展 [J], 陈耀忠; 潘洁
4.预混顺序对复合型磷酸钙骨水泥晶体特征的影响 [J], 刘燕;姚丽芸;周彬;毛靖
5.惰性多孔介质中预混合燃烧的研究进展 [J], 杜礼明;解茂昭;邓洋波
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磷酸钙类骨水泥-是一种新型的骨组织修复和填充材料。

一般而言，磷酸钙类骨水泥是由两种或两种以上磷酸钙盐与水或水溶液混合后磷酸钙类骨水泥-是一种新型的骨组织修复和填充材料。

一般而言，磷酸钙类骨水泥是由两种或两种以上磷酸钙盐与水或水溶液混合后，形成一种具有可塑性的调和浆，并且能在植入生物体后逐渐固化，形成骨组织的替代材料；其固化产物与天然骨的无机成分相似，因此具有良好的生物相容性，同时它还具有良好的骨传导性，在自身降解过程中，能刺激周围骨组织的生长。

学术术语来源---透钙磷石骨水泥制备及其载药性能杨迪诚，钟建，刘涛，闫策，何丹农(纳米技术及应用国家工程研究中心，上海市 200241)文章亮点：1 与其他磷酸钙类骨水泥(羟基磷灰石类骨水泥)相比，透钙磷石骨水泥在生物体内具有更好的生物降解能力，能被生物体较快吸收，但相对的，其在生物体内的机械性能也会有所下降。

同时，由于透钙磷石骨水泥固化时间过快、可注射性较差等原因，也限制了其在临床上的应用。

2 为改善透钙磷石骨水泥的综合性能，实验创新性制备了微、钠米共混的β-磷酸三钙粉末，将其与一水合磷酸二氢钙混合制备得到骨水泥粉末，与固化液混合后制备得到新型透钙磷石骨水泥，提高了其固化时间与抗压强度，同时药物缓释实验证明其具有一定的药物缓释能力。

关键词：生物材料；骨生物材料；透钙磷石骨水泥；人工骨组织修复材料；微纳米共混体系；β-磷酸三钙；盐酸万古霉素；国家自然科学基金主题词：磷酸钙类；万古霉素；纳米结构摘要背景：与其他磷酸钙类骨水泥相比，透钙磷石骨水泥在生物体内具有更好的生物降解能力，能被生物体较快吸收，但其在生物体内的机械性能会有所下降，同时其固化时间过快，可注射性较差。

目的：以β-磷酸三钙为主体骨水泥粉末，搭配合适的骨水泥固化液，制备新型透钙磷石骨水泥，改善其固化性能，同时观察其载药性能。

方法：以碳酸钙和磷酸氢钙为原料制备β-磷酸三钙粉末；将柠檬酸、磷酸化壳聚糖、明胶、羟丙基甲基纤维素与水混合溶解，制备骨水泥固化液，将β-磷酸三钙、一水合磷酸二氢钙的混合粉末与固化液混合制备透钙磷石骨水泥。

新型人工骨材料的研究和应用前景骨科治疗的重要性不言而喻，无论是运动损伤、退化性骨疾病、自身免疫性骨疾病还是其他骨病，对于人体来说都是不容忽视的问题。

众所周知，目前医生通常采用传统金属、塑料和人造合成材料进行人工骨骼植入，但这些人造材料有时会引起骨骼部位的感染、排异反应和杂质释放等不良反应。

为此，科学家们一直在努力寻找更好的、更安全的人造骨骼材料。

在最近几年，新型人工骨骼材料已经在世界各地引起了广泛的研究兴趣。

这些材料都是由生物学材料制成的，例如仿生可降解聚合物、人工骨瓷、钙磷骨水泥等。

这些材料具有良好的生物相容性，可自然降解并与周围组织融合。

此外，由于它们是通过生物模仿技术制成的，因此它们可以模拟天然骨骼的力学和微结构，具有更好的机械强度和耐用性。

近年来，钙磷骨水泥是人工骨骼材料中的一种备受关注的材料。

钙磷骨水泥主要由乳胶和钙磷混合而成，并具有生物活性。

因此，在人体内使用时，它可以通过化学反应和骨细胞的作用促进自然骨骼的生长和再生。

此外，钙磷骨水泥可以被制成各种形状和大小，以适应植入部位的特殊需要。

另一个重要的新型材料是仿生可降解聚合物。

这些聚合物可以被制成各种形状和大小，从小到微型管道到大型骨椎。

突出的是，聚合物可以在身体内分解成天然代谢产物，如二氧化碳和水，并被身体的酶和其他化学物质清除。

这种可降解性大大降低了在植入部位引发感染和排异反应的风险。

除了这些，还有一些新型人工骨骼材料，例如纳米纤维素晶体和POC 氧化钙磷酸盐复合体，这些材料正在被积极研究。

这些材料的潜力在于它们可以通过纳米技术或材料科学的突破性方法实现高精度控制，以便适应特殊的骨科治疗需要。

新型人工骨骼材料的应用前景是广阔的，其中有许多研究也涉及到植入部位的微米和纳米结构，以确保新型人工骨材料的效力和安全性。

作为下一代人工骨材料，它们有望改变患者的生活和人类的整体健康状况。

人工骨材料的发展也将进一步推动生物制造和材料科学的发展，从而有望为医学和其他行业带来更广阔的应用前景。

前言生物医学材料[i]（biomedical materials）又称为生物材料。

是用以和生物系统接合，以诊断、治疗或替换机体中的组织、器官或增进其功能的材料。

它可以是天然产物，也可以是合成材料，或者是它们的结合物，还可以是有生命力的活体细胞或天然组织与无生命的材料结合而成的杂化材料。

与生物系统直接接合是生物医学材料最基本的特征，如直接进入体内的植入材料，人工心肺、肝、肾等体外辅助装置等与血液直接接触的材料。

生物医学材料除应满足一定的理化性质要求外，还必须满足生物学性能要求，即生物相容性要求，这是它区别于其他功能材料的最重要的特征。

生物医用材料可以按多种方法分类。

根据材料的组成和性质，可以分为医用金属及合金、医用高分子材料、生物陶瓷，以及它们结合而成的生物医学复合材料。

根据在生物环境中发生的生物化学反应水平，可分为近于惰性的、生物活性的以及可生物降解和吸收的材料。

骨水泥的产生与发展目前生物活性陶瓷作为骨填充、修复材料已经在临床上大量应用，但由于这些材料都是高温烧结后的块状或颗粒状，不具有可塑性。

医生在手术过程中无法按照病人骨缺损部位任意塑型，而且不能完全充填异形骨空穴。

另一方面，人工关节的固定、不稳定性骨折的内固定等同样也需要一种新的生物医用材料。

因此，一种新型的生物材料－骨水泥成为了人们关注的热点。

生物骨水泥在发展过程中形成了两大体系：生物相容性较差的PMMA骨水泥和生物相容性良好的磷酸钙骨水泥。

PMMA 骨水泥以聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥(polymethyImethacrylate cement, PMMA)，为代表的传统丙烯酸酯类骨水泥是一种由粉剂和液剂组成的室温自凝粘结剂[ii]。

但PMMA属于生物惰性材料，不能与宿主骨组织形成有机的化学界面结合，另外凝固聚合过程中产生热量、单体的细胞毒性作用、可操作时间有限等不足也限制了其临床应用[iii]。

CPC骨水泥磷酸钙骨水泥(Calcium Phosphate Cement, CPC)最早由美国的Brown和Chow 于 20世纪80年代提出[iv]，CPC是由一种或几种磷酸钙盐粉末的混合物与调和用的液相发生水化发应，在生理条件下能自固化，如：在温度(37 ℃)、湿度(100 %)条件下发生水化反应得到与人体骨组织相近的固化产物－羟基磷灰石或透钙磷灰石，因此具有一定的可降解性和良好的生物相容性[v]。

OVCF手术中骨水泥的研究进展及应用展望曹伟宁;郭团茂;行艳丽;朱海云;李婉茹【摘要】随着我国逐步进入老龄化社会,近年来老年人骨质疏松性椎体压缩骨折呈上升趋势.骨质疏松性椎体压缩性骨析的治疗历经保守、开放手术,如今已发展到微创手术阶段,可用的治疗方案包括经皮椎体成形术和经皮椎体后凸成形术,具有创伤小、解除疼痛效果好、并发症低等特点.在这两种手术中骨水泥的应用具有重大的意义,不仅能有效地恢复椎体高度、减轻患者疼痛,而且还可产生巨大的经济和社会效益.本文针对骨水泥的相关研究和临床实践做一简单综述与展望.%With China gradually entering the aging society in recent years,the increasing osteoporotic vertebra compression fractures occurs in the elderly.After the conservative and open surgery,the treatment of OVCF has evolved into minimally invasive surgical procedures,which mainly include percutaneous vertebroplasty and percutaneous kyphoplasty.Obviously,they can facilitate a less trauma,pain relief,and low complication.Bone cement plays an important role in the two operations on account of both the recovery of vertebral height and subsequent pain relief and its great economic and social benefits.Therefore,this research on bone cement was introduced to guide the clinical practice in this paper.【期刊名称】《中国医药导报》【年(卷),期】2017(014)030【总页数】4页(P38-41)【关键词】骨水泥;骨质疏松;椎体压缩性骨折;研究进展【作者】曹伟宁;郭团茂;行艳丽;朱海云;李婉茹【作者单位】陕西中医药大学第二临床医学院,陕西咸阳712000;陕西省咸阳市中心医院脊柱外科,陕西咸阳712000;陕西省咸阳市中心医院脊柱外科,陕西咸阳712000;陕西省咸阳市中心医院脊柱外科,陕西咸阳712000;陕西省咸阳市中心医院脊柱外科,陕西咸阳712000;陕西中医药大学第二临床医学院,陕西咸阳712000【正文语种】中文【中图分类】R68骨质疏松性椎体压缩性骨折（osteoporotic vertebral compression fractures，OVCF）是指骨质疏松症所造成的椎体内骨组织中钙的逐渐流失，进而引发骨质强度与密度的下降，随之骨的脆性增加，轻微外力即可造成单一或多个椎体压缩骨折[1]。

磷酸钙骨水泥的生物学特征及其作用唐正海;王晓文;唐劲天【摘要】10.3969/j.issn.2095-4344.2012.51.026% 背景：传统磷酸钙水泥存在力学强度差、注射性低和固化时间长等缺点，限制了其在临床上的应用。

目的：回顾分子磷酸钙水泥性能的改善方法及临床应用。

方法：通过检索Web of knowledge平台(1995至2011年)和中国期刊全文数据库(1995至2011年)有关磷酸钙水泥性能改善以及应用等方面相关文献，最终纳入34篇符合标准的文献进行综述。

结果与结论：磷酸钙水泥具有良好的生物相容性，孔隙率，可塑性，无毒等优点，被广泛应用于药物载体，骨修复材料，骨肿瘤治疗等领域。

为克服传统的磷酸钙水泥力学强度差，凝固时间长，注射性差等问题，目前主要通过调节磷酸钙水泥的固相成分、颗粒大小、添加有机溶剂等方法来提高磷酸钙水泥性能。

【期刊名称】《中国组织工程研究》【年(卷),期】2012(000)051【总页数】5页(P9640-9644)【关键词】磷酸钙;骨水泥;骨修复;肿瘤;综述【作者】唐正海;王晓文;唐劲天【作者单位】清华大学玉泉医院脑神经疾病研究所,北京市100049; 北京中医药大学生物制药系,北京市100102;清华大学玉泉医院脑神经疾病研究所,北京市100049;清华大学玉泉医院脑神经疾病研究所,北京市100049【正文语种】中文【中图分类】R3180 引言20世纪80年代美国的Brown等[1]首次发明了一种由磷酸四钙和磷酸氢钙混合粉末与磷酸盐溶液混合形成具有生物活性的自固化骨缺损修复材料。

因其组成结构与人体硬组织中的无机成分非常相似且具有可塑型性，生物降解性，固化过程放热少等优点，有望成为新型骨替代材料，所以一直受到医学领域的广泛重视，在骨缺损、骨折方面已得到成功应用，具有广阔的应用前景。

目前，磷酸钙骨水泥的改良已经成为国内外骨科材料研究的重点，主要是解决磷酸钙骨水泥的抗压能力低，注射性差且凝固时间时间长等缺点，国内外研究人员通过调节磷酸钙骨水泥的固相成分、颗粒大小、固液比、添加有机溶剂等方法，研制出了上百种不同类型的骨水泥，使骨水泥的力学强度，注射性等指标得以改善，以提高其临床适用性。

《CPC与PMMA复合骨水泥在治疗骨质疏松性椎体骨折
中的应用》篇一
一、引言
骨质疏松症是一种常见的骨骼疾病，主要特征为骨量减少和骨组织微结构破坏，导致骨的脆性增加，易发生骨折。

骨质疏松性椎体骨折是该病常见的并发症之一，给患者带来极大的痛苦。

随着医学技术的进步，CPC（复合磷酸钙骨水泥）与PMMA（聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥）复合骨水泥在治疗骨质疏松性椎体骨折中的应用逐渐受到关注。

本文将就CPC与PMMA复合骨水泥在治疗骨质疏松性椎体骨折中的应用进行详细探讨。

二、CPC与PMMA复合骨水泥概述
CPC是一种生物相容性良好的骨水泥，具有良好的骨传导性和骨整合性。

而PMMA骨水泥则以其出色的机械性能和短期稳定性著称。

将两者复合使用，可以充分发挥各自的优点，提高骨水泥的生物相容性和机械性能，为治疗骨质疏松性椎体骨折提供新的可能。

三、应用及效果
……（此处续写CPC与PMMA复合骨水泥在治疗骨质疏松性椎体骨折中的应用及效果，分析其优势、适用情况、可能存在的问题及解决策略等）
四、结论
综上所述，CPC与PMMA复合骨水泥在治疗骨质疏松性椎体骨折中具有广泛的应用前景。

……（根据具体情况续写结论部分）。

载不同浓度香丹注射液磷酸钙骨水泥性能研究李茂红;屈树新;姚宁;郭悦华;张涛;翁杰【摘要】研究载不同浓度香丹注射液(简称香丹)磷酸钙骨水泥(CPC)的理化性能和药物释放,为优化CPC中载入香丹浓度提供理论依据.将香丹与CPC主要原料之一磷酸氢钙混合烘干代替磷酸氢钙制得一系列载不同浓度香丹的CPC,香丹浓度范围在0.05～0.5mL/g.采用Gilmore针、万能材料力学试验机、X射线衍射仪、傅立叶红外光谱仪表征载不同浓度香丹CPC的理化性能,用扫描电镜观察微观形貌,测定载不同浓度香丹CPC的药物释放.结果表明CPC凝结时间随香丹浓度的增加而延长,浓度不高于0.2mL/g的CPC样品凝结时间符合临床要求;抗压强度随香丹含量的增加而增加;香丹加入对CPC转化没有明显影响,但导致水化产物晶体形貌从颗粒状松散搭接转化为片状交织,且浓度越高片状晶体越多.在药物释放的最初4h,载入香丹浓度范围为0.1～0.5mL/g的CPC其释药量符合临床需要.因此,载入香丹浓度范围为0.1～0.2mL/g的CPC凝结时间符合临床要求,比空白CPC具有更高的抗压强度,在初阶段药物释放量符合治疗需求.【期刊名称】《无机材料学报》【年(卷),期】2010(025)005【总页数】5页(P507-511)【关键词】磷酸钙骨水泥;香丹注射液;性能;浓度;药物释放【作者】李茂红;屈树新;姚宁;郭悦华;张涛;翁杰【作者单位】西南交通大学,峨眉校区,峨眉,614202;西南交通大学,材料科学与工程学院,材料先进技术教育部重点实验室,成都,610031;西南交通大学,材料科学与工程学院,材料先进技术教育部重点实验室,成都,610031;西南交通大学,材料科学与工程学院,材料先进技术教育部重点实验室,成都,610031;西南交通大学,生命科学与工程学院,成都,610031;西南交通大学,材料科学与工程学院,材料先进技术教育部重点实验室,成都,610031;西南交通大学,材料科学与工程学院,材料先进技术教育部重点实验室,成都,610031;西南交通大学,材料科学与工程学院,材料先进技术教育部重点实验室,成都,610031【正文语种】中文【中图分类】TB321;R944磷酸钙骨水泥 (calcium phosphate cement,CPC)具有自凝结性、可任意塑型,产物是与骨无机成分类似的羟基磷灰石,是一种优良的骨填充材料.CPC因在制备过程中无需经受高温,利于药物在制备过程中载入而均匀分布于整个材料,所以它同时又是一种优良的骨科药物载体[1].而合并软组织损伤的范围广泛及程度严重的开放性骨折、严重粉碎性骨折等情况导致的骨不连接,如仅进行骨填充不能满足临床所需,还需辅以药物治疗以促进骨折愈合[2].在传统中医学中,常用不同的中药促进骨折愈合和治疗骨科疾病[3-4].由于局部给药无需通过血液循环直接到达病灶部位利于提高药物疗效,已有一些研究者添加中药至CPC原材料或 CPC中制备具有促进骨折愈合作用的骨填充材料.Lin等[5]在磷酸氢钙粉末中载入中药骨碎补以促进骨折愈合.任鹏宇等[6]在 CPC中加入中药丹红注射液以促进骨折愈合.姜红江等[7]在 CPC 中加入复方丹参促进骨折愈合.本课题组也开展了载中药丹参磷酸钙和磷酸钙骨水泥的研究[8-10].刘玉荣等[11]研究发现丹参提取物中的丹酚酸 B等具有促进成骨细胞增殖、分化和利于提高其碱性磷酸酶活性的作用,有利于促进骨折愈合,并具有剂量依赖关系.本课题组前期研究选择以丹酚酸 B为主要成分的香丹注射液(简称香丹)载入 CPC中制备可促进骨折愈合的 CPC,发现香丹载入后会对 CPC的理化性能产生影响[10].但载入不同浓度的香丹注射液对 CPC理化性能的影响尚不清楚.有文献研究表明载入药物浓度不同对 CPC的性能影响不同,如: Panzavolta等[12]研究发现载入不同浓度的阿伦磷酸钠和帕米磷酸钠后,CPC的理化性能发生变化的程度不同.Young 等[13]研究发现载洗必太浓度不同的 CPC具有不同的理化性能.而载药 CPC的凝结时间和抗压强度等理化性能及药物释放是决定是否具有临床应用前景的重要因素.本实验研究添加不同浓度香丹的 CPC的理化性能和药物释放,为优化载入浓度制备具有临床应用前景的载香丹CPC提供理论依据.1 材料与实验方法1.1 材料制备本研究采用 D型磷酸钙骨水泥 (CPC)配方,固相配比为α-磷酸钙 58wt%、磷酸氢钙 (calcium hydrogen phosphate,DCPD)25wt%、碳酸钙 8.5wt%、羟基磷灰石(HA)8.5wt%的混合粉末[14],所有粉末原料粒径均小于75μm.骨水泥液相为磷酸氢二钠和磷酸二氢钠浓度均为 0.1mol/L的混合水溶液;液/固比为 0.25mL/g.固化前固相先用漩涡混合器振荡 12h,充分混合均匀,固液相混合调和成浆体并充入圆柱形塑料模具中,加一定压力排除气泡后,将样品置于37℃、相对湿度为 100%的恒温培养箱中水化 24h,制得空白 CPC.载各种浓度香丹 CPC的制备是通过DCPD与不同量香丹混合烘干代替DCPD制得.香丹添加量与DCPD的比例,及按相应比例计算出的CPC载香丹浓度和试样编号如表 1所示.1.2 性能测试与结构表征(1)凝结时间,测试参照 Khairoun等[14]采用的Gilmore针进行测试,每组测 3个样品取平均值.(2)抗压强度,用 Instron万能材料力学试验机(5567型)测定,每组测 3个样品取平均值.(3)样品的转化,用Philips X射线衍射仪(XRD,χ’Pert Pro型)和Nicolet红外光谱仪 (FTI R,5700型)进行表征.(4)微观结构和形貌,采用 Fei扫描电镜(SE M,Quanta 200型)观察.1.3 载各种浓度香丹 CPC体外药物释放将质量为 0.5g的载各种浓度香丹CPC放入离心试管中,加入 25mL磷酸盐缓冲溶液(phosphate buffer solution,PBS,pH=7.4±0.1),置于温度为37℃、振荡速率为 100r/min的恒温水浴振荡器中.在预定时间点,用相同体积的 PBS溶液替换试管内的溶液,用紫外–可见分光光度计 (UV-1901型)测定各释放液吸光度值(λmax=280nm),以 PBS溶液作空白对照.根据香丹标准曲线计算其累积释放浓度.2 结果和讨论2.1 香丹浓度对 CPC凝结时间的影响图 1出示了载各种浓度香丹 CPC样品的初凝时间(I)和终凝时间 (F),从图中可看出 I 和 F随香丹浓度的增加而增加.t检验,发现除最低浓度0.05mL/g的载香丹 CPC样品外,其余样品初凝和终凝时间均与空白样品有显著性差异 (P<0.05).香丹的主要成分是丹参的水溶性提取物,主要包括丹酚酸B、原儿茶醛等,这些成分均含有大量的极性基团(OH、COOH).黄粤等[15]研究发现,在 CPC中载入含有大量极性基团的药物,它会在固-液表面产生正吸附,界面上的药物浓度增加,表面自由能降低,因而增加了体系的热力学稳定性,使整个体系向分散稳定方向进行,使材料的凝结时间延长.这也可能是香丹浓度增加CPC凝结时间延长的原因.在研究浓度范围内,仅浓度为0.5mL/g CPC样品凝结时间大大超出CPC临床应用范围,浓度范围 0.05～0.2mL/g CPC样品基本符合临床应用需要的初凝时间 (I)范围4≤I≤8m in和终凝时间(F)范围10≤F≤15 min[16].表 1 载各种浓度香丹 CPC成分和试样编号Table1 The code and compositions of the five groups of Xiangdan-loaded CPC samplesCode DCPD/ g Xiangdan/ mL Concentrations of Xiangdan in CPC/(mL·g-1) 0 10.00 0.000.00 1 10.00 2.00 0.05 2 10.00 4.00 0.10 3 10.00 8.00 0.20 4 10.00 20.000.50图 1 载各种浓度香丹CPC的初凝时间和终凝时间Fig.1 The initial(I)andfinal(F)setting time of CPC with various concentrations of Xiangdan injection(0)W ithout Xiangdan injection;(1)0.05mL/g;(2)0.1mL/g;(3)0.2mL/g;(4)0.5mL/g2.2 香丹浓度对 CPC抗压强度的影响图 2出示了各样品的抗压强度,从图中可看出,抗压强度随药物含量的增加而增高,而且载各种浓度香丹 CPC样品间均存在显著性差异(P<0.05).推测其原因之一为CPC流变性随香丹含量的增大而增加,有利于气体的进一步排出,使结构更加致密[17].同时因香丹中含有羧基有利于与钙离子发生键接,形成不可溶的三维网络结构从而增强产物的强度[18].2.3 香丹浓度对 CPC转化的影响图 2 载各种浓度香丹CPC的抗压强度Fig.2 Compressive strength ofCPC with various concentrationsof Xiangdan injection(0)W ithout Xiangdan injection;(1)0.05mL/g;(2)0.1mL/g;(3) 0.2mlmL/g;(4)0.5mL/g图3出示了载各种浓度香丹CPC样品在400～ 4000cm-1范围内的红外吸收图谱.从图中可看出,空白样中主要为OH-、、、等的吸收峰,载药样品中属于OH-、、、的吸收峰依然存在,并未发生红移或蓝移.只是浓度较大的 3和 4号样品在2924cm-1处出现了新的吸收峰,此峰属于香丹中的 CH2峰.综上所述表明香丹加入并未对 CPC转化后的成分产生明显影响.图 4出示了水化 24h后载各种浓度香丹 CPC样品的 XRD图谱.根据图中空白样品的特征衍射峰位置与标准卡片相对应,可看出主要为未转化的α-TCP和少量DCPD 以及新形成的HA.比较发现载各种浓度香丹CPC和空白 CPC衍射峰位置基本一致,说明药物加入并未对 CPC的水化产物成分产生影响,这和红外检测结果是一致的.仅有一些衍射峰强度出现微弱差异,说明香丹对 CPC转化程度和产物结晶度等影响不明显.图 3 载各种浓度香丹CPC的红外吸收图谱Fig.3 Fourier-transform infrared spectra(FT-I R)of CPC with various concentrations of Xiangdaninjection(0)W ithout Xiangdan injection;(1)0.05mL/g;(2)0.1mL/g;(3)0.2mL/g;(4)0.5mL/g图 4 水化 24h后载各种浓度香丹 CPC的 XRD图谱Fig.4 XRD patterns of 24h-hydrated CPC with various concentrations of Xiangdan injection(R) Solid powder of CPC; (0)W ithout Xiangdan injection; (1)0.05mL/g;(2)0.1mL/g;(3)0.2mL/g;(4)0.5mL/g由于本研究液/固比较低导致 CPC转化率较低[19],同时 CPC中起始原料α-TCP通过高温烧结制备而结晶度高,并且是 CPC起始原料中含量最高的成分,因此其衍射峰锐而高;而 HA占起始原料比例很低,CPC水化产物产生的HA由于是在室温条件下形成结晶度较低,因此 HA衍射峰较低.另外对比CPC水化前固相混合物和水化24h后的 XRD图谱,可以发现,DCPD衍射峰强度明显下降,而α-TCP的衍射峰强度微弱下降,HA衍射峰有一定增加,这是因DCPD、碳酸钙溶度积(Ksp=1×10-7、2.8×10-9)较大易溶解而沉积形成低结晶的 HA;而α-TCP溶度积(Ksp=2.0×10-29)较小相对不易溶解[20],所以转化较少而衍射峰强度下降有限,这与 Doi[21]和Yokoyama等[22]的研究结果是一致的.而 CPC植入体内后,在生理环境下将进一步转化为与人体骨无机成分类似的羟基磷灰石.2.4 香丹浓度对 CPC微观形貌的影响图 5出示了各CPC样品截面的 SEM照片,从图中可以看出空白样 CPC其晶体呈小颗粒状;颗粒间呈松散的搭接,颗粒间存在孔隙,故抗压强度相对较低.而添加药物后出现了片状晶体结构,并随丹参添加量的增加,片状、柱状晶体逐渐增加,且进一步增多、增厚.随之,晶体间形成交织状的相互缠结,使得晶体间的接触位点增多,从而使抗压强度增大,这和宋志国等[23]的研究结果是一致的.晶体形貌主要受成核剂、晶体成核和生长环境等因素的影响.邵慧芳等[24]研究发现一些晶体生长调节剂具有诱导晶体定向生长的作用而导致强度增大;当液/固比较小时,晶体的生长不是在完全的溶液环境中自由生长,而主要是在固态环境中生长,易受周围环境的影响而使晶体微观形貌受到影响[25].结合本研究,香丹主要包括丹参的水溶性成分如丹酚酸 B、原儿茶醛等,这些成分可能起到类似晶体生长调节剂的作用,另由于 CPC的液/固比较低,导致水化后的CPC的晶体形貌发生改变,从而提高其强度,具体的机理还有待进一步研究.当 CPC中香丹浓度达到 0.5mL/g时,产物形成的片状晶体已经搭接成一个整体,将利于进一步增强CPC的抗压强度.这可能是CPC抗压强度随香丹浓度增加而增大的原因之一.2.5 载各种浓度香丹 CPC体外药物释放图5 载各种浓度香丹CPC的 SEM照片Fig.5 SEM images of CPC with various concentrations of Xiangdan(a)W ithout Xiangdaninjection;(b)0.05mL/g;(c)0.1mL/g;(d)0.2mL/g;(e)0.5mL/g图 6示出了载各种浓度香丹 CPC的体外累积释放图,其中纵坐标为香丹的体积浓度(V/V).从图中可看出,随载入香丹浓度增加,香丹释放速率和释放量也增加.而载各种浓度香丹的 CPC均在释放初阶段即最初的 48h释放速率较大,这可能主要是表面CPC和表面附近的香丹释放;而释放 48h后香丹释放则进入平缓期,这可能是距离表面较远的香丹从CPC中逐渐缓慢释放.根据刘玉荣等[26]的研究结果发现,当香丹注射液的体积浓度为 1/160和1/320时可促进骨髓细胞的增殖.当体积浓度为1/640和 1/1280时可促进骨髓细胞的增殖和分化,而体积浓度超过 1/160则反而对细胞具有毒性.从图 6中可看出,香丹载入浓度在 0.1～0.5mL/g范围的CPC,其在最初的 4h释放出的药物量均在利于细胞增殖的范围内.而后期阶段,因药物释放进入体液后会发生分解,而且植入体内还需考虑香丹在体内的代谢作用;因此有必要对香丹主要成分的分解动力学和植入体内后的药物动力学进行研究才能确定达到治疗所需载入 CPC中的香丹浓度.图 6 载各种浓度香丹CPC的体外累积释放图Fig.6 In vitrocumulative release of Xiangdan from CPC with various concentrations of Xiangdan with time(1)0.05mL/g;(2)0.1mL/g;(3)0.2mL/g;(4)0.5mL/g3 结论1)通过在骨水泥固相成分之一中加载香丹,可制备载入不同浓度香丹的 CPC,并可在较大范围调控其浓度;2)结果表明,随香丹含量增加,骨水泥凝结时间延长,抗压强度增大,但并未对骨水泥转化产生明显影响,只是影响了产物的结晶形貌;3)载入香丹浓度范围在 0.1～0.2mL/g的 CPC具有适宜的凝结时间和较高的抗压强度,在初阶段药物释放量符合治疗需求,具有临床应用潜能.参考文献:【相关文献】[1]GinebraM P,Traykova T,Planell J A.Calcium phosphate cements as bone drug delivery systems:a review.J.Control Release,2006, 113(2):102-110.[2]时述山,胥少汀.实用骨与软骨移植.北京:人民军医出版社, 2002:189.[3]黄兆胜,华碧春,冼建春.骨伤中草药与验方.福州:福建科学技术出版社,2004:6-182.[4]刘向前.骨伤科常用中药配伍运用.北京:人民军医出版社, 2007:251-318.[5]Lin F H,Dong G C,Chen K S,et al. 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