1_1_联_2_萘酚的拆分进展[1]

收稿日期:20062122181,1′2联222萘酚的拆分进展戴日强1,黄春林2(11广西师范学院,广西南宁　530001;21广西化工研究院,广西南宁　530001) 摘　要:综述了近几年来1,1′2联222萘酚的拆分研究状况,并对其今后的发展提出展望。 关键词:1,1′2联222萘酚;拆分;进展 中图分类号:TQ243113 文献标识码:A 文章编号:167129905(2007)0620024206 近年来,具有C2对称轴的不对称联萘酚及其衍生物在不对称合成中特别是在制备手性医药、农药、香料及食品添加剂等方面得到广泛应用。联萘酚化合物是一类不含手性中心,但具有C2对称轴的阻转异构化合物(如1、2)。由于联萘酚独特的化学性质(分子的轴不对称性、刚性和韧性、官能团)及其手性构型的高度稳定性,因此受到有机合成化学家的青睐,已被作为拆分试剂、诱导试剂、位移试剂、

有机合成的引发剂及不对称催化反应中的活化剂等,广泛用于控制不对称合成,显示了显著的手性识别性能[1]。

近20年来,随着不对称合成方法研究的深入,联萘酚体系取得了飞速发展,由其制备的一系列手性配体和高手性效率催化剂,为许多不对称药物的合成提供了一条高选择性、高收率、低成本的途径。因此,其合成和拆分及其不对称合成,在不对称合成中的应用,愈来愈受到重视,特别是其Ti、Al、Pd、Zn、B等金属、非金属配合物及配体冠醚已成功用于多种不对称反应中,如不对称还原反应、不对称迈克尔加成反应、不对称Diels2Alder反应、不对称合环反应、不对称格氏试剂对醛的加成、不对称偶联反应、立方选择性聚合反应;对环氧化合物作动力学拆分等等[2～3]。 消旋体1,1′2联222萘酚类化合物往往通过β2萘酚的衍生物氧化偶合得到,光活性体往往通过拆分方法获得。这也是拆分化学中研究得较活跃的一个课题。对于这类化合物的拆分方法主要有3类:化学拆分法,利用1,1′2联222萘酚的官能团的特性,与光活性试剂反应得到非对映异构体,利用其性质差异纯化后分解,获得光活性物。例如1,1′2联222萘酚利用酚羟基成酯或成醚以后,再与光活性试剂反应,或利用酚羟基与光活性试剂成酯,也有利用酚羟基的弱酸性与光活性胺成络合物而达到化学拆分目的。此外,还有采用酶和色谱方法进行拆分。 虽然目前用HPLC对1,1′2联222萘酚进行拆分取得了很大的进展,但还不能形成批量生产。化学拆分法仍然是有机工作者的主流方向。我们结合前人工作,在他们工作的基础上对近年来1,1′2联222萘酚类化合物的拆分方法做一概述。1　化学拆分1,1′2联222萘酚的2个羟基官能团有很好的反应活性,与光活性试剂反应成酯或成醚,直接或间接地与手性基团作用,得到非对映异构体,利用其性质差异可进行拆分,最后经纯化、分解,获得光活性物。外消旋联萘酚的化学拆分方法很多,主要包括成酯法、成醚法、络合结晶法等。111　利用酚羟基成酯来拆分利用外消旋1,1′2联222萘酚的2个羟基官能团的特性,与拆分剂反应生成酯类非对映体,由于其性质的差异性,通过结晶法进行拆分。该方法是早期大规模制备对映体纯联萘酚的最有效方法,主要包括环磷酸酯法、羧酸酯法、碳酸酯法、环硼酸酯法等。11111　通过磷酸酯拆分这种拆分方法可以提供高ee值的2个对映体,第36卷　第6期2007年6月 化　工　技　术　与　开　发Technology&DevelopmentofChemicalIndustry Vol136　No16Jun12007由于反应条件温和,适用于大批量生产,是前期研究得最多的拆分方法。其拆分过程如下:

其中B为辛可宁(5)[4～5],除了辛可宁外,其它的手性胺(6)、(7)及其衍生物也用于该方法的拆分,获得好的拆分结果[6]。

胡秉方等[7]

改进了上述环磷酸酯拆分法,使用S2(-)2或R2(+)2α2甲基苄胺为拆分剂,通过磷酰胺非对映异构体分步结晶,高效拆分了外消旋联萘酚,得到100%ee联萘酚的2种对映体,拆分总收率(55112%～70119%)高于传统的环磷酸酯法。Fab2bri[8]等以三氯硫代磷酰代替三氯氧磷用类似的方法以α2苯乙胺(8)作为拆分试剂,用氯仿和乙醇混合溶剂一次重结晶就能得到高光学纯度的中间产物。除此以外,还可以用薄荷烷氧基二卤代亚磷酸酯(9)作为拆分剂进行拆分[9]。薄荷烷氧基二卤代亚磷酸酯与外消旋联萘酚反应得相应2个非对映体,分步结晶,经H

2O2氧化、LiAlH4还原后分别得R2

和S2联萘酚。

该方法的优点是制得的对映体纯度高,缺点是拆分周期长,工作量大,特别是生成的非对映体磷酸酯稳定,不易纯化,要用高价的LiAlH4来还原,所以成本高。11112　与羧基成酯拆分薄荷烷氧基硫代乙酰氯(11)(1S,2S,5R)222异丙基25

2甲基环己基硫代乙酰氯和薄荷烷氧基氯甲酸酯(10)分别与外消旋联萘酚反应得到的单酯非对映异构体(12)、(13)、(14)、(15),经分步结晶LiAlH4还原得R2和S2联萘酚[10～11]。

11113　通过环硼酸酯拆分硼氧键的形成与裂解都比磷氧键容易,特别是硼酸酯的BO键有易形成又易水解的特点,所以通过环硼酸酯来拆分外消旋联萘酚肯定比磷酸酯优越得多,是一种很有吸引力的拆分方法之一。外消旋联萘酚与BH32SMe2、B(OMe)3、B(OH)3分别反应生成联萘酚硼烷、联萘酚硼酸酯和联萘酚硼酸酐,再与生物碱(奎宁、辛可宁等)反应生成相应的联萘酚硼酸酯非对映体,在适当的溶剂中分步结晶,再在52第6期 戴日强等:1,1′2联222萘酚的拆分进展 稀盐酸中水解得到100%ee的R2和S2联萘酚[12～15]。拆分过程如下:

整个拆分过程虽然比前面的优越,但其生成的非对映体对湿气敏感,实验过程要求隔绝空气,而且用到的生物碱比较贵,导致拆分成本还是比较高。后来黄世文等用L2脯氨酸(17)和外消旋联萘酚硼烷衍生物反应,使生成的联萘酚硼酸酯非对映体在空气中稳定,在适当溶剂中分步结晶分别得到(18)、(19)后,依次经稀碱、稀酸室温下处理,重结晶后高产率得到100%ee的R2和S

2

联萘酚

。

112　通过利用酚羟基成醚来拆分外消旋联萘酚和R22,2′2二溴甲基21,1′2联萘酚在碳酸锶或碳酸钾存在下,通过Williamson醚化反应,得到环状醚非对映体(20)和(21)。(20)和(21)在BBr3或BCl3存在下开环分别得到R2联萘酚和S2联萘酚[16]。

113　与手性胺成络合物来拆分由于联萘酚的酚羟基具有弱酸性,能形成氢键,与有机碱可以形成络合物,因此利用手性碱来拆分外消旋联萘酚是最直接、最简单的拆分方法。由于在络合物的形成和分解过程中没有共价键的形成与破坏,反应条件非常温和,适宜批量生产。11311　利用奎宁拆分Cast等[17]用金鸡纳碱奎宁和奎尼定成功地直接拆分了(22),二者通过氢键和π2π相互作用,形成非对映体络合物。该络合物由于在乙醇中的溶解度差异显著,可通过重结晶纯化分离,再经稀盐酸分解,分别得到2个光学纯的对映体。

11312　利用氯化卞基辛可尼定拆分1994年,Toda等[18]报道用(8S,9R)2(-)2N2苄基氯化辛可尼定(23)在甲醇中进行拆分,可以得到ee值很高的(R)2联萘酚,但(S)2联萘酚的光学纯度仅64%。Cai等人对此方法进行改进[19],将N2苄基氯化辛可尼定与外消旋联萘酚在乙腈溶液中拆分

,N2苄基氯化辛可尼定仅与(R)2联萘酚形成复合物而沉淀析出,(S)2联萘酚仍存在溶液中。2种对映体的光学纯度(OP)都达到99%,且产率也相当高。还有报道用S2脯氨酸与S21,1′2联222萘酚形成络合物,将1,1′2联222萘酚的2个对映体拆分开。而要得到较高产率和较好的ee值还需要用B(OH)3和TMEDA进行多次富集[20]。然而,Cai法在整个拆分过程中,要用到乙腈、盐酸、乙酸乙酯3种溶剂,操作步骤多,工序很繁琐。后来,南京大学陆军、苏增权等人[21]报道用乙酸丁酯代替乙腈作为拆分溶剂,(R)2联萘酚与N2苄基氯化辛可尼定的复合物沉淀析出,而(S)2联萘酚仍存在于乙酸丁酯中,只要酸洗后蒸去大部分溶剂即得光学纯度>99%的(S)2联萘酚。(R)2联萘酚与N2苄基氯化辛可尼定的复合物也不必用甲醇洗涤,可以直接经盐酸分解和乙酸丁酯提取后,蒸除大部分乙酸丁酯即得到光学纯度>99%的(R)2联萘酚。整个过程仅用一种溶剂,省去两步操作,改进后拆分方法更加实用。62 化　工　技　术　与　开　发 第36卷11313　利用光学活性胺拆分Kawashima等[22]研究了光活性1,22环己二胺(24)和1,22二苯基乙二胺(25)对外消旋联萘酚的拆分,证明前者是较好的拆分试剂。但是1,22环己二胺和1,22二苯基乙二胺均较难得到,故该方法的应用将受到很大的限制。具体拆分方法如下:

最近国内有研究者尹洁等人[23]利用价格相对较低的手性R2(+)2α2苯乙胺作拆分剂,先将外消旋联萘酚制成硼酸衍生物,然后用R2(+)2α2苯乙胺进行拆分,获得了光学纯度99%的手性联萘酚,但拆分过程复杂,苯乙胺回收困难,

且一次拆分收率仅有44%。2　色谱拆分以光学活性化合物为固定相的层析拆分方法中,被拆分物质以不稳定的键合作用与该固定相结合。由于固定相的手性基团与被拆分外消旋体中的2个对映体的亲和力有所不同,因而决定了这种方法的手性选择性。色谱拆分方法主要用于手性化合物光学纯度的分析和少量光学纯样品的制备,相对于其它方法有速度快、产率和光学纯度高等优点。如使用连上手性分子的硅胶作为手性固定相,手性分子与1,1′2联222萘酚形成不稳定的非对映体,从而达到色谱拆分的目的。常见的手性固定相有(26)、(27)、(28)[24～26]:

如厦门大学阮源萍等[27

]利用自行研制的2,62二2O2烷基2β环糊精涂渍手性固定相,反相色谱模式研究联萘酚类对映异构体拆分。采用2,62二2O2戊基2β环糊精涂渍SymmetryC柱,甲醇2水(体积比60∶40)为流动相,联萘酚对映体的容量因子分别为9111和10192,分离选择性为1119,分离度为1155。翁文等[28]用L2酒石酸衍生的手性键合网状聚合物为固定相,正相条件下拆分了联萘酚对映体,探讨了正己烷流动相中极性醇添加剂的种类和含量、柱温等对手性拆分的影响。此外,最近还报道用等规聚合的聚甲基丙烯酸三苯甲基酯(PTrMA)(29)与HPLC法相结合,成功地拆分了外消旋2,2′2二羟基21,12联萘酚。3　酶拆分酶与一般的化学催化剂不同,能显出非常严格的专一性。对于外消旋体,酶能选择催化其中一种对映体反应而对另一种则几乎不催化。在酶的拆分中,最重要的是利用酶的立体专一性进行催化水解。外消旋联萘酚二酯在粗的胆甾醇作用下,选择性水解得高对映体纯R2和S2联萘酚。以该酯作为底物有利于大规模拆分外消旋联萘酚(200g规72第6期 戴日强等:1,1′2联222萘酚的拆分进展 模),因为水解后的S2联萘酚和未水解的R2联萘酚二酯可通过结晶分离,从而对其进行拆分。使用其二酯作底物比其一酯作底物一步水解拆分选择性要高得多[29]。4　其它411　毛细管电泳法拆分关于联萘酚的拆分,多是用含手性柱的高效液相色谱进行分离,也有用高效毛细管电泳、以环糊精的衍生物作为手性选择剂进行分离。郑州大学张玉霞等[30]用氯化卞基辛可宁(23)作为手性选择剂,利用毛细管电泳分离了联萘酚对映体并探讨了其分离原理。由于R2(+)2联萘酚和氯化卞基辛可宁之间,在三维空间上具有合适的相互补充的结构,促使其活性基团之间产生相互作用,使二者容易形成稳定的包合物,从而在毛细管电泳中得到分离。412　微波辐射拆分微波辐射已广泛应用于各种反应中,它的特点是能加快反应速度,缩短反应时间,提高反应效率。丁盈红等人[31]把微波辐射技术应用于联萘酚的合成与拆分,以氯化卞基辛可宁定作为拆分剂,实验结果为:微波辐射条件下,FeCl3作催化剂,在水溶液中由22萘酚顺利制得外消旋联萘酚。反应最佳条件为:微波功率330W,时间2min,产率90%。微波辐射能有效缩短外消旋联萘酚及辛可宁季胺盐的合成时间,但不能减少外消旋联萘酚的拆分时间。吕早生等人[32]也把微波辐射技术应用于联萘酚的合成与拆分,收到了很好效果。5　展望本文查阅了近10多年来与1,1′2联222萘酚拆分相关的资料,从其拆分发展的进程中我们可看出,虽然工业化的拆分规模在国内还没有出现,但其形形色色的拆分方法还是层出不穷。由于联萘酚具有弱酸性,能形成氢键,与有机碱可以形成络合物等特性,因此利用手性碱来拆分外消旋联萘酚是最直接、最简单的拆分方法。由于在络合物的形成和分解过程中没有共价键的形成与破坏,因此反应条件非常温和,适宜批量生产。但要形成低成本、高效益的生产规模,选择拆分剂是关键,由于许多手性胺都是价格昂贵的,而且回收也困难,所以到目前为止在国内都还没有工业化规模。因此寻找便宜的拆分剂,温和的拆分条件,高产率,高ee值的拆分效果仍然是人们努力的方向。参考文献:[1]　钟增培,曹承君,朱良,等.1,1′2联二萘酚的拆分研究进展[J].有机化学,1999,12(19),4482457.[2]　李裕林,李静.手性联萘酚类配体修饰的氧化物还原剂的应用[J].合成化学,1998,6(3):255.[3]　黄世文,单自兴,赵德杰,等.1,1′2联二萘酚的拆分方法[J].化学研究进展,2000,22(4):2072210,229.[4]　JacquesJ,FouqueyC.Org.Synth,1988,67:1.[5]　TruesdaleLK.Org.synth,1988,67:3.[6]　许遵乐,黄文洪,邬亮,等.轴不对称联芳香化合物的研究———11用22氨基丁醇21拆分磷酸2氢21,1′2联22,2′2萘酯[J].有机化学,1985,(6):475.[7]　GongB,ChenW,HuB.J.Org.Chem.,1991,56(1):423.[8]　FabbnD,DelagaG,OuorinoDeLuchi.J.Org.Chem.,1993,58:1748.[9]　Jean2MichelB,GerardB,J.Org.Chem.,1993,58:7313.[10]　PakulskiZ,ZamojskiA.Tetrahedron:Asymmetry,1995,6(1):111.[11]　FabbriD,DeloguG,DeLucchiO.J.Org.Chem.,1995,60(20):6599.[12]　单自兴,王国平,段标,等.CN1097728,1995.[13]　ShanZixing,WangGuoping,Dunbiao,etal.Teteahe2dron:Asymmetry,1996,7(10):2847.[14]　ShanZixing,XiongShanZixing,Chenetal.Teteahe2dron:Asymmetry,1997,8(8):1175.[15]　ShanZixing,XiongYing,ZhaoDejie.Teteahedron:Asymmetry,1998,9(22):3985.[16]　MazaleyratJ,WakselmanM,J.Org.Chem.,1996,61(8):2695.[17]　CastroPP,GeogiadeTM,DiederichFJ.J.Org.Chem.,1989,54:5835.[18]　TODAF,JANAKAK,STEINz,GIODERGI.OpticalReoutionofBinaphthylandBiphenanthrylDiolsbylnclusionCryslallizationwithN2AIkyleinchonidiumHatidstructuralCharacterizationoftheResolvedMme2nals[J].JOrgChem,1994,59:5748.[19]　CAIDW.HUGHESDL,VERHOEVENTR,REIDERPJ.SimpleandEfficientResdutionof1,12Bi222naphthol[J].TetruhediumLett,1995,36:7991.[20]　PERIASAMYM.VENKATRAMANL,THOMASK2RJ.NewMethodsofResdutionandEnrichmentofEn2mttliomencExceseof1,12Bi222naphthol[J].JOrgChem,1997,62:4302.[21]　陆军,苏增权,李纪国.联萘酚拆分工艺的改进[J].中82 化　工　技　术　与　开　发 第36卷