靶向抗肿瘤药物的研究综述

北方药学２０１４年第１１卷第２期　６５　

靶向抗肿瘤药物的研究综述　陈有娥（湖北省蕲春县人民医院药剂科蕲春４３５０００）　摘要：本文根据近年来抗肿瘤药物的研发及使用状况，特别是靶向给药对于肿瘤的预防与治疗这一新兴学科的发展，从药物研　究背景、作用机制、使用状况、研发前景等方面对近几年的靶向抗肿瘤药物的研究做出综述。旨在为更好的抗肿瘤药物靶向技　术研究提供参考及指导。　关键词：抗肿瘤药物靶向治疗作用机制研究进展　中图分类号：Ｒ９７９．１　文献标识码：Ａ　文章编号：１６７２—８３５１（２０１４）０２—００６５—０２　１研究背景　随着医药学的不断发展，人们对于许多疾病的治疗取得　了有目共睹的成就。癌症这些疾病，如今仍是困扰医学界的一　大难题。对于抗肿瘤药物的研究在如火如荼地进行。　肿瘤在本质上是基因病，是由于各种环境和遗传致癌因　素以协同或序贯的方式造成ＤＮＡ损害，激活原癌基因，继而　引起表达水平异常而致病的。２Ｏ世纪４０年代至今，已投入临　床使用的抗癌药物中，西药近三百种，中成药物超过二百种。　近年来，临床上常用的抗肿瘤药物近七十种，而由于其可观的　前景，处于临床试验阶段的抗肿瘤新药有三百多种。抗肿瘤药　物数量繁多，但理想的抗肿瘤药物稀少ｌ１．２１。随着对抗肿瘤药物　的不断研究和肿瘤生物学的飞速发展，人们逐渐认识到细胞　发生癌变的本质是细胞信号传导通路失调，从而导致细胞的　无限增生。研发焦点也就从传统细胞毒药物转向针对肿瘤发　生发展过程中众多靶向环节。这些靶点新药针对正常细胞与　肿瘤细胞间的差异，能够克服传统细胞毒药物的选择性差、　毒副作用强、易产生耐药性等缺点，可达到高选择性和低毒　性的治疗效果Ｉ３１。由此，抗肿瘤药物进入了一个崭新的研发阶　段——靶向抗肿瘤药物的研究。　２药物及其作用机制　通过药物对细胞生长阶段所需代谢物质的抑制或协同作　用，如蛋白激酶的抑制、细胞周期调节因子及细胞凋亡调节因　子的作用，根据其不同作用机制已研制出较为成功的靶向抗　肿瘤药物。　研究表明，人体内蛋白激酶南于突变或重排，可引起信号　传导过程障碍或出现异常，导致细胞生长、分化、代谢和生物　学行为异常，并常引发肿瘤口１。表皮生长因子受体（ＥＧＦＲ）酪氨　酸激酶抑制剂如吉非替尼是迄今为止研究最为广泛的口服小　分子抗肿瘤药物，其作用机制如下：通过与ＡＴＰ竞争性结合胞　外的配体结合位点，阻断分子内酪氨酸的自身磷酸化，阻断酪　氨酸激酶活化，抑制ＥＧＦＲ激活，从而抑制细胞周期进程、加速　细胞凋亡、抑制血管生成、抑制肿瘤细胞的浸润和转移Ｉ４１。这类　药物耐受性好，毒副作用小，但会Ｈ｛现痤疮样皮疹的不良反应１５１，　从而为抗肿瘤药物的靶向技术提供很好的治疗方法与手段。　细胞周期调节正控蛋白有细胞周期蛋白（Ｃｙｃｌｉｎ）和细胞　周期蛋白依赖性激酶（ＣＤＫ）等若干种。而ＣＤＫ是一类重要的　苏氨酸、丝氨酸的蛋白激酶，通过与Ｃｙｃｌｉｎ结合的复合形式出　现。它有助于激活ＣＤＫ，进行底物磷酸化，并驱动细胞周期各　项进程，从而引起细胞的生长和增生。有研究表明¨引，９０％以上　肿瘤有ＣＤＫ过度表达的状况。故设想若抑制ＣＤＫ，可有效地　阻止细胞的增殖，进而促进细胞的分化、成熟，加速细胞凋亡，　达到对肿瘤进行靶向治疗的目的Ｉ６１。鉴于ＣＤＫ在调控肿瘤细　胞增生与死亡中所起的关键作用，通过抑制ＣＤＫ治疗肿瘤成　为近年来抗肿瘤药物开发的热点之一。已经研究并加以使用　的以ＣＤＫ作为作用靶点的抑制剂种类繁多，主要机制则是利　用生物电子等排体的原理　，使化合物结构与代谢物类似从而　达到治疗的目的。载基因纳米粒注射剂（Ｒｅｘｉｎ—Ｇ）广泛用于治　疗各种顽同性癌症，也是第一个获准上市的细胞周期调节因　子类靶向抗肿瘤药。临床研究表明：其安全性好，减少了常规　化疗的毒性，从而为提高患者的生命质量提供了可能　。　此外，人体还有许多与细胞凋亡有关的基因，包括ｐ５３、　ｂｃｌ一２、ｍｄｍ２等，而细胞凋亡平衡的改变也可能会导致许多肿　瘤的发生。故通过对这些基因的作用，它们成为很好的肿瘤治　疗靶点，比如重组人腺病毒一ｐ５３注射液（ｇｅｎｄｉｅｉｎｅ，今又生），　也是一种很好的靶向抗肿瘤药物，具有广谱抗癌作用。还可有　针对性的以免疫微粒作为载体提高抗癌药物疗效［９１。　３前景展望　据ＷＨＯ统计，全世界平均每年恶性肿瘤新发病例为８７０　万例，死亡人数达６９０万人，且还在逐年增加。近２０年问死因　中恶性肿瘤的比例已由１２．６％升至１７．９％。在抗肿瘤药物的研　究进程中，靶向给药技术由于其低毒、定向等优势，越来越受　到人们的重视，而其使用量也在逐年增大。２００２年我国全国医　院用药共５７３亿元，其中抗肿瘤药物使用金额达５１亿元，占　全国医院用药总额的８．９％，全国医院用抗肿瘤药物１９９９年　３２亿元，２０００年３６亿元，到２００２年则为５１亿元，后２年平　均增长１６．５％，均高于医院整体用药总额的增长率　。　在抗肿瘤药物不断发展的今天，随着肿瘤发生机制的逐步　揭示，细胞、分子靶向治疗在肿瘤治疗中的作用越来越受到重　视，这将为肿瘤治疗开辟一片新的天地。靶向抗肿瘤药物的应　用越来越广，肿瘤患者的生存质量显著提高，肿瘤应该能够像糖　尿病、高血压一样作为一种可以控制的慢性病。相信随着生命科　学研究的不断深入，分子肿瘤学等一系列新的研究方法的不断应　用，各种新型的抗癌靶点及其靶向抗癌类药物将会不断被研发　ｍ来ｌｌ１］。对于抗肿瘤药物的研究还需继续努力，且前景极好。　参考文献　『１１刘璎婷，陈瑛，罗清平．蛋白酪氨酸激酶靶向药物研究进展　『Ｊ１．长春理工大学学报（高教版），２００９，４（５）：１７６—１７９．　【２］ＲＯＳ　Ｊ　Ｒ，ＲＯＤＲ　ＩＧＵＥＺ，ＬＯＰＥＺ　Ｊ　Ｎ，ＧＡＲＣＩＡ　ＣＡＮＯＶＡＳ　Ｆ．　Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　Ｌ——ａｓｃｏｒｂｉｃ　ａｃｉｄ　ｏｎ　ｔｈｅ　ｍｏｎｏｐｈｅｎｏｌａｓｅ　ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｏｆ　ｔｙ—－　ｒｏｓｉｎａｓｅ［Ｊ］．Ｂｉｏｃｈｅｍ，２００６．　『３１田红．靶向抗肿瘤药物的研究进展　世界临床药物，２００８，２９　（８）：４９４—５０１．　『４１任晓岚，汪鑫，李志裕，等．表皮生长因子受体（ＥＧＦＲ）酪氨酸　激酶抑制剂的研究进展ｌＪ１．中国新药杂志，２００５，１４（７）：８２１—８２６．　［５］Ｂａｎｅｒｊｅｅ　Ｒ，Ｒａｃｈｉｄ　Ｚ，ＭｃＮａｍｅｅ　Ｊ，ｅｔ　ａ１．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｆ　ａ　ｐｒｏ—　ｄｒｕｇ　ｄｅｓｉｇｎｅｄ　ｔｏ　ｒｅｌｅａｓｅ　ｍｕｌｔｉｐｌｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｔｙｒｏｓｉｎｅ　ｋｉｎａｓｅ　ａｎｄ　ａｎ　ａｌｋｙｌａｔｉｎｇ　ａｇｅｎｔ；ａ　ｎｏｖｅｌ　ｔｕｍｏｒ　ｔａｒｇｅｔｉｎｇ　ｃｏｎｃｅｐｔ『Ｊ］．Ｊ　Ｍｅｄ　Ｃｈｅｍ，２００３，４６（２５）：　５５４６－５５５１．　ｆ６】李文赘，张磊，李福龙，等．抗肿瘤细胞周期蛋白依赖性激酶抑　制剂的研究进展『Ｊ１－国外医药抗生素分册，２００９，３０（３）：１１３—１２０．　『７１崔永梅，南发俊．生物电子等排原理在药物先导化合物优化　中的应用ｌ　Ｊ１．生命科学，２００６，１８（２）：１６１—１６７．　『８１商火．盘点２００７年全球批准上市的新药（上）ｌ　Ｊ１．医药经济信　息，２００８，（５）：２６—３１．　『９］Ｓａｗａｎｔ，Ｒ．Ｒ．，Ｒ．Ｍ．Ｓａｗａｎｔ　ａｎｄ　Ｖ．Ｐ．Ｔｏｒｃｈｉｌｉｎ，Ｍｉｘｅｄ　ＰＥＧ—　ＰＥ／ｖｉｔａｍｉｎ　Ｅ　ｔｕｍｏｒ－ｔａｒｇｅｔｅｄ　ｉｍｍｕｎｏｍｉｃｅｌｌｅｓ　ａｓ　ｃａｒｒｉｅｒｓ　ｆｏｒ　ｐｏｏｒｌｙ　ｓｏｌｕｂｌｅ　ａｎｔｉ—ｃａｎｃｅｒ　ｄｒｕｇｓ：ｉｍｐｒｏｖｅｄ　ｄｒｕｇ　ｓｏｌｕｂｉｌｉｚａｔｉ

ｏｎ　北方药学２０１４年第ｌ１卷第２期　

滑膜在骨关节炎发病中的作用研究进展　

叶丹丽　文０　庆　胡　昕（四川省泸州医学院附属中医院泸州６４６０００）　摘要：骨性关节炎是常见的关节疾病，致残率高。滑膜因素在骨性关节炎发展过程中起重要的作用，本文就滑膜在骨关节炎中　的作用研究进展予以阐述。　关键词：骨关节炎滑膜ＩＬ—Ｉ　ＴＮＦ一０ｌ　中图分类号：Ｒ６８４．３　文献标识码：Ａ　文章编号：１６７２—８３５１（２０１４）０２—００６６—０１　骨ｌ生关节炎（ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ　ＯＡ）是最常见的关节疾病，致残　率高。以关节软骨变性、破坏和骨质增生为特征，好发于中年　以后。ＯＡ不仅是单一的软骨病变，而且是同时涉及软骨、软骨　下骨和滑膜的整个关节的病变。慢性轻度炎症是ＯＡ进行性关　节变性的主要驱使因素【ｌ】，其中滑膜在ＯＡ发展过程中起重要　的作用。ＯＡ的ＭＲＩ表现有滑膜水肿、关节积液、滑膜增生、滑　膜骨化和游离体的形成。本文就滑膜在ＯＡ中的作用研究进展　综述如下。　１滑膜结构和功能　滑膜是关节囊内层。分为内衬层和基底层，内衬层主要南　滑膜细胞组成，是透明质酸的来源。而透明质酸是关节液和关　节软骨的主要成分，在关节活动时保护和维持关节软骨表面　的完整性，减少关节面的摩擦。滑膜还具有吞噬关节腔内的异　物及细胞碎片，合成润滑素，维持关节腔内环境稳定等作用。　２　ＯＡ中滑膜的改变　滑膜炎是ＯＡ的发展机制中重要因素之一，其严重程度　与ＯＡ发生和进展存在相关性。ＯＡ时，滑膜炎主要局限于有　病理改变的软骨和软骨下骨附近部位，大多属于轻度炎症。　髌下和髌上区滑膜炎症与临床症状的关系已被证明Ｉ】ｌ。滑膜　炎相关ＦＡＳ介导的途径诱导软骨细胞凋亡在ＯＡ中起重要作　用　，表明滑膜参与早期ＯＡ的发病过程，且炎症产生大量细胞　因子，侵蚀软骨，改变关节的生物力学，促使ＯＡ的发展。　过去将ＯＡ归为非炎症性的关节炎，滑膜炎主要表现为单　核细胞浸润。但早期研究中，大多数标本来自需要全膝或髋关　节置换的病人。０ｅｈｌｅ　１等调查了包括疾病初期的ＯＡ患者滑　膜的病理改变。发现与ＯＡ相关的四种滑膜疾病模式，即：增　生、纤维化、大量碎片形成、炎症。纤维化和碎片形成主要见于　ＯＡ晚期，而增生常见于ＯＡ早期，炎症存在于ＯＡ的早晚期。　目前认为，ＯＡ早期在关节软骨发生形态学改变之前，即可有　不同程度的滑膜炎，主要表现为慢性炎性反应，大量的淋巴细　胞和单核细胞浸润。但单一的滑膜炎不能诱发ＯＡ，滑膜炎症　加之关节不稳等冈素，可导致ＯＡ。ＯＡ一旦形成，滑膜炎又成　为ＯＡ继续进展的主要因素。　３促进骨关节炎发展的滑膜相关因子　ＯＡ时，关节组织和滑液中存在许多细胞因子和趋化因　子，是滑膜炎症反应的有利证据。这些因子在关节炎症和软骨　破坏中起着重要的作用。其中ＩＬ一１和ＴＮＦ一仅是最重要的细胞　因子。　ＯＡ患者的滑液中发现促使软骨分解的ＩＬ一１。Ｔｉｋｕｋｌ　等　发现ＯＡ患者软骨组织中、上层软骨细胞及基质均呈ＩＬ一１强　阳性反应。Ｍｅｌｃｈｉｏｒｒｉ等【ｓＩ体外培养正常的软骨细胞产生微量　的ＩＬ一１，而ＯＡ软骨产生的ＩＬ一１显著升高。ＩＬ一１对关节的作　用主要有：上调基质金属蛋白酶使软骨基质降解；诱导软骨　细胞和滑膜产生ＮＯ，加速软骨细胞凋亡；刺激滑膜细胞产生　ＰＧＥ　，促使滑膜炎症发展，恶化关节软骨生存的微环境，加速　ＯＡ发展　ＴＮＦ—　是软骨基质破坏的重要介质，且在滑膜炎中起重　要作用。ＴＮＦ—Ｏｔ促使成纤维细胞释放粘附分子并激活血管上　皮细胞对其的表达，白细胞与粘附分子相互作用，集聚在关节　腔，对软骨细胞产生破坏作用；刺激滑膜细胞产生ＰＧＥ２，增加　对骨和软骨的破坏；刺激软骨细胞纤维蛋白溶酶激活剂的分　泌，使纤维蛋白溶酶增加而加重关节炎的损伤；可诱导　ＭＭＰ一１、３表达，使关节软骨破坏，且成剂量依赖性。与ＩＬ一１　起着协同作用共同促进软骨的吸收而介导ＯＡ的软骨破坏。　Ｇｏｌｄｒｉｎｇ等［　１将重组ＩＬ一１注射到大鼠关节内使关节软骨的破　坏，且同时注射ＴＮＦ一仪时，关节软骨破坏程度远远超过单独　注射ＩＬ一１。　４　ＯＡ中滑膜炎的临床意义　尽管不同的方法诊断和评估滑膜炎，滑膜炎和关节炎症　状的相关性已被阐述。Ｔｏ￣ｅｓ　Ｌ等【　指　：滑膜炎、渗ｍ、半月板　撕裂和骨髓损伤与关节疼痛有密切关系。Ａｙｒａｌ等Ｉ　１分析了４２２　例病程至少持续１年的膝关节ＯＡ，发现约５０％的患者有滑膜　炎症，且与严重的基础软骨病变相关。有滑膜炎的ＯＡ，一年中　软骨损伤进程更快，并且ＯＡ组较非ＯＡ组的滑膜炎症更重。　综上所述，ＯＡ时滑膜表现为增生、纤维化、碎片形成和炎　症，其产生的炎症介质与ＯＡ的症状、发生发展密切相关。研究　ＯＡ仅关注软骨病变远远不够，特别是ＯＡ早期，滑膜炎症作　为治疗目标，可延缓或阻止关节软骨破坏。因此滑膜有望成为　治疗ＯＡ的新靶点。　参考文献　［１］Ｃａｒｌａ　Ｒ．Ｔｈｅ　Ｒｏｌｅ　ｏｆ　Ｓｙｎｏｖｉｔｉｓ　ｉｎ　Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ　ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ［Ｊ］．　Ｂｏｎｅ，２０１２，５１（２）：２４９—２５７．　［２】朱伟民．慢性关节炎和正常大鼠软骨及滑膜基因表达的差异　ｌ　Ｊ１．中国组织工程研究与临床康复『Ｊ１．２０１０，１４（１５）：２６９２—２６９５．　［３］Ｏｅｈｌｅｒ　Ｓ．Ｓｕｂｔｙｐｉｎｇ　ｏｆ　ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｃ　ｓｙｎｏｖｉｐａｔｈｙ　Ｃｌｉｎ　Ｅｘｐ　Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ，２００２，２０：６３３—６４０　［４］Ｔｉｋｕ　Ｋ　Ｔｈａｋｋｅｒ—Ｖａｒｉａｓ　Ｓ．Ａｒｔｉｃｕｌａｒ　ｃｈｏｎｄｒｏｃｙｔｅｓ　ｓｅｃｒｅｔｅ　ＩＬ－１．　ｅｘｐｒｅｓｓ　ｍｅｍｂｒａｎｅ　ＩＬ一１，ａｎｄ　ｈａｖｅ　ＩＬ－１　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙａｃｔｉｖｉｔｙ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ　Ｉｍｍｕｎｏｌ，１９９２，１４０（１）：１－２０．　［５］Ｍｅｌｅｈｉｏｒｒｉ　Ｃ．Ｅｎｈａｎｃｅｄ　ａｎｄ　ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅｄ　ｉｎ　ｖｉｖｏ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ　ａｎｄ　ｎｉｔｒｉｃ　ｏｘｉｄｅ　ｓｙｎｔｈａｓｅ　ｂｙ　ｃｈｏｎｄｒｏｅｙｔｅｓ　ｆｒｏｍ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ［Ｊ］．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ　Ｒｈｅｕｍ，１９９８，４１（１２）：　２１６５—２１７４．　［６］Ｇｏｌｄｒｉｎｇ　ＳＲ．Ｔｈｅ　ｒｏｌｅ　ｏｆ　ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ　ｉｎ　ｃａｒｔｉｌａｇｅ　ｍａｔｒｉｘ　ｄｅｇｅｎｅｔａ—　ｔｉｏｎ　ｉｎ　ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ　Ｏｒｔｈｏｐ　Ｒｅｌａｔ　Ｒｅｓ，２００４（４２７）：２７—３６．　［７］Ｔｏｒｒｅｓ　Ｌ．Ｔｈｅ　ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ｓｐｅｃｉｆｉｃ　ｔｉｓｓｕｅ　ｌｅｓｉｏｎｓ　ａｎｄ　ｐａｉｎ　ｓｅｖｅｒｉｔｙ　ｉｎ　ｐｅｒｓｏｎｓ　ｗｉｔｈ　ｋｎｅｅ　ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ［Ｊ］．Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ　Ｃａｒｔｉｌａｇｅ，２００６，１４：１０３３－１０４０．　［８］Ａｙｒａｌ　Ｘ．Ｓｙｎｏｖｉｔｉｓ：ａ　ｐｏｔｅｎｔｉａｌ　ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ　ｆａｃｔｏｒ　ｏｆ　ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ　ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ｍｅｄｉａｌ　ｔｉｂｉｏｆｅｍｏｒａｌ　ｋｎｅｅ　ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ－ｒｅｓｕｌｔｓ　ｏｆ　ａ　１　ｙｅａｒ　ｌｏｎｇｉｔｕｄｉｎａｌ　ａｒｔｈｒｏｓｃｏｐｉｅ　ｓｔｕｄｙ　ｉｎ　４２２　ｐａｔｉｅｎｔｓ『Ｊ］．Ｏｓ—　ｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ　Ｃａｒｔｉｌａｇｅ，２００５，１３：３６１—３６７．　ａｎｄ　ｅｎｈａｎｃｅｄ　ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ［Ｊ］．Ｅｕｒ　Ｊ　Ｐｈａｒｍ　Ｂｉｏｐｈａｎｎ　２００８，７０（１）：５１－７．　［１ｏＦ，ｌ、转英．我国抗肿瘤药物使用现状探析［Ｊ］．讲座与综述　２００７．１１（２）：１６３—１６４．　［１１］．：Ｔａｇｇ鸿．分子靶向抗癌药物的研究进展【ＪＪ．牡丹江医学院学　报，２０１３．３４（２）：８１—８３．