TrkB信号转导通路在肿瘤中的作用
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细胞信号传导通路对肿瘤的影响肿瘤是一类常见的恶性疾病,危害极大。
细胞信号传导通路是细胞内外信息传递的重要通路,对于人体的生长发育、生理代谢、免疫应答等各个方面均有重要作用。
而在肿瘤的发生发展过程中,细胞信号传导通路则也扮演着举足轻重的角色。
本文将从细胞信号传导通路入手,探讨其对肿瘤的影响。
一、信号传导通路的概念和分类从基本概念开始,信号传导通路指的是细胞内外环境信息转化为内部信息和反应的过程。
信号传导通路涉及到许多复杂的分子、复合物和酶等等,可以根据信号分子种类的不同进行分类。
以细胞内信号分子作为例子,常见的分类方式有:1. 激素家族:包括胰岛素、睾酮、雌激素等。
2. 细胞增殖因子家族:包括生长因子、血小板源性生长因子等。
3.神经肽及神经递质家族:包括去甲肾上腺素、肾上腺素等。
二、细胞信号传导通路与肿瘤的关系1.细胞凋亡与信号传导通路细胞凋亡是一种细胞自我杀伐的过程,调控失常可导致肿瘤的发生。
信号传导通路在细胞凋亡的调控中扮演着重要的角色。
例如,细胞凋亡调控蛋白p53就是一个常见的调控因子,p53可通过修饰转录因子、下调miRNA等作用来对细胞的凋亡进行调控。
2.锁定细胞周期与信号传导通路细胞周期是细胞从一个起点复制到两份后分裂完成的周期。
细胞周期的失调会导致肿瘤的发生。
可据此可以分为两类治疗策略。
一种是将肿瘤细胞锁定在特定的细胞周期期,以达到治疗目的。
例如序贯治疗法中的化疗药物、细胞周期阻滞剂等。
第二种是利用信号传导通路以抑制肿瘤细胞的生长和增殖。
例如根据信号传导通路设计的癌症靶向治疗等。
3.反应性氧种与信号传导通路反应性氧中的代表物质是氧化应激,氧化应激能够导致通过信号传导通路影响细胞生存的基因表达和修饰的变化。
例如,诸如ASK1-JNK、MKK等途径会在反应性氧中发挥重要作用,可通过调控细胞生长周期、调控细胞凋亡以达到影响肿瘤生长和快速治疗的目的。
三、信号传导通路在肿瘤治疗中的作用细胞信号传导通路在肿瘤治疗中起着至关重要的作用。
细胞信号转导与肿瘤的关系细胞信号转导是指细胞内外信息的感知、传递和响应过程,是细胞生存和发育的重要调控机制。
而肿瘤则是一类由于遗传变异和环境因素影响引起的异常增殖和分化的细胞疾病。
这两者之间存在千丝万缕的联系,肿瘤的发生和发展往往与异常的细胞信号转导有关。
一、细胞信号转导在肿瘤中的作用在正常的细胞中,细胞信号转导是维持细胞正常生长、分化和死亡的关键,细胞通过感知和响应生长因子、激素、细胞外基质等外部因素来调节细胞增殖、分化、凋亡等细胞生理过程。
但在肿瘤细胞中,由于某些因素导致信号转导通路出现异常,使得细胞增殖、分化等生理过程失控,导致肿瘤的形成和发展。
以常见的RAS信号转导通路为例,RAS是一种重要的细胞信号转导分子,能够通过传导细胞外生长因子的信号,促进细胞生长、分裂和转化。
在正常细胞中,RAS信号转导通路是很恰当地被调控的,而在肿瘤细胞中,由于RAS蛋白发生突变,其信号转导过程被过度激活,使得细胞分裂、生长、转化的能力增强,导致肿瘤的形成和发展。
此外,肿瘤细胞内还存在多种异常的细胞信号转导通路,如WNT、NOTCH、PI3K/AKT等通路,这些通路异常都会对细胞的增殖、分化等生理功能产生影响,从而促进肿瘤的形成和发展。
二、缺陷的细胞信号转导带来的肿瘤危险上述所提到的肿瘤细胞中存在的异常信号转导通路,除了引起肿瘤之外,还可能导致其他的疾病和异常。
比如,WNT信号通路的异常不仅可以导致肿瘤的形成,还与骨疾病、免疫调节障碍等疾病紧密相关。
这表明细胞信号转导异常带来的危险性并不仅限于肿瘤,还存在着其他多种疾病的危害。
三、调控细胞信号转导的策略由于细胞信号转导与肿瘤之间的密切关系,调控细胞信号转导已成为肿瘤治疗的热门策略之一。
这一策略的核心在于从细胞信号转导通路的角度入手,通过调控信号转导通路的状态来抑制肿瘤细胞的生长、分裂等不健康的生理过程,从而抑制肿瘤的发展和扩散。
目前,一些抑制细胞信号转导通路的药物已经被开发,该药物具有对肿瘤效果,如一些靶向RAS、WNT、PI3K/AKT等通路的药物,都被广泛应用于临床肿瘤治疗。
细胞信号传导通路在肿瘤发生中的作用一、细胞信号传导通路及其功能细胞信号传导通路是指细胞内或细胞间传递信息的分子机制,常见的信号传导通路有几十条,其中包括典型的蛋白质激酶、细胞内信号传导通路、G蛋白偶联受体、细胞外递质受体和离子通道等。
借助这些通路,细胞能够完成许多生命活动,如细胞分化、增殖、凋亡、运动和代谢等。
细胞信号传导通路通过多种分子信使和生化途径,在细胞内部和细胞之间进行信息传递。
通路的激活和抑制可能会导致多种细胞学和生理学反应,如蛋白质合成和分解、基因转录、细胞凋亡和自噬等。
二、细胞信号传导通路在肿瘤这种限制性疾病中的作用肿瘤是一组疾病,哪些因素导致或促进肿瘤的形成仍然不完全清楚。
但是,研究已确定了不同细胞信号传导通路在肿瘤发生和发展中的作用。
这些研究展示了信号传导通路与恶性肿瘤之间的直接关系。
1. 信号传导通路和肿瘤细胞增殖细胞增殖是肿瘤发展的一个基本特征,它源于肿瘤细胞失去了对生长因子的正常响应,以及细胞周期调节异常。
细胞增殖和肿瘤中一些信号传导通路的激活有关,如Wnt、Hedgehog、多肽激素和细胞因子信号通路等。
Wnt 信号通路控制胚胎发育、细胞生长和初始细胞增殖。
调节Wnt通路的信号通路强调了在肿瘤增殖中的作用。
在肿瘤中,Wnt 通路可能与多种致癌的生化、细胞生长调节和信号传导通路相互作用。
2. 信号传导通路和肿瘤细胞凋亡肿瘤细胞脱离了身体原来的控制,无法执行凋亡,从而产生联合戒备集群特异性限制性的恶性肿瘤细胞。
凋亡通过细胞死亡信号传递途径激活,其中包括外部和内部的途径。
外部的途径包括细胞死亡因子(如TNF-α、TRAIL)和Fas死亡分子,它们从外部刺激肿瘤细胞,激活信号通路,从而促进凋亡。
半胱氨酸蛋白酶(Caspase)是重要的凋亡执行者,在TNF-α、FasL和TRAIL激活Caspase通路中发挥着关键作用。
内部途径又称为线粒体途径,在这条模式中,线粒体介导细胞自我凋亡。
细胞信号转导通路与疾病发生的关系细胞信号转导通路是细胞内外信息传递的关键过程,它对于维持正常生理功能至关重要。
当细胞信号转导通路发生异常时,可能导致疾病的发生和发展。
本文将探讨细胞信号转导通路与疾病发生之间的关系。
一、细胞信号转导通路的基本原理细胞信号转导通路是细胞内外信息传递的机制,它通过一系列的分子信号传递和相互作用,使细胞能够感知和响应外界刺激。
这些通路包括细胞膜受体、信号分子、信号转导蛋白和下游效应蛋白等多个组成部分。
细胞信号转导通路的基本原理是:外界刺激通过细胞膜受体激活,并进一步激活细胞内的信号分子,从而引发一系列级联反应。
这些反应可包括酶的激活、蛋白质的磷酸化、基因的表达等,最终导致细胞内的生物学效应的发生。
二、细胞信号转导通路与疾病的关系1. 肿瘤相关信号转导通路细胞信号转导通路在肿瘤的发生和发展中起着重要作用。
例如,Ras-MAPK通路是一个重要的细胞增殖信号转导通路,当这个通路发生异常时,可能导致肿瘤细胞的无限增殖。
另外,PI3K-AKT通路被认为是促进肿瘤细胞存活和增殖的关键通路。
2. 免疫相关信号转导通路细胞信号转导通路对于免疫系统的正常功能也不可或缺。
一些免疫相关信号转导通路的异常活化与自身免疫病、炎症性疾病等相关。
例如,NF-κB通路在调控炎症反应中起到重要作用,当这个通路过度激活时,可能导致炎症性疾病的发生。
3. 糖尿病相关信号转导通路糖尿病是一种代谢性疾病,多种细胞信号转导通路与其发生密切相关。
例如,胰岛素信号转导通路是糖尿病病理过程中的关键因素,当这个通路发生异常时,可能导致胰岛素抵抗和高血糖等症状的出现。
4. 神经系统相关信号转导通路细胞信号转导通路在神经系统中也扮演着重要角色。
一些神经系统相关信号转导通路的异常活化与神经退行性疾病、精神障碍等有关。
例如,Wnt信号转导通路被发现与阿尔茨海默病的发生和神经元凋亡相关。
三、探索细胞信号转导通路与疾病治疗的前景随着对细胞信号转导通路的深入研究,人们对利用这些通路来治疗疾病的前景变得更加乐观。
细胞信号转导通路与癌症的关系细胞是构成人体的基本单位,而细胞之间协调工作是我们生命得以维系的关键。
在这样的协调过程中,细胞信号转导通路起了至关重要的作用。
信号转导通路是一个相对完整的系统,内部由多个步骤和分子组成,是将细胞内外的化学信息转化为生理反应的通道。
然而,这个通路也可能是人体发生癌症的源头之一。
正常的信号转导路径类似于经典的天平,通过负责平衡的分子来决定生理反应是否进行。
然而,因为人体环境和生活方式的影响,或者由于遗传基因的错误或突变,这个平衡可以被打破,从而导致异常的信号转导。
这些异常信号转导可能会导致细胞自发生长并形成了良性或恶性肿瘤。
在肿瘤形成的过程中,信号转导通路可能会遭受许多不同的袭击。
例如,在细胞分裂期间,分子建立新的信号转导通路,以稳定和控制细胞的分裂和生长。
然而,某些因子(如致癌物)可能会刺激这些细胞外环境中的生长因子,导致这些分子开始无节制地工作,使最终的生长和分裂循环失控,从而形成肿瘤。
许多癌症病例都与这样的前因后果相关。
例如,某些乳腺癌患者患有HER2/neu基因的ü过度表达。
在正常细胞中,HER2/neu基因是为数不多的用于平衡细胞增殖细胞凋亡两陆参数的可以正常工作的分子之一。
然而,当基因过度表达时,它会刺激细胞过渡生长导致乳腺癌的出现。
神经纤维瘤病是又一个丰满说明了信号转导通路和癌症之间的关系的例子。
神经纤维瘤病是一种潜在的遗传基因突变引起的病症,其中一个受损的基因与结缔组织的平衡有关。
这种平衡会控制设备的体积和组织的数量。
在神经纤维瘤病中,这一基因的突变可能破坏平衡,导致神经瘤的出现。
神经纤维瘤病和突变基因的出现是癌症的根本原因之一。
他们造成了一系列的信号转化错误,使易感的细胞过度增长、扩散和形成肿瘤。
对这些基因和这些信号路的研究已成为了癌症研究的重要一步,并且我们需要更多的知识和洞察力,来防止癌症从发生在人类身上。
细胞信号转导通路与癌症的关系非常复杂,需要多方面的探索和了解。
细胞信号传导通路在肿瘤发生中的调控机制癌症是一种病态的细胞生长和分裂现象,它们无限增殖,不受身体的调控。
癌症多种多样因素参与其中,其中一类因素是细胞信号传导通路相关的异常。
细胞内外环境的变化会引起细胞信号通路的激活或者抑制,这种变化在癌症的发生中起到了重要的作用。
细胞信号传导通路可以被分为几类,包括细胞表面受体和细胞内信号传递。
细胞表面受体可分为膜受体和细胞外受体,细胞内信号传递包括改变蛋白质状况、向核转运和转录因子活性改变。
细胞信号传导通路得到的刺激来自于腔体刺激、荷尔蒙、神经递质和细胞因子等。
肿瘤发生中,这些信号通路被失调,使得细胞内外的环境不平衡,从而引起细胞的癌变。
细胞表面受体是肿瘤细胞发生中的一个重要因素。
该受体位于细胞膜上或分泌出来,在肿瘤细胞生长和分裂中发挥作用。
癌症细胞常常表达过多的细胞表面受体,这些受体会被外界的激素(如雌激素、雄激素、胰岛素等)所激活,从而进一步促进细胞的增殖和分裂。
某些细胞表面受体激活后可以调节细胞的凋亡作用,这是细胞发生的一个重要机制。
细胞内信号传递也是肿瘤发生中的一个重要环节。
细胞内信号传递调节了细胞的生长、分裂、凋亡和新陈代谢等过程。
一些异常的信号通路可以使细胞不断分裂、生长,并且不受机体同源性内调节的限制。
举个例子,癌细胞中常见的PI3K/Akt/mTOR信号通路,是肿瘤发生中的一个常见通路。
该通路通过PI3K激活,激活Akt、mTOR以及p70S6K等,从而促进肿瘤细胞的增殖、生存和转移。
因此,PI3K/Akt/mTOR信号通路的调控变得异常,成为肿瘤发生中的一个关键环节。
因此,细胞信号传导通路在肿瘤的发生和发展中发挥至关重要的作用。
在临床上,治疗癌症的药物往往是通过调控异常的信号通路来达到治疗目的。
例如,对于HER2过表达的乳腺癌,可以使用HER2抑制剂治疗;对于肾细胞癌,可以使用mTOR抑制剂治疗。
这些药物均是针对不同的信号通路,通过调节信号通路来达到治疗癌症的目的。
细胞信号转导途径在肿瘤治疗中的应用肿瘤是一种常见的疾病,世界上每年有数百万人死于癌症。
治疗肿瘤的方法有很多种,包括手术、放疗、化疗等,但目前仍然存在许多难以治愈的肿瘤。
因此,寻找新的治疗方法变得尤为重要。
近年来,细胞信号转导途径在肿瘤治疗中得到越来越广泛的应用,成为了治疗肿瘤的新疗法。
细胞信号转导途径是指细胞通过一系列内容复杂、调节精准度高、参与物质多的内部子系统来传递信息的过程。
这个过程涉及到许多分子,其中包括信号分子、受体、酶、细胞质转移蛋白、核转录因子等。
这个过程可以被认为是一个信息传递网络,通过这个网络,细胞可以接收和处理外界的各种信息,对环境进行适应和反应。
细胞信号转导途径在肿瘤中的应用主要有两个方面:一是作为肿瘤标志物的应用;二是作为肿瘤治疗的靶点的应用。
首先,细胞信号转导途径可以被用作肿瘤标志物。
因为对于一些肿瘤细胞来说,它们的生长、增殖、转移过程中需要特定的信号转导通路的参与,这些通路在肿瘤细胞和正常细胞中的表现不同,因此这些信号通路的变化可以被作为肿瘤的标志物来进行研究和诊断。
比如,EGFR信号通路在许多肿瘤中都被发现异常活跃,因此EGFR的高表达和突变可以作为肿瘤的标志物。
此外,许多肿瘤也常常伴随着肿瘤抑制基因的失活或突变,例如TP53和PTEN等,这些基因的异常表达也可以作为肿瘤的标志物来进行诊断和预后评估。
其次,细胞信号转导途径可以被作为肿瘤治疗的靶点。
当肿瘤细胞的生长、转移和治愈过程中存在特定的信号通路的异常表达,这些信号通路的活性可以被视为治疗肿瘤的靶点。
研究人员通过改变这些信号通路的活性,从而调节肿瘤的生长和死亡。
例如,BRAF通路在许多肿瘤中都被发现异常激活,因此一些针对BRAF的小分子抑制剂,如Vemurafenib和Dabrafenib等已经被开发出来,可以用于治疗黑色素瘤和其他BRAF突变的肿瘤。
此外,EGFR信号通路在许多肿瘤中也被发现异常活跃,因此针对EGFR的抑制剂已经被成功开发出来,并被用来治疗肺癌等EGFR 高表达的肿瘤。
细胞信号转导通路在疾病发生中的作用随着现代医学的发展,越来越多的研究表明,细胞信号转导通路在疾病发生和发展中起着重要的作用。
细胞信号转导通路是指细胞内外信息传递的一系列分子事件,包括各种蛋白质激酶、小分子信号物质等。
它们通过一系列的变化,最终将一种信号转换成另一种信号或者触发一系列反应。
在正常情况下,细胞信号转导通路能够维持细胞的正常生理功能。
但是,如果出现了某些异常情况,这些通路就可能发生失调,从而引发多种疾病的发生和发展。
癌症是一种常见的疾病,研究表明,癌症的发生和发展与许多信号通路的异常有关。
例如,RAS-RAF-MEK-ERK信号通路被认为是癌症中最常见的异常信号路径之一。
在正常细胞中,这个信号通路的激活是暂时的,只有在细胞需要时才会激活。
但是,在某些癌症细胞中,这个信号通路失去了调控,导致其异常激活,从而促进癌症细胞的增殖和侵袭。
类似地,缺陷的修复信号通路也会导致癌症的发生。
例如,BRCA1和BRCA2基因突变会导致DNA修复信号通路的失效,从而增加患乳腺癌和卵巢癌的风险。
除了癌症,许多其他疾病也与信号转导通路的异常有关。
例如,多发性硬化症(MS)是一种中枢神经系统疾病,其发病机制复杂。
研究表明,MS患者的免疫系统可能会错误地攻击神经元,导致神经系统发生损伤。
多项研究表明,免疫细胞和神经元之间的相互作用可以通过多种信号通路进行调节,包括Toll样受体(TLR)和核因子κB(NF-κB)。
因此,TLR和NF-κB信号通路的异常可能与MS的发生和发展有关。
另一个与信号通路相关的疾病是糖尿病。
胰岛素受体信号通路的异常可以导致糖代谢失调和胰岛素抵抗。
研究表明,肥胖、高脂血症和高血糖等因素可以干扰胰岛素受体信号通路的正常功能,从而影响胰岛素的作用。
因此,胰岛素受体信号通路的异常可能是糖尿病的重要发病机制之一。
除了上述疾病,信号转导通路的异常还与心血管疾病、肝病、神经退行性疾病等多种疾病有关。
因此,研究如何调节信号转导通路,恢复其正常功能,是治疗多种疾病的重要途径之一。
细胞信号转导通路在疾病和药物作用中的作用细胞信号转导通路是维持细胞生命活力的重要机制。
细胞内的信号转导反应,将外界刺激转化为一系列的生物化学反应,从而引起各种生理和病理过程。
疾病和药物作用的研究将信号转导通路应用于临床医学,成为近年来热门的研究领域之一。
1. 细胞信号转导通路在疾病中的作用1.1 癌症细胞信号转导通路在癌症的发生、发展和治疗中都扮演着重要的角色。
癌症的发生往往与激活通路相关基因的突变或表达上调有关,如EGFR、HER2等激酶受体家族在多种癌症中异常表达。
因此,针对激动通路的抗癌药物成为当前研究的热点。
比如,一些靶向EGFR的单克隆抗体能够有效地抑制癌症的生长,例如头颈癌、肺癌、结直肠癌等。
1.2 心血管疾病心血管疾病是当前世界主要的健康问题之一,而细胞信号转导通路在心血管疾病的发生和发展中也扮演着重要的角色。
研究表明,信号转导通路中钙离子信号是心肌细胞分化、心肌收缩过程中的关键环节。
此外,多巴胺、肾素-血管紧张素系统等神经内分泌系统的信号转导也直接或间接影响心血管系统的功能。
因此,基于信号转导通路的治疗策略,如使用肾素-血管紧张素系统抑制剂或钙通道阻滞剂,成为一些心血管疾病的常见治疗方法。
1.3 神经系统疾病细胞信号转导通路在神经系统疾病的研究中也具有重要意义。
例如,研究表明,神经生长因子-受体信号转导通路在阿尔茨海默病的发生和发展中扮演着关键作用,因此,靶向神经生长因子-受体信号转导通路的药物成为阿尔茨海默病治疗的热点研究领域之一。
2. 细胞信号转导通路在药物作用中的应用2.1 靶向药物自从第一批靶向药物(如金霉素和依托环利定)问世以来,靶向药物在临床治疗中广泛应用。
靶向药物直接作用于信号转导通路,有效抑制肿瘤发生的生化过程或促进药物的吸收、转运和代谢,从而实现治疗效果。
有些靶向药物将癌细胞较好地区分出来,通过识别目标依赖性分子从而实现其他细胞和组织的最小损害或没有。
2.2 药物再利用药物再利用也是近年来发展迅猛的研究领域。
细胞信号转导和细胞周期调控在肿瘤发生中的作用细胞信号转导和细胞周期调控是两个复杂但至关重要的生物学过程。
它们在细胞内以及细胞之间进行信息传递和协调,从而确保正常细胞生长、分化和修复。
然而,在某些情况下,这两个过程可能会出现异常,导致细胞的异常增殖和分化,最终导致癌症发生。
本文将探讨细胞信号转导和细胞周期调控在肿瘤发生中的作用,并着重讨论一些最新的研究进展和未来的研究方向。
细胞信号转导指的是细胞内或细胞之间的信息传递过程。
这个过程包括许多不同的信号分子,如激素、生长因子、化学物质和光信号,它们作用于细胞表面或细胞内受体,从而启动一系列复杂的信号通路。
这些信号通路通过改变细胞内某些分子的状态来调节细胞生长、分化、凋亡和代谢等生物学过程。
然而,在异常情况下,这些信号通路可能出现异常增强或抑制,导致细胞的异常增殖和分化,从而形成肿瘤。
例如,在某些肿瘤中,信号通路被过度激活,从而导致细胞的无限增殖和不合适的生长。
细胞周期调控是细胞分裂和增殖的关键过程。
细胞周期包括各种不同的阶段,如G1期、S期、G2期和M期等,每个阶段都与DNA复制、准备分裂、分裂等过程相关。
细胞周期调控可以通过许多不同的机制实现,包括细胞周期蛋白、细胞周期抑制剂和DNA损伤应答信号等。
在正常情况下,这些机制可以协同工作,确保细胞周期正常进行。
然而,在某些情况下,这些机制可能被打破,导致细胞周期异常,从而导致癌症的发生和发展。
例如,在某些肿瘤中,细胞周期蛋白被过度表达,从而导致细胞的无限增殖和不受控制的细胞分裂。
细胞信号转导和细胞周期调控在肿瘤发生中的作用已经得到了广泛的研究。
许多研究表明,肿瘤细胞常常表现出不同的信号通路或蛋白质组成。
这可能是由于原始肿瘤细胞本身的基因突变或表观遗传学变化所致,这些变化可以直接影响信号通路或细胞周期调控。
此外,肿瘤细胞也通常表现出对某些信号通路或细胞周期蛋白过度依赖,从而导致细胞无限增殖和不合适的分化。
最近的研究表明,细胞信号转导和细胞周期调控在肿瘤发生中可能扮演更加复杂的角色。
TrkB信号转导通路在肿瘤中的作用鲍伟;于晓辉;万小平【摘要】Neurotrophin-tyrosine kinase receptor ( NT-Trk) signaling pathway plays an important role in the neural regulation of development. Now it has been recently revealed that Trk may also participate in the pathogenesis of many malignant tumors. It is demonstrated that the expression of TrkB is related to oncogenesis. The activation of brain-derived neurotrophic factor ( BDNF) /TrkB signal transduction pathway stimulates tumor cell survival and angiogenesis, and contributes to the resistance to cytotoxic drugs and anoikis. The role of TrkB signal transduction pathway in tumors is reviewed in this paper.%神经营养因子-酪氨酸激酶受体(NT-Trk)信号通路在神经细胞的发育、生长中发挥重要的调控作用.近年来发现Trk还参与了许多恶性肿瘤的发病机制.研究认为TrkB表达与肿瘤生成有关,脑源性生长因子(BDNF)/TrkB信号转导通路激活赋予肿瘤存活、血管生成、化疗耐药和失巢凋亡抑制能力.该文就TrkB信号转导通路在肿瘤中的作用作一综述.【期刊名称】《上海交通大学学报(医学版)》【年(卷),期】2012(032)012【总页数】4页(P1652-1655)【关键词】神经营养因子;酪氨酸激酶受体;脑源性神经营养因子;失巢凋亡抑制;Trk 抑制剂【作者】鲍伟;于晓辉;万小平【作者单位】上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院妇科,上海200030;大连市妇产医院妇科,大连116033;上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院妇科,上海200030【正文语种】中文【中图分类】R73酪氨酸激酶受体(tyrosine kinase receptor, Trk)是原癌基因编码的神经营养因子(neurotrophin, NT)受体,是细胞增殖、分化、凋亡信号通路中关键的调控因子,研究[1]发现TrkB信号转导通路在肿瘤进展中发挥重要调控作用,作为原癌基因,Trk能使成纤维细胞发生恶性转化。
Trk编码的NT-Trk属于受体型酪氨酸激酶,与其他跨膜受体相似,其结构在5’端由一个原肌球蛋白基因与酪氨酸激酶(TK区)结合,这些构成型的表达赋予其激活和转化的能力;在NT的刺激下,胞内区酪氨酸蛋白激酶磷酸化而激活[1]。
Trk家族成员的胞内区有高度同源性,目前已知的该家族编码的NT受体有TrkA、TrkB和TrkC,其对应的配体分别是:神经生长因子(nerve growth factor, NGF)、脑源性生长因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF) 和NT4/5(其中BDNF对TrkB活性最高)以及TrkC的配体NT3。
配体-受体反应诱导受体表达增加,介导神经细胞的发育、分化,行使记忆功能;此外,内源性NT-Trk信号转导通路可以保护神经细胞的物理、化学和生物源性损伤[2]。
近年来,关于Trk在不同类型肿瘤中的表达及其与疾病预后和肿瘤分期的关系,尚未得出明确的结论。
一系列的研究扩展到卵巢癌、胰腺癌和前列腺肿瘤,也见于肝癌、胃癌和头颈部鳞状细胞癌的研究中,本文就最新研究进展作一综述。
1 TrkB信号转导通路机制BDNF/TrkB配体-受体反应,诱导受体二聚体化,受体酪氨酸激酶区域激活该区域的酪氨酸(Y)自动磷酸化,周围区域Y484和Y785也发生磷酸化, 触发受体与SHC、PTB区域蛋白接合子和PLCγ蛋白结合,信号下传。
下游信号通路包括Ras/MAPK通路、PI3K/3-phosphoinositide-dependent protein kinase-1 (PDK1)/Akt通路、Ca2+释放增加和激活的PLCγ通路[3]。
NT可以诱导ras的异常激活并调控神经细胞的存活和分化,神经细胞中存在的结构性激活ras基因源于基因突变或者ras负性调节因子的缺失。
ras激活后触发胞内Raf-1/MEK/ERK信号级联反应,活化的ERK1/2可激活诸多转录因子,包括CREB、fos、jun和Egr-1等[4]。
在细胞发生失巢凋亡过程中,MAPK信号通路激活,介导失巢凋亡过程,当此信号转导通路发生阻断,可使细胞发生失巢凋亡抑制。
PI3K/Akt激酶信号转导通路是细胞生存或凋亡的重要信号转导通路。
PI3K/Akt信号转导通路可被黏着斑激酶(focal adhesion kinase, FAK)和整合蛋白激酶(integration link of protein kinase, ILK)等激活,进而激活Akt使其磷酸化,磷酸化Akt可以在胞质中抑制原凋亡蛋白Bad、Bim,使之磷酸化而失活,同时促进抗凋亡蛋白Bcl-2的表达,发挥抗失巢凋亡作用[5]。
此外,磷酸化Akt激活细胞核存活因子NF-κB,使存在于细胞质中的NF-κB激活得以转位到细胞核诱导靶基因转录和表达,这些基因与细胞增殖、血管生成、肿瘤细胞侵袭转移及凋亡抑制密切相关[6]。
TrkB激活后增加细胞内Ca2+的释放并激活PLCγ通路。
BDNF作用于位于神经突触前、后膜的TrkB受体,使下游PI3K/mTOR信号通路激活并提高局部区域蛋白质合成能力,如Ca2+调节蛋白等,继而磷酸化CREB转录因子,使之与靶基因启动子部位的cAMP及Ca2+反应元件结合;TrkB还通过与actin/Myo6/GIPC1复合物结合,激发含有神经递质的突触小泡运动增加,增强突触间的信息传递[7]。
细胞内Trk的表达和激活受到甾体激素受体、G蛋白耦联受体(G protein-coupled receptor, GPCR)等表达的影响;当NT缺乏时,其他受体型酪氨酸激酶可反向激活Trk及其下游的PLCγ和PI3K通路[8]。
此外,其他小分子离子也可以通过电压依从性的阳离子通道激活TrkB (但不包括TrkA和TrkC)。
上述不同机制激活的Trk导致下游不同信号通路的级联反应,从而最终决定了细胞是趋向增生抑或分化。
2 TrkB信号转导通路在肿瘤中作用神经母细胞瘤(neuroblastoma, NB)组织中TrkA和TrkC高表达,患者预后好;TrkB和BDNF高表达则提示预后不良[9]。
甲状腺髓样癌C细胞中存在TrkB表达,TrkC见于期别更晚病例。
Trk不同的拼接变异体也有多种表达形式:胰腺癌中TrkB.T1高表达则预后不良;并且诱导胰腺癌细胞发生肝转移[10];此外,拼接变异体TrkAⅢ也是NB预后不良的指标[9]。
因此,Trk的不同表达意义反映了肿瘤生成过程中复杂的调控机制和环境影响因素利用基因转染过表达TrkB的NB细胞,在BDNF作用后对细胞毒性药物发生耐受,使其能在生长因子缺乏的环境中存活,同时侵袭能力增强且血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)增加[11]。
NB细胞反复暴露于细胞毒药物后,可以诱导自身BDNF表达增加,提示NT-Trk信号转导通路赋予细胞多药耐药表型;缺氧也可诱导TrkB生成增加,说明在肿瘤微环境中存在BDNF/TrkB的自分泌信号转导通路活性,以此解释残余肿瘤细胞对于多疗程的化疗药物耐药的临床事实,即NB初始治疗时对化疗敏感,但是大部分病例仍会复发[11]。
NB细胞能够耐受细胞毒药物而存活主要依赖Trk-TK激活PI3K/Akt信号通路,并使GSK3β失活[12];TrkB高表达,即使环境中BDNF水平很低,细胞对化疗药物耐受性依然很强;反之,肿瘤表达低水平的TrkB,如果环境中存在丰富的BDNF,细胞毒性作用也被削弱。
骨髓间质能生成BDNF,表达TrkB的多发性骨髓瘤细胞依此存活和生长,通过激活PI3K/Akt途径,使肿瘤细胞对化疗耐药[11,12]。
TrkB在肿瘤细胞的侵袭转移机制中发挥重要作用[13-15]。
BDNF激发肿瘤细胞癌巢解聚,使表达TrkB的肿瘤细胞降解并穿越细胞外基质蛋白。
研究[11]结果表明:上皮细胞表达TrkB具有抗失巢凋亡的能力,又称为锚定依赖型细胞死亡。
恶性肿瘤细胞从瘤体脱落后并不会发生失巢凋亡,而是可以迁移到其他部位再次生长。
失巢凋亡抑制是转移的癌细胞在循环系统中生存的基础。
TrkB介导的肿瘤细胞的转移在NB中有诸多报道,研究[12]发现NB细胞TrkB介导的侵袭是通过上调肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor, HGF) 及其受体c-met实现的。
siRNA沉默c-met或者抗体阻断HGF则阻断BDNF/TrkB介导的肿瘤细胞的侵袭[16]。
Yu等[17]研究也发现,在卵巢上皮性癌组织和细胞株中TrkB均过度表达,并通过激活PI3K/Akt途径增强细胞的抗失巢凋亡能力;研究还发现,体外实验悬浮培养的卵巢癌细胞(发生失巢凋亡抑制——模拟腹水中细胞生存)中TrkB表达上调,细胞侵袭、抗凋亡能力更强,参与细胞局部浸润和远处转移的过程。
卵巢癌中TrkB表达明显升高与肿瘤分期、预后相关,TrkB高表达提示分化差,预后不良。
TrkB介导的失巢凋亡抑制是上皮来源高侵袭性肿瘤细胞的特质,肿瘤细胞发生失巢凋亡抑制是肿瘤增殖、侵袭、转移和化疗耐药的先决条件[18]。
近年来发现上皮间质转化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)是许多上皮性肿瘤发生转移的重要过程,涉及多个信号通路及分子,包括cadherin相关功能蛋白的改变。
研究[19]报道,诱导正常肠上皮细胞过表达TrkB后,细胞表型发生EMT改变,且这种表型变化在TrkB抑制后恢复,即发生EMT;研究[20]进一步表明,TrkB可以通过PI3K/Akt信号通路激活下游EMT相关核蛋白,如Twist、snail和ZEB1,核蛋白活化后与核内E-cadherin转录启动子区域结合来抑制后者转录表达,结果使E-cadherin介导的细胞间连接消失,细胞间黏附能力下降;而间充质标记物(如N-cadherin、波形蛋白)表达上调,细胞迁移能力增加,即发生“cadherin switch”现象。