第6章药用高分子材料_图文(精)
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第 6章
药用高分子材料
6.1 药用高分子材料概论
6.2 缓控释制剂
6.3 缓控释制剂释药原理
溶出原理, 扩散原理
溶蚀与扩散、溶出结合,渗透压原理,离子交换作用 6.4 缓控释制剂设计的影响因素
理化因素,生物因素
6.5 缓控释制剂的分类
贮库型(膜控制型,骨架型(基质型
渗透泵型控释制剂,微囊和微粒型控释制剂
6.6 口服脉冲释放释药系统和结肠定位给药系统 口服脉冲释放释药系统
结肠定位给药、释药系统
6.7 常用高分子材料在缓控释领域中的应用 6.8缓释包衣膜的处方组成
6.9 缓控释给药系统发展趋势
¾药用高分子的由来与发展:
我国是医药文明古国,中草药用于治疗生物体疾病的 历史十分悠久, 天然药用高分子 的使用要比西方国家早 得多。东汉张仲景(公元142~219在《伤寒论》和
《金匮要略》中记载的栓剂、洗剂、软膏剂、糖浆剂及 脏器制剂等十余种制剂中,首次记载了采用 动物胶汁、 炼蜜和淀粉糊等天然高分子 为多种制剂的赋形剂,并且
至今仍然沿用。
6.1. 药用高分子材料概论
早在公元前1500年开始,人们就开始有意识地 利用植物 和动物治病 。高分子化合物在医药中的应用虽然也有相当长 的历史,但早期使用的都是 天然高分子化合物,如树胶、动 物胶、淀粉、葡聚糖、甚至动物的尸体等 。
如今,尽管天然高分子药物在医药中仍占有一定的地位, 但无论从 原料的来源、品种的多样化以及药物本身的物理化 学性质和药理作用等方面看,都有一定的局限性 。
冷香丸:
要春天开的白牡丹花蕊十二两 , 夏天开的白荷花蕊十二两 , 秋 天的白芙蓉蕊十二两 , 冬天的白梅花蕊十二两 . 将这四样花蕊 , 于次年春分这日晒干 , 和在药末子一处 , 一齐研好 . 又要雨水这 日的雨水十二钱 , 白露这日的露水十二钱 , 霜降这日的霜十二 钱 , 小雪这日的雪十二钱 . 把这四样水调匀 , 和了药 , 再 加十二钱 蜂蜜 , 十二钱白糖 , 丸了龙眼大的丸子 , 盛在旧磁坛内 , 埋在花根 底下 . 若发了病时 , 拿出来吃一丸 , 用十二分黄柏煎汤送下
近一个多世纪以来,通过有机合成的方法获得了大量的 小分子药物 ,但是:
z小分子药物却同时存在着很大的 副作用 。
z小分子药物 在生物体内新陈代谢速度快,半衰期短,易排 泄 ,因而在发病期间要频繁进药。过高的药剂浓度常常带来 过敏、急性中毒和其他副作用。
z另一方面,小分子药物对进入体内指定的部位也缺乏选择 性,这也是使 进药剂量增多、疗效较低 的原因之一。
高分子药物特点:
z具有低毒、高效、缓释和长效等
z与生物体的 相容性好 ,停留时间长。
z可通过 单体的选择和共聚组分的变化 ,调节药物的释放速 率,达到提高药物的活性、降低毒性和副作用的目的
z进入人体后,可 有效地到达症患部位 。
¾药用高分子的类型和基本性能:
(一 药用高分子的类型
在不少专著中,将 药用高分子 按其 应用目的 不同分为 药 用辅助材料 和 高分子药物 两类。
药用辅助材料是指在药剂制品加工时所用的、为改善药 物使用性能而采用的高分子材料,例如 稀释剂、润滑剂、粘 合剂、崩解剂、糖包衣、胶囊壳 等。
药用辅助材料 本身并不具有药理作用,只是在药品的制 造和使用中起 从属或辅助 的作用。
而 高分子药物 则不同,它依靠:
① 连接在聚合物分子链上的药理活性基团
② 高分子本身的药理作用 ,进入人体后,能与肌体组织发生 生理反应,从而产生医疗效果或预防性效果。
此外,近年来还逐渐形成了 介于这二者之间的一类处于过渡 态的高分子药物 。这类材料虽然本身不具有药理作用,但由 于它的使用和存在却延长了药物的效用,为药物的长效化、 低毒化提供帮助。例如 用于药物控制释放的高分子材料 。
(二 高分子药物
按分子结构和制剂的形式,高分子药物可分为三大类:
z 高分子化的小分子药物
这类高分子药物亦称高分子载体药物, 其药效部分是低分 子药物,以某种化学方式连接在高分子链上 。
z本身具有药理活性的高分子药物
这类药物只有整个高分子链才显示出医药活性,它们相应 的小分子模型化合物一般并无药理作用。
z物理包埋的小分子药物(药物缓释
起药理活性作用的是小分子药物,以物理的方式被包裹 在高分子膜中,并通过高分子材料逐渐释放。
(三 药用高分子应具备的 基本性能
由于药用高分子的使用对象是生物体,通过口服或注射等 方式进入消化系统、血液或体液循环系统,因此必须具备一 些基本的特性。 对高分子药物的要求 包括:
z高分子药物本身以及它们的分解产物都应是无毒的,不 会引起炎症和组织变异反应,没有致癌性;
z进入血液系统的药物,不会引起血栓;
z具有 水溶性或亲水性 ,能在生物体内水解下有药理活性的基 团。
z能有效地到达病灶处,并在病灶处积累,保持一定浓度。 z对于口服的药剂 ,聚合物主链应不会水解,以便高分子残骸 能通过排泄系统被排出体外。
如果药物是导入循环系统的 ,为避免其在体内积累,聚合物 主链必须是易分解的,才能排出人体或被人体所吸收。
6.2 缓控释药物制剂
药物给药形式 :必须适合于患者应用,即是以制剂的形式应用 于疾病的预防、治疗或者诊断。
药物剂型 : 应该与其给药途径相适应, 同一种原料药可以制 备成不同的剂型用于多种给药途径
药剂学 (pharmaceutics :
研究药物试剂的处方设计、基本理论、制备工艺和合理应用 的综合性学科。
头孢拉定可以分别制备成片剂、胶囊剂或口服液供口服给药， 制备成粉针剂用于注射给药，或制备成软膏剂用于皮肤给药等
第五代 自调式给药系统 第四代 药物剂型的发展历史 靶向给药系统 t Yo ur Tex
第三代 缓控释剂型 第一代 第二代 片剂、注射剂 和胶囊剂等 丸 、丹、散 、 膏等
¾ 普通制剂，缓释制剂和控释制剂
（1）普通制剂 常规的口服或者注射剂型，通 常要一天给药数次 z 使用不方便， z 血药浓度起伏大，存在着 明显的“峰谷”现象（图6-1） 高峰：副作用，甚至中毒 低谷：不能产生疗效。
（2）缓释制剂 (sustained-release preparations 指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂 药物释放主要是一级速度过程。 注射型制剂：持续数天至数月； 口服剂型：持续时间根据其在消化道内的停留时间而有所不 同，一般以小时计。
z血药浓度趋于平稳,降低峰谷现象,减少毒副反应 z减少用药频率,
z提高制剂的药效和用药安全度
(3控释制剂 (controlled-release preparation
指药物能在预定的时间范围内自动以预定的速度释放,使血 药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围内的制剂。
z狭义: 是指在预定时间内以 零级或接近零级的速度 释放。
z广义: 控制释药的 速度 、 方向 和 时间 ,
靶向制剂等也都属于广义的控释制剂范畴。
¾缓释、控释制剂的主要优点 :
减少给药次数,增加患者的顺应性
对半衰期短的或者需要频繁给药的药物
中老年患者或者需要长期给药的慢性疾病患者,例如心血管 疾病、糖尿病、心绞痛和高血压等。
使血药浓度平稳,避免峰谷现象
降低药物的毒副作用,增加药物治疗的稳定性和安全性。 减少用药的总量
口服可以避免药物对胃肠道的刺激性,避免夜间给药
¾不利的方面 :
对剂量调节的灵活性降低
如果遇到某种特殊情况(如出现较大副反应,往往不能 立即停止治疗;
不能灵活调节给药方案
基于健康人群的平均动力学参数而设计
释药缓慢 , 起效也较普通剂型慢 ,
包囊不同厚度衣膜制成片剂或制成胶囊,
使同一制剂即有缓释也有速释部分,如芬必得、康泰克 较常规制剂昂贵
¾
缓释制剂与控释制剂的主要区别:图 6-2:缓释、控释制剂与常规制剂释药 动力学的差异。 缓释制剂 :按时间变化先多 后少的 非恒速释药 控释制剂 :不受时间影响的 恒速释药 ,可以得到更为 平稳的血药浓度,即“峰 谷”波动小,直至基本吸 收完全。
¾制备原理 :
主要是基于 溶出速率的减小和扩散速率的减慢 ,从而达到缓释和
延长疗效的目的。
z高分子材料常用作 阻滞剂或缓释剂骨架 ,
z把药物制成溶解度小的盐类或酯类,
z制成水包油粉末乳剂或包衣粉末混悬液以延缓药物的释放。 z延缓药物的吸收来考虑,则可制成油溶液、油混悬液、黏稠水 溶液、水不溶性盐及植入剂等。
¾高分子材料辅料的历史:
在远古时代, 天然动植物来源 的高分子材料
如淀粉、多糖、蛋白质、胶质等,作为黏合剂、赋形剂、 助悬剂、乳化剂。
20世纪30年代, 合成高分子材料
20世纪60年代开始, 新型高分子材料
推动了缓控释剂型药物的发展,控制药物的释放速率、 释放时间以及释放部位
6.3 缓控释制剂释药原理
6.3.1溶出原理
药物释放受溶出的限制,溶出速度慢的药物显示缓释的性质 减小药物的溶解度,增大粒径,可降低药物的溶出速度 ,从而 使药物缓慢释放,达到长效作用。
制备方法如下:
① 制成溶解度小的盐或酯
青霉素钾盐——青霉素的普鲁卡因盐或二苄基乙二胺盐 ② 与高分子化合物生成难溶性盐
毛果芸香碱——海藻酸毛果芸香碱
胰岛素——胰岛素鱼精蛋白锌
③ 控制粒子大小
超慢:10um 胰岛素—— 30小时
半慢:2um 胰岛素—— 12-14小时
④ 包藏于溶蚀性骨架中
脂肪、蜡类等物质为基质,药物溶于或混合在这些基质中 ⑤ 包藏于亲水性胶体物质中
亲水胶体为骨架,在体液吸水膨胀,药物逐渐扩散到表面 而溶于体液中。
6.3.2扩散原理
药物首先溶解成溶液后再从制剂中扩散出来进入体液 释药速度受扩散速率控制
